Aganirsen - Aganirsen

Aganirsen
Ismlar
IUPAC nomi
all-P-ambo-timidilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P-tioadenilil- (3 ′ → 5 ′) - P- tiyotimidilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksil- P-tiocitidilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P- tiositidilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P-tioguanilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi -P- tioguanil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P-tioadenilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P- tioguanilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′- deoksi-P-tioguanilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P- tioguanilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P-tiotsitidilil- (3 ′ → 5 ′) - P- tiotimidilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P-tiotsitidilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P- tioguanilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P -tiositidilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P- tiotsitidilil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P-tioadenilil- (3 ′ → 5 ′) - P- tiotimidilil- ( 3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P-tioguanil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P- tiotsitidilil- (3 ′ → 5 ′) - P-tiyotimidilil- (3 ′ → 5 ′) -2′-deoksi-P-tioguanil- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoksi-P-tiositidilil- (3 ′ → 5 ′) - P-tiyotimidin
Identifikatorlar
ChemSpider
  • yo'q
UNII
Xususiyatlari
C242H307N91O127P24S24
Molyar massa8035.44 g · mol−1
Boshqacha ko'rsatilmagan hollar bundan mustasno, ulardagi materiallar uchun ma'lumotlar keltirilgan standart holat (25 ° C [77 ° F], 100 kPa da).
Infobox ma'lumotnomalari

Aganirsen (ilgari GS-101) 25 mer DNK antisensidir oligonukleotid terapevtik inhibitör insulin retseptorlari substrat-1 (IRS-1 ), bu ko'zni davolash uchun topikal davolash sifatida tekshirilmoqda neovaskülarizatsiya. Aganirsen - ko'zning old (kornea) yoki orqa (retinal) kasalliklaridan aziyat chekadigan bemorlarda okulyar neovaskulyarizatsiyani davolash uchun nomzod, shu jumladan yuqumli kasallik bilan og'rigan bemorlarda korneal progressiv neovaskulyarizatsiyani. keratit va nam yoshga bog'liq makula degeneratsiyasi (AMD).

Aganirsen IRS-1ni majburiy ravishda IRS-1 ishlab chiqarishni faol ravishda inhibe qiladi mRNA (antisens terapiya ). Shuning uchun Aganirsen neovaskulyarizatsiya yo'lining yuqori oqimida inhibisyonini keltirib chiqaradi, ayniqsa, ortiqcha miqdorni inhibe qiladi VEGF va Il-1β ifoda.

Tuzilishi

Aganirsen - 25-mer (5’-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3 ’), birinchi avlod antisens oligonukleotid (fosforotioat aloqasi). Aganirsenning molekulyar massasi 8036 (Da), erish nuqtasi taxminan 64,2 ° C va GC miqdori 64% ni tashkil qiladi. Aganirsen suvda yaxshi eriydi.

Ta'sir mexanizmi

IRS-1 - fermentativ faollikdan mahrum bo'lgan hujayra ichidagi biriktiruvchi oqsil.[1] IRS-1 haddan tashqari ifoda etilgan endotelial hujayralar neovaskülarizatsiya sharoitida.[2] IRS-1 gipoksiya, insulin va yallig'lanish vositachiligidagi angiogenezni tartibga solish uchun maqsad sifatida taklif qilingan.[3]

IRS-1 ning asosiy vazifasi hujayra ichidagi yo'llar uchun signal uzatuvchi vazifasini bajarishdan iborat.[4] IRS-1 asosan angiogenez yo'li bilan VEGF-retseptorlari majmuasi bilan o'zaro aloqada bo'ladi. Shuning uchun Aganirsen IREG-1 mRNA ni aniq yo'naltirish orqali VEGF va yallig'lanishli sitokinlar ishlab chiqarishni inhibe qilish orqali angiogenezni pasaytiradi.[5]

Klinik rivojlanish

Preparat S. Al-Mahmud tomonidan topilgan,[6] Frantsiyaning Parij shahrida va keyinchalik III bosqichgacha rivojlanib, yuqumli keratit bilan og'rigan bemorlarda kornea neovaskulyarizatsiyasida va Kornea greftini almashtirish uchun navbatda (Evropa Ittifoqining etim preparati nomi).[7][8][9] Mahalliy Aganirsenning Xoroidal Neovaskulyarizatsiyaga dozaga bog'liq ta'siri, shuningdek, odam bo'lmagan primat (NHP) lazer bilan indikatsiyalangan nam-AMD modelida baholandi.[10] Aganirsen, shuningdek, Psoriazda tekshirilgan, bu erda lezyon hajmini kamaytirish IRS-1 (P <0.01), TNFa (P <0.0001) va qon tomir endotelial o'sish omili (P <0.01) ning pasayishi bilan bog'liqligi aniqlandi.[11]

2007 yil aprel oyida EMA ning etimlarga mo'ljallangan tibbiy mahsulotlar bo'yicha qo'mitasi (COMP) "Gene Signal" ning "aganirsen" uchun etim nomini berdi. kornea greftini rad etish mezbon shox pardaning haddan tashqari neovaskulyarizatsiyasi bilan bog'liq (EMEA / COMP / 108186/2007).[12] 2014 yil aprel oyida EMA shuningdek, Aganirsenga markaziy retinal tomir okklyuziyasi (iCRVO) uchun etim preparatining nomini berdi.[13] Randomizatsiyalangan, ikki niqobli, 3 guruhli, platsebo nazorati ostida o'tkazilgan sinov (STRONG Study) Evropaning Sog'liqni saqlash boshqarmasi (FP-7) tomonidan preparatning oldingi va orqa segment neovaskülarizatsiyasi va Neovaskulyar glokom (NVG) tezligini kamaytirishdagi samaradorligini baholash uchun mablag 'oldi. ) ishemik CRVO dan keyin rivojlanish.[14]

Yetkazib berish

Aganirsenga nisbatan tergov olib borilmoqda mahalliy etkazib berish (ko'z tomchilari va ko'z emulsiyasi). Quyonlar va odamlarda toksikologiya bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, aganirsen konsentratsiyadan mustaqil ravishda yaxshi muhosaba qilingan.[15]

Adabiyotlar

  1. ^ Sun, Xiao Jian, "IRS-1 insulin retseptorlari substratining tuzilishi noyob signal o'tkazuvchan oqsilini belgilaydi." Tabiat 352, yo'q. 6330 (1991): 73-77.
  2. ^ Zhen Y. Jiang va boshq., "Qon tomir hujayralari va angiogenezda qon tomir endotelial o'sish omilining ifodasini tartibga solishda insulinning ko'p signalli yo'llarini tavsiflash", Biologik kimyo jurnali, jild. 278, № 34, 22-avgustdagi son, 31964 -31971-betlar, 2003 yil (tadqiqot bo'limi, Joslin diabet kasalligi markazi, Garvard tibbiyot maktabi, Boston, Massachusets shtati)
  3. ^ Andrieu-Soler C va boshq. "IRS-1 ekspressionining regulyatsiyasi kornea angiogenezining inhibisyoniga olib keladi" Invest Oftalmol Vis Sci. 2005 yil noyabr; 46 (11): 4072-8
  4. ^ BIOLOGIK KIMYO JURNALI Vol. 278, № 34, 22 avgustdagi son, 31964–31971-betlar, 2003 y. AMERIKA BIYOHIMIYAT VA Molekulyar biologiya jamiyati
  5. ^ Salman Al-Mahmud, Silvi Kolin, Nada Farhat, Erik Torin, Selin Steverlinck va Silvan Xemtob, Vivo shahridagi GS-101 (5'-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3 ') ning antiangiogen ta'siriga qarshi kuchli ta'sir, antigenetik antigensitni davolash -1, Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali, 2009 yil 9-fevral
  6. ^ Al-Mahmud Salmon (2002), ixtirochi; Gene Signal International SA, merosxo'r. Endotelial hujayralar tomonidan kapillyar naychalarni hosil bo'lishiga to'sqinlik qiladigan antisensli oligonukleotidlar. AQSh patent US7417033
  7. ^ Kein HL va boshq. "GS-101 ko'z tomchilarining chidamliligi va xavfsizligi, insulin retseptorlari substratiga antisens oligonukleotid-1: odamni birinchi bosqichida tekshirish", British Journal of Clinical Pharmacology (BJCP), avgust, 2009 yil. Tadqiqot Universitet ko'z klinikasi (Augenklinik der Universität Basel), Oftalmologiya bo'limi, Bazel, Shveytsariya.
  8. ^ Claus Cursiefen va boshq., "GS-101 antisens oligonukleotid ko'z tomchilari kornea neovaskülarizatsiyasini inhibe qiladi: randomizatsiyalangan II bosqich sinovining oraliq natijalari" Oftalmologiya 2009; 116: 1630-1638
  9. ^ Cursiefen C. va boshq. "Aganirsen antisense oligonukleotid ko'z tomchilari keratit sababli kornea neovaskülarizatsiyasini inhibe qiladi va transplantatsiyaga bo'lgan ehtiyojni kamaytiradi: I-CAN tadqiqot" Oftalmologiya 2014
  10. ^ Cloutier va boshq. "Aganirsenning antigiyogen faolligi, mahalliy qo'llanilgandan so'ng retinal neovaskulyar kasallikning primat va kemiruvchilar modellarida: IOVS, 2012 yil mart, jild. 53, № 3
  11. ^ Colin S va boshq. "Antiangiogen insulin retseptorlari substrat-1 antisens oligonukleotid aganirsen 14-3-3β-tristetraprolin oqsil kompleksini kamaytirish, yallig'lanishni kamaytirish va bemorlarda psoriatik lezyon hajmini kamaytirish orqali AUga boy mRNA barqarorligini susaytiradi. J Pharmacol Exp Ther. 2014 yil aprel; 349 (1): 107-17. doi: 10.1124 / jpet.113.209346. Epub 2014 yil 6-fevral
  12. ^ http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2009/11/human_orphan_000451.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b
  13. ^ http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Comm Committee_meeting_report/2014/04/WC500165377.pdf
  14. ^ Lorenz, K., KUCHLI o'rganish. Acta Ophthalmologica 2012, 90: 0. doi: 10.1111 / j.1755-3768.2012.2725.x
  15. ^ Cloutier va boshq. "Aganirsenning antigiyogen faolligi, mahalliy qo'llanilgandan so'ng retinal neovaskulyar kasallikning primat va kemiruvchilar modellarida: IOVS, 2012 yil mart, jild. 53, № 3