Aldolase B - Aldolase B
Aldolase B shuningdek, nomi bilan tanilgan fruktoza-bifosfat aldolaza B yoki jigar tipidagi aldolaza bu uchtadan biri izoenzimlar (A, B va C) sinf I fruktoza 1,6-bifosfat aldolaza ferment (EC 4.1.2.13), va ikkalasida ham muhim rol o'ynaydi glikoliz va glyukoneogenez. Umumiy fruktoza 1,6-bifosfat aldolaza fermenti reversiv bo'linishni katalizlaydi. fruktoza 1,6-bifosfat (FBP) ichiga glitseraldegid 3-fosfat va dihidroksieton fosfat (DHAP), shuningdek qaytariladigan dekolte fruktoza 1-fosfat (F1P) ichiga glitseraldegid va dihidroksieton fosfat. Sut emizuvchilarda aldolaza B tercihen jigarda ifodalanadi aldolaza A mushak va eritrotsitlarda ifodalanadi va aldolaza C miyada ifodalanadi. Izozimlar tuzilishidagi ozgina farqlar ikki substrat molekulasi uchun turli xil faollikni keltirib chiqaradi: FBP va fruktoza 1-fosfat. Aldolaza B hech qanday afzalliklarga ega emas va shu bilan ikkala reaktsiyani katalizlaydi, aldolazalar A va C FBP ni afzal ko'rishadi.[5]
Odamlarda aldolaza B kodlangan ALDOB gen xromosomada joylashgan 9. Gen 14.500 ga teng tayanch juftliklari uzun va 9 ni o'z ichiga oladi exons.[6][7][8] Ushbu genning nuqsonlari sabab sifatida aniqlandi irsiy fruktoza intoleransı (HFI).[9]
Mexanizm
Umumiy fruktoza bifosfat aldolaza fermenti 6 karbonli fruktoza shakarini teskari ravishda ikkita 3 uglerodli mahsulotga ajratadi. aldol reaktsiyasi. Ushbu reaktsiya a hosil bo'lishi bilan tipiklashtiriladi Shiff bazasi a bilan oraliq lizin fermentning faol joyidagi qoldiq (lizin 229); Shiff bazasining shakllanishi I sinf (hayvonlar tomonidan ishlab chiqarilgan) va II sinf (zamburug'lar va bakteriyalar tomonidan ishlab chiqarilgan) aldolazalar o'rtasida asosiy farq qiluvchi omil hisoblanadi. Shiff bazasi hosil bo'lgandan keyin fruktoza umurtqasidagi to'rtinchi gidroksil guruhi an tomonidan deprotonatsiya qilinadi aspartat qoldiq (aspartat 33), natijada aldol bo'linishiga olib keladi. Shif asosli gidroliz natijasida 3 ta uglerodli ikkita mahsulot olinadi. Reaktivga, F1P yoki FBP ga qarab, mahsulotlar navbati bilan DHAP va glitseraldegid yoki glitseraldegid 3-fosfatdir.[10]
Ushbu reaktsiyaning ΔG ° ’+23,9 kJ / mol. Reaksiya sodir bo'ladigan darajada yuqoriga ko'tarilganday tuyulishi mumkin bo'lsa-da, fiziologik sharoitda reaktsiyaning DG nolga yaqin yoki pastroqqa tushishi e'tiborga loyiqdir. Masalan, eritrotsitlarda fiziologik sharoitda ushbu reaktsiyaning DG -0.23 kJ / mol.[10]
Tuzilishi
Aldolaza B - gomotetramerik ferment, lokal 222 simmetriya bilan 36 kDa molekulyar og'irliklarga ega to'rtta subbirlikdan iborat. Har bir kichik birlik 36 kDa molekulyar og'irligiga ega va 229 lizinni (kataliz uchun asosiy bo'lgan aminokislota hosil qiluvchi Shiff asosini) o'z ichiga olgan sakkizta a / b bochkasini o'z ichiga oladi.[11][12]
Izozimning o'ziga xos mintaqalari
Aldolaza fermentining umumiy tuzilishining aksariyati uchta izozim orasida saqlanib qolgan bo'lsa-da, umumiy aldolaza fermentining to'rt mintaqasi izozimlar orasida juda o'zgaruvchan ekanligi aniqlandi. Bunday mintaqalar izozimlarga xos mintaqalar (ISR1-4) deb belgilangan. Ushbu mintaqalar izozimlarga o'ziga xoslik va tarkibiy farqlarni beradi deb o'ylashadi. 1-3 ISR ning barchasi 3-sonli ekzonda mavjud ALDOB gen. ISR 4 to'rtlikning eng o'zgaruvchisi va oqsilning c-terminal uchida joylashgan.[5]
ISR 1-3 asosan fermentlar yuzasida joylashgan qismlarda uchraydi. Ushbu yamaqlar faol sayt bilan bir-biriga to'g'ri kelmaydi, bu ISR ning izozim substratining o'ziga xos xususiyatini masofadan o'zgartirishi yoki faol uchastkaning C-terminali o'zaro ta'sirini keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatmoqda.[12] Yaqinda o'tkazilgan bir nazariya shuni ko'rsatadiki, ISR'lar aldolaza fermentida o'ziga xosligini hisobga oladigan turli konformatsion dinamikaga imkon berishi mumkin.[13]
Fiziologiya
Aldolase B muhim rol o'ynaydi uglevod metabolizm, chunki u glikolitik-glyukoneogen yo'lning asosiy bosqichlaridan birini katalizlaydi. Bu buzilishini katalizator bo'lsa ham glyukoza, bu ayniqsa muhim rol o'ynaydi fruktoza metabolizm, bu asosan jigarda, buyrak korteksida va ingichka ichak shilliq qavatida bo'ladi. Fruktoza so'rilganida, u fosforillanadi fruktokinaz fruktoza 1-fosfat hosil qilish uchun. Keyin Aldolaza B F1P ning glitseraldegid va DHAP ga ajralishini katalizlaydi. Gliseraldegid fosforillanganidan keyin trioz kinaz G3P hosil qilish uchun ikkala mahsulot ham glyukolitik-glyukoneogenik yo'lda ishlatilishi mumkin, ya'ni ularni glyukoza yoki piruvatga aylantirish uchun o'zgartirish mumkin.[14]
Aldolaz B regulyatsiyasi mexanizmi noma'lum bo'lsa-da, ortdi ALDOB hayvonlar jigarida gen transkripsiyasi parhezli uglevodlarning ko'payishi va kamayishi bilan kuzatilgan glyukagon diqqat.[15][16]
Interaktiv yo'l xaritasi
Tegishli maqolalarga havola qilish uchun quyidagi genlar, oqsillar va metabolitlarni bosing.[§ 1]
- ^ Interfaol yo'l xaritasini WikiPathways-da tahrirlash mumkin: "Glikoliz Glyukoneogenez_WP534".
Patologiya
Aldolaza B-ning nuqsonlariga olib keladigan genetik mutatsiyalar natijada vaziyat chaqiriladi irsiy fruktoza intoleransı. Funktsional aldolaza B etishmasligi tufayli HFI bo'lgan organizmlar F1Pni to'g'ri qayta ishlay olmaydi, bu esa tana to'qimalarida F1P to'planishiga olib keladi. Uyali to'qimalar uchun toksik bo'lishidan tashqari, F1P ning yuqori darajasi fosfatni yaroqsiz shaklda ushlaydi, bu umumiy fosfat hovuziga qaytmaydi, natijada ham fosfat, ham ATP zaxiralari kamayadi. Osonlik bilan mavjud bo'lgan fosfatning etishmasligi to'xtashga olib keladi glikogenoliz jigarda, bu gipoglikemiyaga olib keladi.[17] Ushbu birikma shuningdek glyukoneogenezni inhibe qiladi va shu bilan tezda mavjud bo'lgan glyukoza miqdorini kamaytiradi. ATP yo'qotilishi ko'plab muammolarga olib keladi, shu jumladan oqsil sintezini inhibe qilish, jigar va buyrak funktsiyalari buzilishi. Bemorning prognozi, ammo irsiy fruktoza intoleransi holatlarida yaxshi. Fruktoza, saxaroza va sorbitolni o'z ichiga olgan oziq-ovqat mahsulotlaridan voz kechish orqali bemorlar simptomlarsiz hayot kechirishlari mumkin.[14]
HFI retsessiv ravishda meros qilib olingan autosomal kasallikdir. HFIni keltirib chiqaradigan taxminan 30 ta mutatsiya aniqlandi va bu birlashgan mutatsiyalar natijasida HFI chastotasi har 20000 tug'ilishda 1 ga teng.[14][18] Mutant allellari bir qator turli xil mutatsiyalar natijasida, bazaviy juftlarni almashtirish va kichik o'chirishlarni o'z ichiga oladi. Eng keng tarqalgan mutatsiya - sitozinga guanin bo'lgan A149P transversiya 5-eksonda, natijada alanin 149 holatida prolin bilan almashtiriladi. Ushbu o'ziga xos mutant alleli HFI allellarining 53 foizini tashkil qiladi deb taxmin qilinadi.[19] HFIga olib keladigan boshqa mutatsiyalar kamroq uchraydi va ko'pincha ajdodlarning kelib chiqishi bilan bog'liq.[20]
Adabiyotlar
- ^ a b v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000136872 - Ansambl, 2017 yil may
- ^ a b v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000028307 - Ansambl, 2017 yil may
- ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
- ^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
- ^ a b Dalbi AR, Tolan DR, Littlechild JA (2001 yil noyabr). "Odam jigar fruktoza-1,6-bifosfat aldolaza tuzilishi". Acta Crystallogr. D.. 57 (Pt 11): 1526-33. doi:10.1107 / S0907444901012719. PMID 11679716.
- ^ "Entrez Gen: ALDOB aldolaza B, fruktoza-bifosfat".
- ^ Genri I, Gallano P, Besmond S, Vayl D, Mattei MG, Turlo S, Bou J, Kan A, Junien S (iyul 1985). "Aldolaza B (ALDB) uchun tuzilish geni 9q13 ---- 32 ga mos keladi". Ann. Hum. Genet. 49 (Pt 3): 173-80. doi:10.1111 / j.1469-1809.1985.tb01691.x. PMID 3000275. S2CID 10058239.
- ^ Tolan DR, Penhoet EE (iyun 1986). "Inson aldolazasi B genining xarakteristikasi". Mol. Biol. Med. 3 (3): 245–64. PMID 3016456.
- ^ Cox TM (1994 yil yanvar). "Aldolase B va fruktoza intoleransi". FASEB J. 8 (1): 62–71. doi:10.1096 / fasebj.8.1.8299892. PMID 8299892. S2CID 39102274.
- ^ a b Garret RH, Grisham CM (2010). Biokimyo (4-nashr). Bruks / Koul.
- ^ Sygusch J, Beaudry D, Allaire M (Noyabr 1987). "2.7-A o'lchamdagi quyon skelet mushaklari aldolazasining molekulyar arxitekturasi". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 84 (22): 7846–50. doi:10.1073 / pnas.84.22.7846. PMC 299418. PMID 3479768.
- ^ a b Pezza JA, Choi KH, Berardini TZ, Beernink PT, Allen KN, Tolan DR (may 2003). "Izozimlarga xos qoldiqlarning fazoviy klasterlanishi fruktoza-1,6-bifosfat aldolazadagi izozimning o'ziga xos xususiyatlarini aniqlamaydi". J. Biol. Kimyoviy. 278 (19): 17307–13. doi:10.1074 / jbc.M209185200. PMID 12611890.
- ^ Pezza JA, Stopa JD, Brunyak EM, Allen KN, Tolan DR (noyabr 2007). "Termodinamik tahlil konstruktiv bog'lanishni ko'rsatadi / dinamikasi substratning fruktoza-1,6-bifosfat Aldolaza tarkibidagi o'ziga xosligini beradi". Biokimyo. 46 (45): 13010–8. doi:10.1021 / bi700713s. PMC 2546497. PMID 17935305.
- ^ a b v Tug'ma metabolik kasalliklar (To'rtinchi qayta ishlangan tahrir). Springer Berlin Heidelberg. 2006 yil.
- ^ Gomes PF, Ito K, Xuang Y, Otsu K, Kuzumaki T, Ishikava K (1994 yil noyabr). "Sichqoncha jigarida aldolaza B geni transkripsiyasining parhezli va gormonal regulyatsiyasi". Arch Biochem Biofhys. 314 (2): 307–14. doi:10.1006 / abbi.1994.1447. PMID 7979370.
- ^ Munnich A, Besmond C, Darquy S va boshq. (1985 yil mart). "Aldolaza B gen ekspressionining parhezli va gormonal regulyatsiyasi". J. klinikasi. Investitsiya. 75 (3): 1045–52. doi:10.1172 / JCI111766. PMC 423659. PMID 2984252.
- ^ Buteldja N, Timson DJ (aprel 2010). "Irsiy fruktoza intoleransining biokimyoviy asoslari". J. meros. Metab. Dis. 33 (2): 105–12. doi:10.1007 / s10545-010-9053-2. PMID 20162364. S2CID 207099820.
- ^ Esposito G, Vitagliano L, Santamaria R, Viola A, Zagari A, Salvatore F (noyabr 2002). "Allodaza B mutantlarining irsiy fruktoza intoleransi bilan bog'liq tarkibiy va funktsional tahlili". FEBS Lett. 531 (2): 152–6. doi:10.1016 / S0014-5793 (02) 03451-8. PMID 12417303. S2CID 7134716.
- ^ Malay AD, Allen KN, Tolan DR (mart 2005). "Termolabil mutant aldolaza B, A149P tuzilishi: irsiy fruktoza intoleransining molekulyar asoslari". J Mol Biol. 347 (1): 135–44. doi:10.1016 / j.jmb.2005.01.008. PMID 15733923.
- ^ Tolan DR (1995). "Irsiy fruktoza intoleransining molekulyar asoslari: odam aldolazasi B genidagi mutatsiyalar va polimorfizmlar". Hum. Mutat. 6 (3): 210–8. doi:10.1002 / humu.1380060303. PMID 8535439. S2CID 35127545.
Qo'shimcha o'qish
- Cross NC, de Franchis R, Sebastio G va boshq. (1990). "Allodaza B genlarini irsiy fruktoza intoleransida molekulyar tahlil qilish". Lanset. 335 (8685): 306–9. doi:10.1016/0140-6736(90)90603-3. PMID 1967768. S2CID 1522710.
- Cross NC, Stojanov LM, Cox TM (1990). "Yangi aldolaza B varianti, N334K, Yugoslaviyada fruktoza irsiy intoleransining keng tarqalgan sababi". Nuklein kislotalari rez. 18 (7): 1925. doi:10.1093 / nar / 18.7.1925. PMC 330648. PMID 2336380.
- Sakakibara M, Mukai T, Yatsuki H, Xori K (1985). "Odam aldolaz izozim geni: aldolaza B mRNKlarning turli xil turlari". Nuklein kislotalari rez. 13 (14): 5055–69. doi:10.1093 / nar / 13.14.5055. PMC 321849. PMID 2410860.
- Sakakibara M, Takaxashi I, Takasaki Y va boshq. (1989). "Escherichia coli xostida odam aldolazasi A va B ekspression plazmidlarini qurish va ekspressioni". Biokimyo. Biofiz. Acta. 1007 (3): 334–42. doi:10.1016/0167-4781(89)90156-5. PMID 2649152.
- Mukai T, Yatsuki H, Arai Y va boshq. (1988). "Inson aldolazasi B geni: genomik aldolaza B genining xarakteristikasi va ko'p poliadenilasyonlar uchun zarur bo'lgan ketma-ketliklarni tahlil qilish". J. Biokimyo. 102 (5): 1043–51. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a122142. PMID 2830249.
- Cross NC, Tolan DR, Cox TM (1988). "Odam aldolazasi B ning katalitik etishmovchiligi, umumiy missens mutatsiyasidan kelib chiqqan holda, irsiy fruktoza intoleransida". Hujayra. 53 (6): 881–5. doi:10.1016 / S0092-8674 (88) 90349-2. PMID 3383242. S2CID 31460581.
- Paolella G, Santamaria R, Izzo P va boshq. (1984). "Aldolaza B uchun inson jigaridan kodlash uchun to'liq uzunlikdagi cDNA ning izolatsiyasi va nukleotidlar ketma-ketligi". Nuklein kislotalari rez. 12 (19): 7401–10. doi:10.1093 / nar / 12.19.7401. PMC 320170. PMID 6548561.
- Rottmann WH, Tolan DR, Penhoet EE (1984). "CDNA va genomik klonlardan olingan odam aldolazasi B uchun to'liq aminokislotalar ketma-ketligi". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 81 (9): 2738–42. doi:10.1073 / pnas.81.9.2738. PMC 345145. PMID 6585824.
- Besmond C, Dreyfus JC, Gregori C va boshq. (1984). "Inson aldolazasi B uchun cDNA klonining nukleotidlar ketma-ketligi". Biokimyo. Biofiz. Res. Kommunal. 117 (2): 601–9. doi:10.1016 / 0006-291X (83) 91243-3. PMID 6689266.
- Ali M, Cox TM (1995). "Allodaza B genidagi irsiy fruktoza intoleransining tarqalishi asosida yuzaga keladigan turli xil mutatsiyalar". Am. J. Xum. Genet. 56 (4): 1002–5. PMC 1801191. PMID 7717389.
- Ali M, Sebastio G, Cox TM (1994). "Inson aldolazasi B genida yangi irsiy fruktoza intoleransi bilan bog'liq mutatsiyani aniqlash (Leu 256 → Pro)". Hum. Mol. Genet. 3 (1): 203–4. doi:10.1093 / hmg / 3.1.203. PMID 8162030.
- Bruks CC, Tolan DR (1994). "Irsiy fruktoza intoleransi bo'lgan bemordan qisman faol mutant aldolaza B". FASEB J. 8 (1): 107–13. doi:10.1096 / fasebj.8.1.8299883. PMID 8299883. S2CID 7577134.
- Kusakabe T, Motoki K, Xori K (1997). "Odam aldolaza izozimlarining sitoskeletlari bilan o'zaro ta'sirining tartibi". Arch. Biokimyo. Biofiz. 344 (1): 184–93. doi:10.1006 / abbi.1997.0204. PMID 9244396.
- Lau J, Tolan DR (1999). "Teskari nuqta-blot orqali irsiy fruktoza intoleransi mutatsiyasini skrining qilish". Mol. Hujayra. Problar. 13 (1): 35–40. doi:10.1006 / mcpr.1998.0208. PMID 10024431.
- Santamaria R, Esposito G, Vitagliano L va boshq. (2001). "Odam jigar aldolazasida arginin 303 da fruktoza intoleransiga olib keladigan ikkita nasldan naslga o'tadigan mutatsiyalarni funktsional va molekulyar modellashtirish bo'yicha tadqiqotlar". Biokimyo. J. 350 Pt 3 (Pt 3): 823-8. doi:10.1042/0264-6021:3500823. PMC 1221316. PMID 10970798.
- Syuzan PP, Dann VA (2001). "Aldolaza B ning ochlikdan kelib chiqqan lizosomal degradatsiyasi uchun shaperon vositasida tashish uchun signal ketma-ketligida glutamin 111 kerak bo'ladi". J. hujayra. Fiziol. 187 (1): 48–58. doi:10.1002 / 1097-4652 (2001) 9999: 9999 <00 :: AID-JCP1050> 3.0.CO; 2-I. PMID 11241348.
Tashqi havolalar
- Aldolaza + B AQSh Milliy tibbiyot kutubxonasida Tibbiy mavzu sarlavhalari (MeSH)
- Inson ALDOB genom joylashuvi va ALDOB gen tafsilotlari sahifasida UCSC Genome brauzeri.
PDB galereyasi | |
|---|---|
|
