ApoA-1 Milano - ApoA-1 Milano

Apolipoprotein A-1 Milano (shuningdek ETC-216, hozir MDCO-216) tabiiy ravishda yuzaga keladi mutatsiyaga uchragan varianti apolipoprotein A1 insonda mavjud bo'lgan protein HDL, lipoprotein tashiydigan zarracha xolesterin to'qimalardan jigargacha va himoya qilish bilan bog'liq yurak-qon tomir kasalliklari. ApoA1 Milano birinchi marta doktor Sezare Sirtori tomonidan aniqlangan Milan, shuningdek, uning mavjudligi sezilarli darajada kamayganligini namoyish etdi yurak-qon tomir kasalliklari, bu HDL darajasining pasayishiga va o'sishiga olib kelgan bo'lsa ham triglitserid darajalar.[1]

Kashfiyot

ApoA-1 Milano mutatsiyasi tomonidan topilgan Milan universiteti tadqiqotchilar 1974 yilda o'tkazilgan past darajadagi tekshiruvdan so'ng HDL / yuqori triglitserid Valerio Dagnoli tomonidan namoyish etilgan fenotip Limone sul Garda, shimoldagi kichik qishloq Italiya.[2]:163 O'sha paytda Limonning atigi 1000 nafar aholisi bo'lgan va qishloqning butun aholisida qon tekshiruvlari o'tkazilganda, mutatsiya mahalliy aholining taxminan 3,5 foizida bo'lganligi aniqlangan.[2]:163 Mutatsiya Giovanni Pomarelli ismli bir odamga tegishli edi.[3] 1780 yilda qishloqda tug'ilgan va uni avlodlariga etkazgan.[4][2]:163[5] Bu almashtirish bilan tavsiflanadi arginin tomonidan sistein 173 holatida (UniProt uchun 197).[6] Mutatsiya ma'lum bitta nukleotid polimorfizmi Rs28931573 sifatida (SNP) nomenklaturasi.[7]

1990-yillarda tadqiqotchilar Sidar-Sinay tibbiyot markazi mutant ApoA-1 ning sintetik versiyasini quyonlar va sichqonlarga yuborish teskari bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi qon tomir blyashka qurmoq.[2]:164

Apo A-I / Apo E null sichqonlarida samaradorlik

Apo A-I Milano kamaytirishi ko'rsatilgan ateroskleroz hayvon modellarida va kichik bosqichda 2 inson sinovida. Rekombinant adeno bilan bog'liq virus 8 (AAV8 ) vositachilik qilgan Apo A-I Milano gen terapiyasi past bilan birgalikdaxolesterin parhez sichqonlarda aterosklerozning tez va sezilarli regressiyasini keltirib chiqaradi.[8][9]

Odamlarda samaradorlik

Mutant ApoA-1ni odamlarda qo'llash bo'yicha dastlabki tekshiruv uch tomonlama hamkorlik orqali o'tkazildi Milan universiteti va kompaniyalar Farmatsiya va Upjohn davolashda asosiy e'tiborni 1996 yilda ateroskleroz.[2]:164

2003 yilda JAMAda chop etilgan ApoA-1 Milano Trial,[10] odamlarda sinovdan o'tgan birinchi, platsebo nazorati ostida bo'lgan, 2 dozali daraja bo'lgan. Bu ikkinchi darajali profilaktika sinovi bo'lib, unda ishtirok etganlar kasalxonaga beqaror angina bilan murojaat qilganlar va odatdagi klinik amaliyot sinovlaridan va davolanishdan tashqari, ushbu HDL oqsil variantining shu qadar samarali bo'lganligini tekshirib ko'rishga qat'iy rozilik berishga rozi bo'lganlar. hayvonlarda, odamlarda ham ishlaydi. Ushbu sud jarayoni Steven Nissen tomonidan boshlangan Klivlend klinikasi Rojer Nyuton tomonidan ko'rsatilgandan keyin Esperion yordamida mutant oqsil ta'sirini o'rganish tomir ichi ultratovush tasvirlash.[2]:164 Esperion sinov muddati davomida ETC-216 nomli oqsil bilan ta'minladi.[10]:2293

Davolash sifatida foydalaning

Potentsial samaradorligi tufayli sintetik ApoA-1 Milano ishlab chiqarishni yo'q qilishda hal qiluvchi omil bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan yurak tomirlari kasalligi.[11]

Esperion terapiyasi, yuqori texnologiyali kapitalni ishga tushirish hayvonlar va odamlarda samaradorligini namoyish etdi, bir necha yillar davomida millionlab dollarlarni bitta insoniy sinovni o'tkazish uchun sarfladi, bu ta'sirchan va tezkor samaradorlikni ko'rsatdi. IVUS koronar arteriyalar. Biroq, loyiha davomida ular randomizatsiyalangan sinovda qirq besh kishidan o'ttiztasini qisman davolash uchun etarli miqdorda ApoA-1 Milano ishlab chiqardilar va ularga har biri besh hafta davomida bir haftalik dozani berishdi. Sud natijalari JAMA-da e'lon qilindi (2003 yil 5-noyabr).[10]

Hozirgi mahsulotiga qaraganda samaraliroq davolashni ishlab chiqishga umid qilaman Lipitor, Pfizer Esperion-ni JAMA Apo A-1 Milano sinov natijalarini nashr etishidan biroz oldin sotib oldi va ichkilashtirdi.[iqtibos kerak ]

Hozirda ApoA-1 Milano asosida ishlab chiqarilgan biron bir dori sotuvda mavjud emas. ApoA-1 Milano-ga huquqlar 2003 yilda sotib olingan Pfizer. Klinik sifatida ETC-216, Pfizer sinovlarni oldinga siljitmadi, ehtimol bu murakkab oqsilni ishlab chiqarish juda qimmat va uni boshqarish kerak vena ichiga, og'zaki dorilar bilan taqqoslaganda uning qo'llanilishini cheklash.[12][13]

Keyingi rivojlanish

Pfizer, keyin CETP agent torcetrapib inson xavfsizligi bo'yicha katta sudda muvaffaqiyatsizlikka uchradi, 2008 yilda yurak-qon tomirlari bozoridan chiqishga qaror qildi, ammo ular Lipitorni agressiv ravishda sotishda davom etmoqdalar.

Esperion, 2008 yilda Pfizer tomonidan ajratilgan,[14] biznesga qaytdi va HDL mimetik davolash usullari ustida ishlashni davom ettiradi.[15] Kompaniya TransGenRx bilan protein manbai sifatida shartnoma tuzdi.[16]

Kalgari shahrida joylashgan SemBioSys Genetika Inc ApoA-1 Milano-ning tijorat miqdorini ishlab chiqishda Safflowerdan foydalangan biotexnologiya kompaniyasi edi.[iqtibos kerak ] 2011 yil 11 oktyabrda SemBioSys Genetics kompaniyasi ko'p mahsulotli tijoratlashtirish va platformalar bilan hamkorlik shartnomasini imzoladi Tasli farmatsevtika Tyantszin (Xitoy). 2012 yil may oyida SemBioSys o'z faoliyatini tugatdi va Tasly ularning shartnomasini bekor qilganligini e'lon qildi.[17]

2009 yil 22 dekabrda Dori vositalari kompaniyasi [2] ApoA-I Milano uchun Pfizer Inc bilan butun dunyo bo'ylab eksklyuziv litsenziya shartnomasini tuzganligini e'lon qildi va keyinchalik MDCO-216 deb o'zgartirdi.[18][19]

2010 yil 12-iyulda Medicines kompaniyasi MDCO-216 protsesslarini ishlab chiqish va klinik ishlab chiqarishni amalga oshirish uchun OctoPlus (Niderlandiyada dori-darmon etkazib berish va dori-darmonlarni ishlab chiqaruvchi kompaniya) bilan farmatsevtika ishlab chiqarish va ishlab chiqarish bo'yicha shartnoma imzoladi.[20] Sinov asosida o'tkazilgan tadqiqotlar boshqa tekshirilayotgan dori-darmonlarga nisbatan etarlicha sezilarli natijalarga erisha olmaganidan so'ng, 2016 yilda Medicines Company MDCO-216 ishlab chiqarishni to'xtatdi.[21]

Cardigant Medical hozirda Los-Anjelesda joylashgan biotexnika kompaniyasi[qachon? ] turli xil qon tomir kasalliklarini davolash uchun ApoA-1 Milano-ni tijoratlashtirish bo'yicha ishlash.

Adabiyotlar

  1. ^ Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, Weisgraber KH, Mahley RW (1980). "A-IMilano apoprotein. Italiyadagi oilada sezilarli lipoprotein modifikatsiyalari va klinik aterosklerozisiz yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin darajasining pasayishi". J. klinikasi. Investitsiya. 66 (5): 892–900. doi:10.1172 / JCI109956. PMC  371523. PMID  7430351.
  2. ^ a b v d e f Li, Jie Jek (2009). Yurakning g'alabasi: Statinlar haqida hikoya. Oksford universiteti matbuoti. ISBN  9780195323573.
  3. ^ Maugh II, Tomas H. (2003 yil 5-noyabr). "Yurak kasalliklariga qarshi dori kashfiyot" deb nomlandi. Los Anjeles Tayms.
  4. ^ "Italiya geni tomirlarni tiqilib qolishiga umid qilmoqda". 1994 yil 17 oktyabr.
  5. ^ Gualandri V, Francheschini G, Sirtori CR va boshq. (1985). "AIMilano apoproteinni to'liq nasl-nasabini aniqlash va dominant genetik uzatishni dalili".. Am. J. Xum. Genet. 37 (6): 1083–97. PMC  1684746. PMID  3936350.
  6. ^ Weisgraber KH, Rall SC, Bersot TP, Mahley RW, Franceschini G, Sirtori CR (25 fevral 1983). "Apolipoprotein A-IMilano. Ta'sir qilinganlarda normal A-I ni aniqlash va A-I variantida argininni almashtirish uchun sisteinni isbotlash" (PDF). J. Biol. Kimyoviy. 258 (4): 2508–13. PMID  6401735.
  7. ^ "rs28931573 RefSNP hisoboti". dbSNP - NCBI.
  8. ^ Vang L., Tian F., Arias A., Yang M., Sharifi B. G., Shoh P. K. (2015). "Aterosklerozning regressiyasiga Apo A.I. Milano gen terapiyasi bilan bir qatorda, dietadan kelib chiqqan lipidlarni tushirishni va lipidlarni tushirishni qiyosiy ta'siri". Kardiyovasküler farmakologiya va terapiya jurnali. 21 (3): 320–328. doi:10.1177/1074248415610216. PMID  26499098.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  9. ^ Vang L, Tian F, Arias A, Yang M, Sharifi BG, Shoh PK (2016). "Aterosklerozning regressiyasiga qarshi Apo A-I Milano gen terapiyasi bilan bir qatorda, lipidni tushirishga qarshi lipidni tushirishni parhez bilan solishtiradigan ta'siri". J Cardiovasc Pharmacol Ther. 21 (3): 320–328. doi:10.1177/1074248415610216. PMID  26499098.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  10. ^ a b v Nissen, Stiven E.; Tsunoda, Taro; va boshq. (2003 yil 5-noyabr). "Rekombinant ApoA-I Milanoning o'tkir koronar sindromli bemorlarda koronar aterosklerozga ta'siri". JAMA. 290 (17): 2292–300. doi:10.1001 / jama.290.17.2292. PMID  14600188.ochiq kirish
  11. ^ "Yangi blyashka erituvchisi bilan nima ish bor?".
  12. ^ O'chirish: Yangi HDL Mimetic Shows Promise, S Hughes, 2007 yil, Heartwire
  13. ^ http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/etc/ ETC-216 - yurakning koroner kasalligi (CHD) bemorlari uchun fosfolipid terapiyasi
  14. ^ url =http://www.ace-event.org/RNewtonAcePresentation.pdf[doimiy o'lik havola ]
  15. ^ "Esperion mahsulotiga nomzodlar". Arxivlandi asl nusxasi 2009-08-17.
  16. ^ "TransGenRx Protein Terapevtikasi Texnologiyasi Esperionda HDL davolash usullari bilan bog'liq tadqiqotlarni qo'llab-quvvatlash". Arxivlandi asl nusxasi 2012-02-13.
  17. ^ "SemBioSys birinchi chorak natijalarini e'lon qiladi va faoliyatni yangilaydi". 2012 yil 15-may.
  18. ^ "Arxivlangan nusxa". Arxivlandi asl nusxasi 2010-08-08 da. Olingan 2010-08-24.CS1 maint: nom sifatida arxivlangan nusxa (havola)
  19. ^ "Dori-darmon ishlab chiqaruvchi kompaniya Pfizer-dan ApoA-I Milano sotib oladi". 2009 yil 22-dekabr.[doimiy o'lik havola ]
  20. ^ [1]
  21. ^ "Dori-darmon ishlab chiqaruvchi kompaniya MDCO-216 ishlab chiqarishni to'xtatadi, uning tergov qilinadigan xolesterin efflux promouteri | Dori vositalari kompaniyasi". www.themedicinescompany.com. Arxivlandi asl nusxasi 2017-10-09 kunlari. Olingan 2018-06-05.

Tashqi havolalar