Avermektin - Avermectin

Ivermektin, avermektinlardan biri

The avermektinlar qatorlari giyohvand moddalar va pestitsidlar parazit qurtlarni va hasharotlarni davolash uchun ishlatiladi zararkunandalar. Ular 16 a'zodan iborat bo'lgan makrosiklikdir lakton kuchli hosilalari anthelmintic va hasharotlar xususiyatlari.[1][2] Tabiiy ravishda paydo bo'lgan bu aralashmalar fermentatsiya mahsulotlari sifatida hosil bo'ladi Streptomyces avermitilis, tuproq aktinomitset. Sakkizta turli xil avermektinlar to'rt juft gomologik birikmalarda ajratilgan bo'lib, ular asosan (a-komponent) va kichik (b-komponent) komponentlar bilan 80:20 dan 90:10 gacha bo'lgan nisbatlarda ajratilgan.[2] Avermektinlardan olingan boshqa anthelmintics kiradi ivermektin, selamektin, doramektin, eprinomektin va abamektin.

2015 yil yarmi Fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti bilan taqdirlandi Uilyam Kempbell va Satoshi Amura avermektinni kashf qilish uchun ", ularning hosilalari insidansni tubdan pasaytirdi daryo ko'rligi va limfatik filariaz, shuningdek, kengayib borayotgan boshqa parazitar kasalliklarga qarshi samaradorlikni namoyish etish. "[3]

Tarix

1978 yilda aktinomitset izolyatsiya qilingan Kitasato instituti Kavanada to'plangan tuproq namunasidan, Ito Siti, Siduoka prefekturasi, Yaponiya. O'sha yilning oxirida ajratilgan aktinomitset yuborildi Merk Sharp va Dohm Sinov uchun tadqiqot laboratoriyalari. Izolyatsiya qilingan aktinomitset yordamida turli xil ehtiyotkorlik bilan boshqariladigan bulyonlar fermentlangan. Dastlabki sinovlar shuni ko'rsatdiki, fermentlangan bulyonlarning bir qismi qarshi faol bo'lgan Nematospiroides dubius sichqonlarda kamida sakkiz barobar oralig'ida sezilarli toksikligi yo'q. Shundan so'ng anthelmintic faoliyati ajratilib, bir-biriga yaqin birikmalar oilasi sifatida aniqlandi. Nihoyat, birikmalar tavsiflandi va ularni ishlab chiqargan yangi turlar 1978 yilda Merck jamoasi tomonidan tavsiflandi.[4]

2002 yilda Kitasato universiteti Kitasato hayot fanlari institutida Yoko Takahashi va boshqalar Kitasato institutida va Streptomyces avermitilis qayta nomlash Streptomyces avermectinius.[5]

Dozalash

So'nggi paytlarda keng qo'llaniladigan terapiya og'iz orqali, parenteral, avermektinlarni mahalliy, yoki mahalliy (veterinariya burga qarshi vositasi "tomchilari" kabi) yuborish. Ular keng doiraga qarshi faollik ko'rsatmoqdalar nematodalar va artropod doza stavkalari 300 mkg / kg yoki undan kam bo'lgan uy hayvonlari parazitlari (200 mkg / kg ivermektin umumiy turlararo standart bo'lib ko'rinadi, odamlardan otlarga, uy hayvonlariga, agar boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa). Dan farqli o'laroq makrolid yoki polien antibiotiklar, ular muhim antibakterial yoki antifungal ta'sirga ega emas.[6]

Ta'sir mexanizmi

Avermektinlar, asosan, ta'sirini kuchaytirish orqali umurtqasiz hayvonlar nerv va mushak hujayralarida elektr faolligini uzatishni bloklaydi. glutamat umurtqasizlarga xos glutamat bilan qoplangan xlorli kanal, kichik effektlar bilan gamma-aminobutirik kislota retseptorlari.[7][8][9] Bu xlorid ionlarining hujayralarga kirib kelishini keltirib chiqaradi, bu esa giperpolarizatsiyaga va umurtqasiz hayvonlarning nerv-mushak tizimlarining falajiga olib keladi; taqqoslanadigan dozalar sutemizuvchilar uchun toksik emas, chunki ular glutamat bilan qoplangan xlorid kanallariga ega emas.[10]

Toksikoz va yon ta'siri

Avermektinlarga qarshilik ko'rsatib o'tilgan, bu foydalanishda me'yorni taklif qiladi.[11] Bo'yicha tadqiqotlar ivermektin, piperazin va dichlorvos kombinatsiyalarda ham toksiklik ehtimoli mavjud.[12] Avermektin LPS tomonidan sekretsiyani blokirovka qilishi haqida xabar berilgan o'simta nekrozi omil, azot oksidi, prostaglandin E2 va Ca ning hujayra ichidagi konsentratsiyasining ortishi2+.[13] Yomon ta'sir odatda vaqtinchalik; og'ir ta'sirlar kamdan-kam uchraydi va, ehtimol, faqat haddan tashqari dozani oshirib yuborish bilan yuzaga keladi, ammo shu jumladan koma, gipotenziya va nafas etishmovchiligi, bu o'limga olib kelishi mumkin. Muayyan terapiya mavjud emas, ammo simptomatik davolash odatda qulay prognozga olib keladi.[14]

Avermektin biosintezi

Avermektinlarning sxematik sintezini aks ettiruvchi diagramma

Dan avermektinning biosintezi uchun gen klasteri S. avermitilis ketma-ketligi[15] Avermektin biosintezi gen klasteri avermektin ishlab chiqarishning to'rtta bosqichi uchun javob beradigan fermentlarni kodlaydi: 1) avermektin ishlab chiqarish aglikon tomonidan poliketid sintazlari, 2) aglikonning modifikatsiyasi, 3) o'zgartirilgan shakarlarning sintezi va 4) modifikatsiyalangan avermektin aglikonning glikozillanishi. Ushbu gen klasterida kichik strukturaviy farqlarga ega bo'lgan sakkizta avermektin hosil bo'lishi mumkin.[16]

Avermektin poliketid sintazini tashkil etish

Avermektinning boshlang'ich aglikonini sintez qiladi poliketid sintaz to'rtta oqsilning faolligi (AVES 1, AVES 2, AVES 3 va AVES 4). Ushbu ferment kompleksining faolligi I turdagi poliketid sintazlarga o'xshaydi.[16] Ikkala metilbutirl CoA yoki izobutril CoA boshlang'ich birlik sifatida ishlatilishi mumkin va ular mos ravishda avermektin "a" seriyali yoki "b" seriyasini ishlab chiqarish uchun ettita asetat birligi va beshta propionat birligi bilan uzaytiriladi.[16] Keyinchalik boshlang'ich aglikon AVES 4 ning tioesteraza domenidan molekula ichi hosil bo'lishi bilan ajralib chiqadi. tsiklik efir.

Avermektin boshlang'ich aglikoni avermektin biosintezi gen klasteridagi boshqa fermentlar tomonidan o'zgartiriladi. AveE sitokrom P450 monooksigenaza faolligiga ega va C6 va C8 o'rtasida furan halqasini hosil bo'lishini osonlashtiradi.[16] AveF NAD (P) H ga bog'liq ketoreduktaza faolligiga ega, bu C5 keto guruhini gidroksilga kamaytiradi.[16] AveC ikkinchi modulda dehidrataza faolligiga ta'sir qiladi (C22-C23 ta'sir qiladi), ammo buni amalga oshirish mexanizmi aniq emas.[15][16] AveD SAMga bog'liq C5 O-metiltransferaza faolligiga ega.[16] AveC yoki AveD aglikonga ta'sir qiladimi, natijada hosil bo'lgan avermektin aglikon "A" yoki "B" avermektin seriyasini va 1 yoki 2 seriyalarini ishlab chiqaradimi yoki yo'qligini aniqlaydi.

To'qqizta ochiq o'qish doirasi (orf1 va aveBI-BVIII) aveA4 ning quyi qismida joylashgan bo'lib, ular glikosilatsiya va shakar sintezi bilan bog'liq.[16] AveBII-BVIII dTDP-L-oleandroz sintezi uchun javobgardir va AveBI aTermaktin aglikonini dTDP-shakar bilan glikosilatsiyalash uchun javobgardir.[16] Orf1 ketma-ketligi uning mahsulotida reduktaza faolligiga ega bo'lishini ko'rsatadi, ammo bu funksiya avermektin sintezi uchun zarur bo'lib ko'rinmaydi.[16]

Boshqa maqsadlar

Abamektin ba'zi tijorat chumolilarining o'lja tuzoqlarining faol moddasi.

Shuningdek qarang

  • Milbemitsinlar kimyoviy jihatdan chambarchas bog'liq bo'lgan parazitsidlar guruhidir.
  • Avermektin / ivermektin glikorandomizatsiya bir qator yangi differentsial glikozillangan analoglarning paydo bo'lishiga olib keldi.[17]

Adabiyotlar

  1. ^ Amura, Satoshi; Shiomi, Kazuro (2007). "Mikroblar mahsulotlarini kashf qilish, kimyo va kimyoviy biologiya". Sof va amaliy kimyo. 79 (4): 581–591. doi:10.1351 / pac200779040581.
  2. ^ a b Pitterna, Tomas; Kassayr, Jerom; Gyuter, Ottmar Franz; Jung, Per M.J.; Mayenfisch, Piter; Kessabi, Fiona Merfi; Karanta, Laura; Tobler, Xans (2009). "Avermektinlar kimyosidagi yangi korxonalar". Bioorganik va tibbiy kimyo. 17 (12): 4085–4095. doi:10.1016 / j.bmc.2008.12.069.
  3. ^ "Fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti 2015" (PDF). Nobel jamg'armasi. Olingan 7 oktyabr 2015.
  4. ^ Burg, R. V.; Miller, B. M.; Beyker, E. E.; Birnbaum, J .; Currie, S. A .; Xartman, R .; Kong, Y.-L .; Monaghan, R. L .; Olson, G.; Putter, I .; Tunak, J. B .; Uollik, X.; Stapli, E. O .; Oyva, R .; Omura, S. (1979). "Avermektinlar, kuchli anthelmintic agentlarining yangi oilasi: organizm va fermentatsiyani ishlab chiqarish". Mikroblarga qarshi vositalar va kimyoviy terapiya. 15 (3): 361–7. doi:10.1128 / AAC.15.3.361. PMC  352666. PMID  464561.
  5. ^ Takahashi, Y. (2002). "Streptomyces avermectinius sp. nov., avermektin ishlab chiqaruvchi shtamm ". Xalqaro sistematik va evolyutsion mikrobiologiya jurnali. 52 (6): 2163–8. doi:10.1099 / ijs.0.02237-0. PMID  12508884.
  6. ^ Hotson, I. K. (1982). "Avermektinlar: antiparazitar agentlarning yangi oilasi". Janubiy Afrika veterinariya assotsiatsiyasi jurnali. 53 (2): 87–90. PMID  6750121.
  7. ^ Kulli, Doris F.; Vassilatis, Demetrios K.; Lyu, Ken K.; Paress, Filipp S.; Van Der Ploeg, Lex H. T.; Sxeffer, Jeyms M.; Arena, Jozef P. (1994). "Caenorhabditis elegansidan avermektinga sezgir glutamat bilan qoplangan xlorli kanalni klonlash". Tabiat. 371 (6499): 707–11. Bibcode:1994 yil Natura.371..707C. doi:10.1038 / 371707a0. PMID  7935817.
  8. ^ Bloomquist, Jeffri R. (1996). "Ion kanallari hasharotlar uchun maqsad". Entomologiyaning yillik sharhi. 41: 163–90. doi:10.1146 / annurev.en.41.010196.001115. PMID  8546445.
  9. ^ Bloomquist, Jeffri R. (2003). "Xlorli kanallar selektiv hasharotlar ishlab chiqarish vositasi sifatida". Hasharotlar biokimyosi va fiziologiyasi arxivi. 54 (4): 145–56. doi:10.1002 / arch.10112. PMID  14635176.
  10. ^ Bloomquist, Jeffri R. (1993). "Toksikologiya, ta'sir qilish usuli va xlorli kanallarga ta'sir qiluvchi insektitsidlarga qarshi maqsadli qarshilik vositasi". Qiyosiy biokimyo va fiziologiya C. 106 (2): 301–314. doi:10.1016 / 0742-8413 (93) 90138-b.
  11. ^ Klark, J K; Skott, J G; Campos, F; Bloomquist, J R (1995). "Avermektinlarga qarshilik: ta'sir doirasi, mexanizmlari va boshqarish oqibatlari". Entomologiyaning yillik sharhi. 40: 1–30. doi:10.1146 / annurev.en.40.010195.000245. PMID  7810984.
  12. ^ Tot, L. A .; Oberbek, S; Streyn, C. M .; Frazier, S; Rehg, J. E. (2000). "Sichqonlardagi oqadilar va pinwormslarni profilaktik davolashning toksikligini baholash". Laboratoriya hayvonotshunosligining zamonaviy mavzulari / Laboratoriya fanlari bo'yicha Amerika assotsiatsiyasi. 39 (2): 18–21. PMID  11487234.
  13. ^ Viktorov, A. V.; Yurkiv, V. A. (2003). "Ivermektinning jigar makrofaglari funktsiyasiga ta'siri". Eksperimental biologiya va tibbiyot byulleteni. 136 (6): 569–71. doi:10.1023 / b: bebm.0000020206.23474.e9. PMID  15500074.
  14. ^ Yang, Chen-Chang (2012). "Makrosiklik laktonlarning odamning o'tkir toksikligi". Amaldagi farmatsevtika biotexnologiyasi. 13 (6): 999–1003. doi:10.2174/138920112800399059. PMID  22039794.
  15. ^ a b Ikeda, H .; Nonomiya, T .; Usami, M.; Ohta, T .; Omura, S. (1999). "Streptomyces avermitilis poliketid anthelmintic makrolide avermectin uchun biosintez genlar klasterini tashkil etish". Milliy fanlar akademiyasi materiallari. 96 (17): 9509–9514. Bibcode:1999 yil PNAS ... 96.9509I. doi:10.1073 / pnas.96.17.9509. PMC  22239. PMID  10449723.
  16. ^ a b v d e f g h men j Yoon, Y. J .; Kim, E.-S .; Xvan, Y.-S .; Choi, C.-Y. (2004). "Avermektin: uning biosintezi va regulyatsiyasining biokimyoviy va molekulyar asoslari". Amaliy mikrobiologiya va biotexnologiya. 63 (6): 626–34. doi:10.1007 / s00253-003-1491-4. PMID  14689246.
  17. ^ Chjan, Changsheng; Albermann, Kristof; Fu, Xun; Thorson, Jon S. (2006). "Iterativ Avermektin Glikoziltransferaza AveBI ning in vitro xarakteristikasi reaktsiyaning qaytaruvchanligini va shakar nukleotidining moslashuvchanligini ochib beradi". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 128 (51): 16420–1. doi:10.1021 / ja065950k. PMID  17177349.