Cerliponase alfa - Cerliponase alfa

Cerliponase alfa
Klinik ma'lumotlar
Savdo nomlariBrineura
AHFS /Drugs.comMonografiya
Litsenziya ma'lumotlari
Marshrutlari
ma'muriyat		Intraventrikulyar
ATC kodi
Huquqiy holat
Huquqiy holat
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem SID
DrugBank
UNII
KEGG
ChEMBL
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC2657H4042N734O793S11
Molyar massa59308.2298 g · mol−1

Cerliponase alfasifatida sotilgan Brineura, uchun fermentlarni almashtirish muolajasi Batten kasalligi, neyrodejenerativ lizosoma saqlash kasalligi. Xususan, Cerliponase alfa uch yoshdan oshgan simptomatik bolalarda motor funktsiyasining pasayishini anglatadi kech infantil neyronal seroid lipofusinoz 2 turi (CLN2). Kasallik shuningdek ma'lum tripeptidil peptidaz-1 (TPP1) etishmovchiligi, eruvchan lizozomal ferment etishmovchiligi.[1] Amerika Qo'shma Shtatlari tomonidan tasdiqlangan Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) 2017 yil 27 aprelda, bu a uchun birinchi davolash neyronal seroid lipofusinoz bemorlarga etishmayotgan TPP1 fermentini berish orqali simptomlarni palliativ davolashdan ko'ra, kasallikning rivojlanishini sekinlashtiruvchi ta'sir ko'rsatadigan ushbu turdagi.[2]

AQSh Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) uni birinchi darajali dori deb hisoblaydi.[3]

Tarix

IES mannoza-6-fosfat lizozomal nishonga olish ketma-ketligi etishmayotgan oqsillarni aniqlagan biokimyoviy tahlil orqali 1997 yilda CLN2 Batten kasalligida ferment etishmasligi aniqlandi.[4] A gel elektroforezi lenta etishmayotganligini bilish uchun lizosomal maqsadli ketma-ketlikdagi ma'lum bo'lgan miya oqsillari uchun ishlatilgan. CLN2 kasalligidagi rolini tasdiqlovchi guruh taxminan 46 kDa-da etishmayotganga o'xshaydi va bu noma'lum oqsilning deyarli butun geni ketma-ketlikda edi. Gen joylashgan xromosoma 11.[5] Bugungi kunda ma'lum bo'lishicha, mutatsiyaning turli xil turlari genning turli joylarida, shu jumladan prozimment mintaqasida, etuk fermentlar mintaqasida yoki signal ketma-ketligi hududlarida uchraydi.[6] Kashf etilgandan so'ng, TPP1 ning rekombinant shakli bo'lgan serliponaz alfa birinchi marta 2000 yilda ishlab chiqarilgan, keyin 2014 yilgacha hayvon modellarida sinovdan o'tgan.[7] 2012 yilda BioMarin ta'sirlangan bemorlar tomonidan birinchi klinik tekshiruvni boshladi rekombinant DNK texnologiyasi yordamida sintezlanadigan serliponaz alfa Xitoy hamster tuxumdon (CHO) hujayra chiziqlari.[1]

Cerliponaz alfa o'rnini bosadigan tripeptidil peptidaza 1 (TPP1) fermentining tuzilishi.

Ushbu klinik sinov muvaffaqiyatli o'tganidan so'ng, AQSh FDA CLN2 kasalligi bo'lgan bemorlarga serliponaz alfa marketingini ma'qulladi. Tasdiq faqat uch yosh va undan katta yoshdagi bemorlarga nisbatan qo'llaniladi, chunki FDA uch yoshga to'lmagan bolalar haqida ko'proq ma'lumotga ega bo'lishni xohlaydi, chunki uni yosh bemorlar uchun tasdiqlash kerak.[2] O'n yillik tadqiqotlar olib borilmoqda[qachon? ] ushbu preparatni doimiy ravishda ishlatishni uzoq muddatli ta'sirini baholash.[2][8] Cerliponase alfa tomonidan ishlab chiqilgan BioMarin farmatsevtika va giyohvand moddalarni iste'mol qilish to'g'risidagi ariza ham qondirildi yetim dori kamdan-kam uchraydigan kasalliklarni tadqiq qilish uchun imtiyozlarni taqdim etish va o'ninchi kamyob bolalar kasalliklari uchun ustuvor sharh vaucher.[2] Cerliponase alfa tomonidan ham tasdiqlangan Evropa dorilar agentligi (EMA) 2017 yil 30-may kuni.[9] Birlashgan Qirollikda Yaxshi CLN2 ni davolash uchun serliponaz alfani baholagan va uni iqtisodiy jihatdan foydali emas deb hisoblagan.[10][11] BioMarin, infuzion narxi 27000 AQSh dollarini tashkil etishini, davolanish uchun yiliga 702000 dollarni tashkil etishini e'lon qildi Medicaid narxini pasaytirishi mumkin.[12]

2018 yil mart oyida serliponaz alfa Qo'shma Shtatlarda Batten kasalligining o'ziga xos shaklini davolash sifatida tasdiqlangan.[2][13] Cerliponase alfa - uch yosh va undan katta yoshdagi infantil neyronal seroid lipofustsinoz tipi bo'lgan uch yoshdagi va undan katta yoshdagi simptomatik pediatrik bemorlarda yurish qobiliyatini yo'qotish (ambulyatsiya) ni sekinlashtiruvchi birinchi FDA tomonidan tasdiqlangan davolash, shuningdek tripeptidil peptidaz-1 (TPP1) etishmovchilik.[2]

Cerliponaz alfa samaradorligi CLN2 kasalligi bo'lgan 22 simptomatik pediatrik bemorda randomizatsiyasiz, bitta qo'lli dozani oshiruvchi klinik tadkikotda aniqlandi va CLN2 kasalligiga chalingan 42 ta davolanmagan bemor bilan taqqoslaganda (mustaqil tarixiy nazorat guruhi). kamida uch yoshda bo'lgan va vosita yoki til belgilariga ega bo'lgan.[2] Yosh, boshlang'ich yurish qobiliyati va genotipini hisobga olgan holda, alfa bilan davolangan serliponazli bemorlar yurish qobiliyatining tabiiy tarix kohortasida davolanmagan bemorlarga nisbatan kamroq pasayishini ko'rsatdilar.[2]

Cerliponaz alfa xavfsizligi, klinik tadkikotlarda kamida bitta doza kerliponaz alfa olgan uch yoshdan sakkiz yoshgacha bo'lgan CLN2 kasalligi bo'lgan 24 bemorda baholandi.[2] Sud jarayoni AQSh, Buyuk Britaniya, Germaniya va Italiyada o'tkazilgan.[13] Cerliponaz alfa xavfsizligi va samaradorligi uch yoshga to'lmagan bemorlarda aniqlanmagan.[2]

Brinurada davolangan bemorlar davolanishning 96-haftasi davomida kasallikning rivojlanishini baholash orqali tabiiy tarix kohortasidan davolanmagan bemorlar bilan taqqoslandi.[13] Tergovchilar CLN2 Clinical Rating Scale-ning Motor domeni yordamida yurish yoki emaklash qobiliyatining yo'qolishini o'lchaydilar.[13] Miqyosdagi Motor domenidan olingan ballar 3 (juda normal) dan 0 gacha (chuqur buzilgan).[13]

AQSh Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) cerliponase alfa ishlab chiqaruvchisidan ikki yoshgacha bo'lgan CLN2 bemorlarida serliponaz alfa xavfsizligini, shu jumladan qurilmaga tegishli noxush hodisalar va muntazam foydalanish bilan bog'liq asoratlarni qo'shimcha ravishda baholashni talab qiladi.[2] Bundan tashqari, uzoq muddatli xavfsizlikni o'rganish, CLN2 alfa bilan davolangan serliponazni kamida o'n yil davomida baholaydi.[2]

Cerliponaz alfa uchun ariza qondirildi ustuvor ko'rib chiqish belgilash, kashfiyot terapiyasi belgilash, yetim dori belgilash va kamdan-kam uchraydigan pediatrik kasalliklarini ko'rib chiqish vaucher.[2] FDA BioMarin Pharmaceutical Inc kompaniyasiga Brineurani tasdiqladi.[2]

Tuzilishi va biomolekulyar mexanizmi

Mannoz-6-fosfat molekulalari, mannoz-6-fosfat retseptorlarini bog'lab, lizozomaga fermentni yo'naltirish uchun Cerliponaza alfa aminokislota qoldiqlariga oligosakkaridlarga qo'shiladi.

Cerliponase alfa - bu taxminan 59 kDa molekulasi bo'lib, u 544 aminokislotani o'z fermentida kodlaydi, faollashtirilgan etuk ferment esa faqat 368 aminokislotani kodlaydi. Beshta aminokislota qoldig'i bor N bilan bog'langan glikosilatsiya saytlar.[14] Ushbu beshta qoldiq qo'shimcha hisoblanadi mannoz-6-fosfat (M6P) fermentlarni maqsadga yo'naltirish uchun yo'naltirilgan ketma-ketliklar lizosoma. Cerliponase alfa proenzimi administratsiya paytida maqsadli neyronlarga etib borganda, u bog'lanadi mannoz-6-fosfat retseptorlari hujayra yuzasida retseptor-proenzim kompleksi atrofida pufakcha hosil bo'lishini boshlash uchun.[15][16] Sitozolning neytral pH darajasi proenzimning M6P yo'naltiruvchi sekanslarini ularning retseptorlari bilan bog'lanishiga yordam beradi. Hujayra ichiga kiritilgandan so'ng, retseptor-proenzim kompleks pufakchasi lizosomaga etkaziladi, u erda pH darajasi past bo'lganligi fermentning retseptoridan dissotsiatsiyalanishiga va proenzim ketma-ketligi parchalanishi orqali proenzimning faol katalitik shakliga o'tishiga yordam beradi.[15][17]

Tabiiy TPP1 singari, Cerliponase alfa ham a serin proteaz, uzilish N-terminal oqsil substratlarining keng doirasidan tripeptidlar. Ferment uchta aminokislotadan tashkil topgan katalitik triad faol joyidan foydalanadi, aspartik kislota, glutamik kislota va serin. Serin serin proteazining stol tennisi katalitik faolligi paytida nukleofil hujumni amalga oshiradigan aminokislota vazifasini bajaradi.[18] Ushbu reaktsiyaning mahsulotlari a tripeptid va yana ajralishi mumkin bo'lgan yangi N-uchi bilan oqsil substratining qolgan uzunligi. CLN2 kasalligida TPP1 yetishmaydi yoki umuman ishlab chiqarilmaydi, ya'ni oqsillar lizosomada parchalanib, to'planib, nervlarning shikastlanishiga olib keladi. Protein sifatida Cerliponase alfa parchalanadi proteoliz.[14] Shuning uchun, Cerliponase alfa etishmaydigan shakl o'rniga rekombinat TPP1 fermentini etarli darajada ushlab turish uchun oqsillarni parchalanishi va keyingi birikmalarning oldini olish uchun bir necha marta qo'llaniladi. Cerliponase alfa - bu kasallikning rivojlanishini sekinlashtirishi mumkin, ammo kasallikning o'zi davolamaydi.[15]

Ma'muriyat

Cerliponase alfa orqali boshqariladi intrakerebroventrikulyar infuziya to'g'ridan-to'g'ri miya omurilik suyuqligi joylashtirilgan kateter yordamida.[14] AQShda ishlatiladigan kateter tizimi - B Braun Perfusor kosmik infuzion nasosiga ega bo'lgan Codman qorincha kateteridir.[1] Kateter jarrohlik yo'li bilan malakali mutaxassis tomonidan joylashtirilishi kerak. 300 mg dozasi bemorlarga har ikki haftada, so'ngra an elektrolit qoldiq preparatini kateter naychasidan yuvish uchun infuzion. Doza asta-sekin tomiziladi, shuning uchun har bir infuziya taxminan 4,5 soat davom etadi. Bemorlarga muntazam ravishda davolanadi kortikosteroidlar yoki antigistaminlar har bir infuziondan oldin.[14]

Cerliponaz alfa miya yarim orqa miya suyuqligiga (CSF) o'ziga xos jarrohlik yo'li bilan joylashtirilgan rezervuar va boshdagi kateter (infuzion qorincha ichiga kirish vositasi) orqali quyiladi.[2] Yuqumli kasallik xavfini kamaytirish uchun Brineura steril sharoitda qo'llanilishi kerak va davolashni qorincha ichiga yuborishni yaxshi biladigan tibbiyot mutaxassisi boshqarishi kerak.[2] 3 yosh va undan katta yoshdagi pediatrik bemorlarga Brineuraning tavsiya etilgan dozasi haftada bir marta qorin bo'shlig'iga, so'ngra elektrolitlar infuzioni orqali yuboriladi.[2] Kerakli qorincha ichidagi elektrolitlar infuzionini o'z ichiga olgan to'liq Brineura infuziyasi taxminan 4,5 soat davom etadi.[2] Antipiretiklar bilan yoki antipiretiklarsiz (isitmani oldini olish yoki davolash uchun dorilar) yoki kortikosteroidlar bilan antigistaminlar bilan bemorlarni infuziya boshlanishidan 30-60 minut oldin tavsiya etiladi.[2]

Cerriponaz alfa bemorlarga intraventrikulyar kirish vositasi bilan bog'liq bo'lgan asoratlarning belgilari (masalan, oqish, qurilmaning ishlamay qolishi yoki shishganlik, bosh terisi eritemasi, suyuqlikning ekstravazatsiyasi yoki bo'rtiq kabi asbob bilan bog'liq infektsiya belgilari mavjud bo'lsa) kiritilmasligi kerak. intraventrikulyar kirish moslamasi atrofidagi yoki ustidagi bosh terisi).[2] Intraventrikulyar kirish moslamalari asoratlari bo'lsa, tibbiyot xodimlari Brineurani quyishni to'xtatishlari va qo'shimcha ko'rsatmalar uchun qurilma ishlab chiqaruvchisi yorlig'iga murojaat qilishlari kerak.[2] Bundan tashqari, tibbiyot xodimlari bemorlarning CSF namunalarini muntazam ravishda asbob infektsiyasini aniqlash uchun sinovdan o'tkazishlari kerak.[2] Brineurani ventrikuloperitoneal shantli bemorlarda (suyuqlik to'planishi natijasida miyaga bosimni engillashtiradigan tibbiy asboblar) ham ishlatmaslik kerak.[2]

Tibbiyot xodimlari infuziya boshlanishidan oldin davriy ravishda sog'liqni saqlash sharoitida infuzion va infuziondan keyingi davrda hayotiy ko'rsatkichlarni (qon bosimi, yurak urish tezligi va boshqalarni) kuzatishi kerak.[2] Sog'liqni saqlash xodimlari yurak urishining sekinlashishi (bradikardiya), o'tkazuvchanlik buzilishi (yurak orqali elektr impulslarining rivojlanishi buzilgan) yoki yurakning tuzilish kasalligi (yurak nuqsoni yoki anormalligi) bo'lgan bemorlarda infuziya paytida elektrokardiogramma (EKG) monitoringini olib borishi kerak, chunki CLN2 kasalligi bo'lgan ba'zi bemorlarda o'tkazuvchanlik buzilishi yoki yurak kasalligi rivojlanishi mumkin.[2] Brineurada davolangan bemorlarda yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari ham qayd etilgan.[2] Aninefaksiya ehtimoli tufayli Brineura yuborilganda tegishli tibbiy yordam tezda tayyor bo'lishi kerak.[2] Agar anafilaksi yuzaga kelsa, infuzionni darhol to'xtatish va tegishli davolanishni boshlash kerak.[2]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v Markxem A (2017 yil iyul). "Cerliponase Alfa: Birinchi global tasdiqlash". Giyohvand moddalar. 77 (11): 1247–1249. doi:10.1007 / s40265-017-0771-8. PMID  28589525. S2CID  25845031.
  2. ^ a b v d e f g h men j k l m n o p q r s t siz v w x y z aa ab "FDA Batten kasalligining birinchi davolash usulini ma'qulladi". BIZ. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) (Matbuot xabari). 2017 yil 27 aprel. Arxivlandi asl nusxasidan 2019 yil 10 dekabrda. Olingan 9 dekabr 2019. Ushbu maqola ushbu manbadagi matnni o'z ichiga oladi jamoat mulki.
  3. ^ Dori terapiyasining yangi tasdiqlari 2017 yil (PDF). BIZ. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) (Hisobot). 2018 yil yanvar. Olingan 16 sentyabr 2020.
  4. ^ Mole SE, Cotman SL (oktyabr 2015). "Lipofusinoz neyronal seroid genetikasi (Batten kasalligi)". Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - Kasallikning molekulyar asoslari. Neyronli seroid lipofusinozlar bo'yicha tadqiqot (Batten kasalligi). 1852 (10 Pt B): 2237-41. doi:10.1016 / j.bbadis.2015.05.011. PMC  4567481. PMID  26026925.
  5. ^ Sleat DE, Donnelly RJ, Lackland H, Liu CG, Sohar I, Pullarkat RK, Lobel P (sentyabr 1997). "Klassik kech infantil neyronal seroid lipofusinoz bilan lizozomal oqsil mutatsiyalarining assotsiatsiyasi". Ilm-fan. 277 (5333): 1802–5. doi:10.1126 / science.277.5333.1802. PMID  9295267.
  6. ^ Gardner E, Beyli M, Shults A, Aristorena M, Miller N, Mole SE (noyabr 2019). "Mutatsion yangilanish: CLN2 neyronal seroid lipofusinoz kasalligi bilan bog'liq bo'lgan TPP1 gen variantlarini ko'rib chiqish". Inson mutatsiyasi. 40 (11): 1924–1938. doi:10.1002 / humu.23860. PMC  6851559. PMID  31283065.
  7. ^ "Cerliponase alfa (Brineura) - Ceroid lipofuscinosis 2 (CLN2 kasalligi)". Milliy nevrologik kasalliklar va qon tomir instituti. Olingan 2 dekabr 2019.
  8. ^ Mole SE, Anderson G, Band HA, Berkovic SF, Cooper JD, Kleine Holthaus SM va boshq. (2019 yil yanvar). "Neyronal seroid lipofusinoz uchun klinik muammolar va kelajakdagi terapevtik yondashuvlar". Lanset. Nevrologiya. 18 (1): 107–116. doi:10.1016 / S1474-4422 (18) 30368-5. PMID  30470609. S2CID  53711337.
  9. ^ "Evropa komissiyasi CLN2 kasalligini davolashning birinchi usuli, bolalarda og'irlik va miyaning o'ta kam uchraydigan miyasi buzilishi bo'lgan" Brineura (cerliponase alfa) ni ma'qulladi ". BioMarin. 1 iyun 2017 yil.
  10. ^ "Baholash bo'yicha konsultatsiya hujjati: 2-turdagi neyronal seroid lipofusinozni davolash uchun Cerliponase alfa". Yaxshi. Olingan 9 avgust 2018.
  11. ^ McKee S (2018 yil 13-fevral). "NICE Batten kasalliklari terapiyasini NHSdan foydalanish uchun juda qimmat deb hisoblaydi". Pharma Times. Olingan 9 avgust 2018.
  12. ^ "FDA BioMarin-ning og'ir usulda yuqtiradigan dori-darmonlarini ma'qullaydi. Yillik narxi 702000 dollarni tashkil etadi". ChemDiv. 2017 yil 1-may. Olingan 2 dekabr 2019.
  13. ^ a b v d e "Giyohvand moddalar bilan bog'liq suratlar: Brineura". BIZ. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA). 25 may 2017 yil. Arxivlandi asl nusxasidan 2019 yil 10 dekabrda. Olingan 9 dekabr 2019. Ushbu maqola ushbu manbadagi matnni o'z ichiga oladi jamoat mulki.
  14. ^ a b v d "Brineura - cerliponase alfa kit". DailyMed. 18 dekabr 2018 yil. Olingan 9 dekabr 2019.
  15. ^ a b v Jonson TB, Keyn JT, Oq KA, Ramires-Montealegre D, Pearce DA, Weimer JM (mart 2019). "Batten kasalligi uchun terapevtik landshaft: joriy davolash usullari va kelajak istiqbollari". Tabiat sharhlari. Nevrologiya. 15 (3): 161–178. doi:10.1038 / s41582-019-0138-8. PMC  6681450. PMID  30783219.
  16. ^ Mukherjee AB, Appu AP, Sadhukhan T, Casey S, Mondal A, Zhang Z, Bagh MB (yanvar 2019). "Lizosoma va neyronal seroid lipofusinozlarning yangi rollari". Molekulyar neyrodejeneratsiya. 14 (1): 4. doi:10.1186 / s13024-018-0300-6. PMC  6335712. PMID  30651094.
  17. ^ Kohlschütter A, Schulz A, Bartsch U, Storch S (aprel 2019). "Neyronli Ceroid Lipofusinozlarni davolashning dolzarb va rivojlanayotgan strategiyalari". CNS dorilar. 33 (4): 315–325. doi:10.1007 / s40263-019-00620-8. PMC  6440934. PMID  30877620.
  18. ^ Guhaniyogi J, Sohar I, Das K, Stock AM, Lobel P (2009 yil fevral). "Inson tripeptidil-peptidaza 1, kechki chaqaloq seroidi lipofusinozida ferment etishmovchiligi, prekursor shakli kristalli tuzilishi va autoaktivatsiya yo'li". Biologik kimyo jurnali. 284 (6): 3985–97. doi:10.1074 / jbc.M806943200. PMC  2635056. PMID  19038967.

Tashqi havolalar

  • "Cerliponase alfa". Giyohvand moddalar haqida ma'lumot portali. AQSh milliy tibbiyot kutubxonasi.