Emodepside - Emodepside - Wikipedia

Emodepside
Emodepside.png
Klinik ma'lumotlar
AHFS /Drugs.comGiyohvand moddalarning xalqaro nomlari
ATCvet kodi
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
ECHA ma'lumot kartasi100.123.218 Buni Vikidatada tahrirlash
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC60H90N6O14
Molyar massa1119.408 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NtekshirishY (bu nima?)  (tasdiqlash)

Emodepside bu anthelmintic bir qator qarshi samarali dori oshqozon-ichak nematodalar, foydalanish uchun litsenziyalangan mushuklar[1] kabi tanilgan dorilar sinfiga kiradi oktadepsipeptidlar,[2] ning nisbatan yangi sinfi anthelmintic (ushbu birikmalar bo'yicha tadqiqotlar 1990-yillarning boshlarida boshlangan),[3] parazitga qarshi ta'siriga roman tomonidan erishilganligidan shubha qilingan ta'sir mexanizmi o'ldirish qobiliyatlari tufayli nematodalar boshqa anthelmintics ta'siriga chidamli.[4]

Sintez

1-rasm: Camellia japonica

Emodepside "ikkita D-fenilaktik kislotalarning har birining parapozitsiyasida" morfolin halqasini biriktirib sintezlanadi. PF1022A, a metabolit ning Mycelia steril, a qo'ziqorin barglarida yashaydi Kameliya yaponika[3] - gullash buta.

Anthelmintic ta'siri

Qo'llanilganda nematodalar, emodepside parazitar nematodadagi mushaklarni inhibe qiladigan bir qator ta'sirga ega ekanligi isbotlangan Ascaris summasi[5] va lokomotiv va faringeal harakatni inhibe qilish Caenorhabditis elegans tuxum qo'yishni inhibe qilish kabi boshqa to'qimalarda ta'sir ko'rsatishdan tashqari.[6]

Ta'sir mexanizmi

Ushbu dori ta'siriga erishish usullaridan biri bu guruhga bog'lanish orqali namoyon bo'ldi G-oqsil bilan bog'langan retseptorlar deb nomlangan latrofilinlar,[6] birinchi navbatda a-latrotoksin uchun maqsadli oqsillar (a-LTX ning boshqa maqsadli oqsillari neyreksin,[7] lamininga o'xshash hujayradan tashqari domenlarga ega bo'lgan membrana retseptorlari[8]) ning tarkibiy qismi qora beva o'rgimchak sabab bo'lishi mumkin bo'lgan zahar falaj va keyinchalik nematodalarda va odamlarda o'lim. LAT-1 (1014 aminokislotalar, B0457.1 geni tomonidan kodlangan 113 KDa) va LAT-2 (1338 aminokislotalar, B0286.2 geni tomonidan kodlangan 147 KDa)[9] presinaptik ravishda joylashgan joyda joylashgan asab-mushak birikmasi yilda Caenorhabditis elegans[2] va 21% aminokislota identifikatsiyasini bir-birlari bilan bo'lishing[6] (kalamush, sigir va odam latrofilinlari bilan aminokislotalar ketma-ketligi homologiyasi LAT-1 ulushi mos ravishda 22, 23 va 21%)[6]).

Shakl 2: LAT-1 retseptorining taxminiy tuzilishi. Ma'lumot: Jeyms Baklining ma'lumotlari asosida asl chizilgan.[9]

Retseptor-ligand bog'lanishidan so'ng, retseptorda hosil bo'lgan konformatsion o'zgarish Gq oqsilini faollashtiradi va Gka subbirligini g kompleksidan ozod qiladi. Keyin Gqa oqsili signalizatsiya molekulasini juftlab faollashtiradi fosfolipaza -C-b, oqsil, u pufakchani chiqarilishining regulyatsion yo'llarini modulyatsiya qilishning kaliti hisoblanadi. C. tanlanganlar.[6]

PLC-b (boshqa fosfolipaza kabi) signal berish kaskadida fosfatidilinozitolbisfosfatni hosil qilish uchun gidroliz qiladi inositol trisfosfat (IP3) va diatsilgliserol (DAG).[10] IP3 retseptorlari C. elegansning faringeal asab tizimida kam yoki kam tarqalishiga ega[11] (a-LTX va emodepside kabi LAT-1 agonistlari eng ko'p ta'sir ko'rsatadigan to'qimalardan biri)[6] va b-phorbel esterlari (DAG ta'sirini taqlid qiluvchi) stimulyator ta'siriga ega ekanligi isbotlangan sinaptik uzatish,[12] bu tartibga soluvchi kaskadning DAG komponenti degan xulosaga kelishdi neyrotransmitter ozod qilish.[6]

Darhaqiqat, C.elegans DAG-da pufakcha vositachiligidagi nörotransmitterning chiqishi uchun muhim bo'lgan plazma-membrana bilan bog'liq bo'lgan protein bo'lgan UNC-13 ni tartibga soladi[13] va mutatsion tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, UNC-13 funktsiyasi mutantlarining ikki marta kamayishi emodepside qarshiligini ko'rsatadi va ushbu faraz qilingan ta'sir mexanizmini qo'llab-quvvatlovchi kuzatuvlar. UNC-13 faollashuvi natijasi neyrotransmitter bo'shatish (latrofilin faollashuvining yakuniy natijasi) sinaptozomal membrana oqsili bilan o'zaro aloqada bo'ladi sintaksin,[6][14] UNC-13 bilan sintaksinning N-terminali bilan bog'lanib, yopiq shakldan o'tishga yordam beradi sintaksin (bu SNARE kompleks sinaptobrevin bilan mos kelmaydi, SNAP-25 va sintaksin SNARE kompleks shakllanishiga erishish va shu bilan imkon berish uchun ochiq shakllanishgacha pufakcha birlashma va bo'shatish amalga oshiriladi.[14]

Molekulyar darajada ushbu yo'lni faollashtirishning aniq natijasi inhibitori PF1 ga o'xshash spontan stimulyatsiya hisoblanadi. neyropeptid ozod qilish (bu Emodepside tomonidan PF1 / PF2 ta'siriga o'xshash ham kaltsiy ionlari, ham hujayradan tashqari kaliy ionlarini talab qiladigan atsetilxolin kelib chiqadigan mushaklarning qisqarishini inhibe qilishi tufayli gumon qilinmoqda). Sinaptozomalar bo'yicha o'tkazilgan tajribalarda a-LTX tarkibidagi pufakchalarning kaltsiyga bog'liq bo'lmagan ekzotsitozini keltirib chiqardi. atsetilxolin, glutamat va GABA,[15] ikkalasi ham glutamat[6] va GABA[15] emodepside ta'siriga mas'ul bo'lgan yagona nörotransmitterlar deb chiqarib tashlangan), keyinchalik nematodaning post-sinaptik membranasida (ya'ni faringeal / mushak membranasida) harakat qiladi va bu inhibitiv ta'sirga ega. falaj yoki faringeal nasosni inhibe qilish, ikkalasi ham oxir-oqibat organizmning o'limiga olib keladi.

Diagramma

LAT-1 nokauti va LAT-2 genlarini yo'q qilish mutantlarini o'z ichiga olgan mutatsion tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, latrofilin retseptorlarining turli to'qimalarda ifoda etilishi subtiplar orasida turlicha, LAT-1 esa C. elegans farenksida (shu bilan modulyatsiya qilingan). faringeal nasos) va harakatlanishda rol o'ynaydigan LAT-2.[6]

Latrofilin retseptorlari bilan bog'lanish orqali nematodga ta'sir o'tkazish bilan bir qatorda, emodepside Slo-1 geni tomonidan kodlangan BK kaliy kanali bilan o'zaro aloqada ekanligini ko'rsatadigan so'nggi dalillar ham mavjud.[16] Ushbu oqsil (tuzilish uchun rasmga qarang) 6 transmembranli spiral va 1 P domenidan tashkil topgan har bir bo'linma bilan kaliy ion kanallarining 6 transmembran spiral tizimli sinfining a'zosi (bu P domeni barcha kaliy ion kanallarida saqlanadi va selektivlik filtrini hosil qiladi) bu kanalga boshqa ionlardan ustunroq kaliy ionlarini membrana orqali tashish imkoniyatini beradi).[17] Ushbu bo'linmalar birlashtirilib, membrana potentsiali va hujayra ichidagi kaltsiy darajasi bilan bog'langan yuqori o'tkazuvchanlik BK tipidagi kanallarni hosil qiladi[17] (bu kaltsiy ionlarini sezish qobiliyati "kaltsiy kosasi" deb nomlangan konservalangan aspartat qoldiqlaridan iborat kaltsiy ionlarini bog'laydigan motif hosil qiluvchi Sloga o'xshash bo'linmalardagi hujayra ichidagi quyruq mintaqasi tomonidan joylashtirilgan),[18] ularning fiziologik roli neyronlarning va mushak tolalarining qo'zg'aluvchanligini tartibga solishdir, ular potentsial repolarizatsiyalashda ishtirok etish yo'li bilan (kaliy ionlari oqimi hujayralarni depolarizatsiyadan keyin repolyarizatsiya qilish uchun ishlatiladi).[19]

Ushbu kanallar bilan emodepside o'zaro ta'sirining neyronga ta'siri bo'lishi mumkin bo'lgan ta'sir kaliy ionining oqishini, giper-polarizatsiyani va qo'zg'atuvchi nörotransmitter ta'sirining keyingi inhibisyonini keltirib chiqaradigan kanalni faollashtirishi (asab-mushak birikmasida harakat qilsa, atsetilxolin) ga ta'sir etuvchi ta'sir ko'rsatishi mumkin. sinaptik uzatish, postsinaptik ta'sir potentsialini ishlab chiqarish va natijada mushaklarning qisqarishi (o'zini falaj yoki faringeal nasosning pasayishi sifatida namoyon qiladi).

Latrofilin retseptorlari va BK-kaliy kanallaridan qaysi biri emodepside asosiy ta'sir joyini aniqlab olish kerak. Ikkala LAT-1 / LAT-2 va slo-1 mutantlari (funktsiyani kamaytirish / yo'qotish) emodepside uchun sezilarli qarshilik ko'rsatadi, chunki emodepside uchun uning to'liq ta'sirini keltirib chiqarishi uchun ikkalasining ham mavjudligi talab qilinadi.

Terapevtik foydalanish

Emodepside uchun patent Bayer Health Care guruhiga tegishli va boshqa anthelmintic bilan birgalikda sotiladi (praziquantel ) savdo nomi ostida topikal dastur uchun Profender.

Adabiyotlar

  1. ^ "Arxivlangan nusxa". Arxivlandi asl nusxasi 2007-01-11. Olingan 2007-01-10.CS1 maint: nom sifatida arxivlangan nusxa (havola)
  2. ^ a b Willson J, Amliwala K, Harder A, Holden-Dye L, Walker RJ (2003). "Parazit nematod Ascaris suumning nerv-mushak birikmasida anthelmintic emodepside ta'siri". Parazitologiya. 126 (Pt 1): 79-86. doi:10.1017 / S0031182002002639. PMID  12613766.
  3. ^ a b Emodepsid ta'sir mexanizmlari - A Horder va boshq.
  4. ^ Qattiqroq A; Shmitt-Wrede HP; Kryuken J; va boshq. (2003). "Siklooktadepsipeptidlar - anthelmintically faol birikmalar klassi, yangi ta'sir usulini namoyish etadi". Int. J. Antimikrob. Agentlar. 22 (3): 318–31. doi:10.1016 / S0924-8579 (03) 00219-X. PMID  13678839.
  5. ^ Siklooktadepsipeptid bo'lgan PF 1022A ning ionofor va anthelmintic faoliyati bir-biriga bog'liq emas - Gesner va boshq.
  6. ^ a b v d e f g h men j Uilson J; Amliwala K; Devis A; va boshq. (2004). "Latrotoksin retseptorlari signalizatsiyasi UNC-13 ga bog'liq bo'lgan vesikula-primer yo'lini C. elegansda tutadi".. Curr. Biol. 14 (15): 1374–9. doi:10.1016 / j.cub.2004.07.056. PMID  15296755.
  7. ^ Davletov BA; Meunier FA; Eshton AC; va boshq. (1998). "Alfa-latrotoksin bilan stimulyatsiya qilingan vezikula ekzositozi latrofilin vositachiligida bo'ladi va tashqi va saqlanadigan Ca2 + ni talab qiladi". EMBO J. 17 (14): 3909–20. doi:10.1093 / emboj / 17.14.3909. PMC  1170726. PMID  9670008.
  8. ^ Saibil HR (2000). "Qora beva ayolning ko'p qirrali zahari". Nat. Tuzilishi. Biol. 7 (1): 3–4. doi:10.1038/71190. PMID  10625413.
  9. ^ a b Qurt bazasi
  10. ^ Hujayraning molekulyar biologiyasi - Alberts va boshq.
  11. ^ Baylis XA, Furuichi T, Yoshikava F, Mikoshiba K, Sattelle DB (1999). "Inositol 1,4,5-trisfosfat retseptorlari Caenorhabditis eleganslarining asab tizimida, tomoqda, ichakda, gonadda va ekskretator hujayrada kuchli ta'sir ko'rsatadi va bitta gen bilan kodlanadi (itr-1)". J. Mol. Biol. 294 (2): 467–76. doi:10.1006 / jmbi.1999.3229. PMID  10610772.
  12. ^ Majewski H, Iannazzo L (1998). "Protein kinaz C: kuchaytirilgan transmitter chiqishi fiziologik vositachisi". Prog. Neyrobiol. 55 (5): 463–75. doi:10.1016 / S0301-0082 (98) 00017-3. PMID  9670214.
  13. ^ Aravamudan B, Fergestad T, Devis WS, Rodesch CK, Broadie K (1999). "Drosophila UNC-13 sinaptik uzatish uchun juda muhimdir". Nat. Neurosci. 2 (11): 965–71. doi:10.1038/14764. PMID  10526334.
  14. ^ a b Söllner T, Bennett MK, Whiteheart SW, Scheller RH, Rothman JE (1993). "Sinaptik pufakchani joylashtirish, faollashtirish va termoyadroviyning ketma-ket bosqichlariga mos kelishi mumkin bo'lgan in vitro oqsillarni yig'ish-demontaj yo'li". Hujayra. 75 (3): 409–18. doi:10.1016/0092-8674(93)90376-2. PMID  8221884.
  15. ^ a b Alfa-latrotoksin yoki gipertonik saxaroza keltirib chiqaradigan neyrotransmitter ajralishidagi kaltsiyning o'rni - Xvotchev va boshq.
  16. ^ Ascaris suum tana mushaklari mushaklari preparatlaridan foydalangan holda yangi anthelmintic emodepside ta'sirining mexanizmi - Willson va boshq.
  17. ^ a b C. elegans tarkibidagi kaliy kanallari - Salkoff va boshq.
  18. ^ Schreiber M, Salkoff L (1997). "BK kanalidagi yangi kaltsiyni sezuvchi domen". Biofiz. J. 73 (3): 1355–63. Bibcode:1997BpJ .... 73.1355S. doi:10.1016 / S0006-3495 (97) 78168-2. PMC  1181035. PMID  9284303.
  19. ^ Araque A, Buño V (1999). "Tez BK tipidagi kanal kerevit mushaklaridagi Ca (2 +) - faollashtirilgan K (+) tokini vositachilik qiladi". J. neyrofiziol. 82 (4): 1655–61. doi:10.1152 / jn.1999.82.4.1655. PMID  10515956.