GDNF ligandlar oilasi - GDNF family of ligands

The GDNF oilasi ligandlar (GFL) to'rttadan iborat neyrotrofik omillar: glial hujayra chizig'idan kelib chiqqan neyrotrofik omil (GDNF), neurturin (NRTN), artemin (ARTN) va Persefin (PSPN). GFLlar bir qator biologik jarayonlarda, shu jumladan hujayraning tirik qolishi, neyritlarning o'sishi, hujayralarni differentsiatsiyasi va hujayralar migratsiyasida rol o'ynashi isbotlangan. Xususan, GDNF tomonidan signalizatsiya qilish dopaminerjik neyronlarning omon qolishiga yordam beradi.[1]

Signal kompleksining shakllanishi

Maqsad hujayralarining hujayra yuzasida ma'lum bir GFL dan tashkil topgan signal beruvchi kompleks hosil bo'ladi dimer, a retseptorlari tirozin kinaz molekula RET va GFRa oqsillar oilasiga kiruvchi hujayra sirtiga bog'langan ko-retseptorlari. Ko-retseptorlari uchun birlamchi ligandlar GFRa1, GFRa2, GFRa3 va GFRa4 navbati bilan GDNF, NRTN, ARTN va PSPN.[2] Dastlab GFL-GFRa kompleksi hosil bo'lgandan so'ng, kompleks ikkita RET molekulasini birlashtiradi va tetikler trans-avtofosforillanish o'ziga xos tirozin ichida qoldiqlar tirozin kinaz har bir RET molekulasining domeni. Fosforillanish ulardan tirozinlar keyin hujayra ichidagi boshlanadi signal uzatish jarayonlar.

GDNF holatida, heparan sulfat glikozaminoglikanlar shuningdek, RET vositachiligidagi GDNF signalizatsiyasi paydo bo'lishi uchun hujayra yuzasida bo'lishi talab qilinadi.[3][4]

Klinik ahamiyati

GFLlar bir nechta shartlar uchun muhim terapevtik maqsad hisoblanadi:

  • GDNF ikkitasida umidvor natijalarni ko'rsatdi Parkinson kasalligi klinik sinovlar [5][6] va bir qator hayvon sinovlarida. Keyinchalik boshqa tadqiqotlar buni "platsebo effekti" deb e'lon qilgan bo'lsa-da, GDNFni putamenga etkazib berishni takomillashtirish bo'yicha ishlar davom etmoqda. GDNF markaziy motoneyronlar uchun kuchli omon qolish omilidir va ALSni davolash uchun klinik ahamiyatga ega bo'lishi mumkin.[7] Bundan tashqari, so'nggi natijalar GDNFning giyohvandlik uchun yangi maqsad sifatida ahamiyatini ta'kidlaydi [8] va alkogolizmni davolash.[9]
  • NRTN shuningdek, Parkinson kasalligi terapiyasi va uchun ishlatilishi mumkin epilepsiya davolash.[10] NRTN oldingi miyaning xolinergik neyronlarining omon qolishiga yordam beradi [11] va o'murtqa vosita neyronlari.[12] Shuning uchun NRTN Altsgeymer kasalligi va ALSni davolashda potentsialga ega.
  • ARTN shuningdek terapevtik istiqbolga ega, chunki u surunkali og'riqni davolash uchun ko'rib chiqiladi.[13]
  • PSPN sichqon embrionining bazal oldingi miya xolinergik neyronlarining omon qolishiga yordam beradi in vitro.[11] Demak, PSPN Altsgeymer kasalligini davolash uchun ishlatilishi mumkin. PSPN shuningdek, qon tomirlarini davolashda klinik qo'llanmalarga ega bo'lishi mumkin.[14]

Mumkin bo'lgan terapevtik dasturlarning katta spektrini hisobga olgan holda, GFRa / RET retseptorlari kompleksi faoliyatining modulyatsiyasi katta qiziqish uyg'otadi. Biroq, tabiiy GDNF ligandlari cheklangan klinik foydalanishga ega. Ijobiy zaryadlangan polipeptidlar sifatida GFLlar qon-miya to'sig'idan o'tolmaydilar va ular to'qimalarda juda kam tarqaladi. Shuning uchun kichik molekulali agonistlarni yaratish halokatli asab kasalliklariga qarshi samarali davolash usullarini ishlab chiqish uchun juda foydali.[15]

Adabiyotlar

  1. ^ Airaksinen M, Saarma M (2002). "GDNF oilasi: signalizatsiya, biologik funktsiyalar va terapevtik ahamiyati". Nat Rev Neurosci. 3 (5): 383–94. doi:10.1038 / nrn812. PMID  11988777. S2CID  2480120.
  2. ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "RET tirozin kinaz rivojlanishida va saratonida signalizatsiya". Sitokin o'sishi omili rev. 16 (4–5): 441–467. doi:10.1016 / j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  3. ^ Barnett MW, Fisher Idoralar va boshqalar. (2002). "Glial hujayra chizig'idan kelib chiqadigan neyrotrofik omil (GDNF) bilan signal berish uchun geparan sulfat glikozaminoglikan kerak". J. Cell Sci. 115 (23): 4495–4503. doi:10.1242 / jcs.00114. PMID  12414995.
  4. ^ "BDNF darajasini oshirish". Payshanba, 5 noyabr 2020 yil
  5. ^ Gill S, Patel N, Xotton G, O'Sullivan K, Makkarter R, Bunnage M, Bruks D, Svendsen S, Heyvud P (2003). "Parkinson kasalligida glial hujayra chizig'idan kelib chiqadigan neyrotrofik omilning bevosita miyasiga infuzioni". Nat Med. 9 (5): 589–95. doi:10.1038 / nm850. PMID  12669033. S2CID  3331090.
  6. ^ Slevin JT, Gerhardt GA, Smit CD, Gash DM, Kryscio R, Young B (2005). "Parkinson kasalligi bo'lgan bemorlarda glial hujayra liniyasidan kelib chiqqan neyrotrofik omilni bir tomonlama intraputaminal infuziyasi orqali ikki tomonlama motor funktsiyalarini takomillashtirish". J. neyrosurg. 102 (2): 216–22. doi:10.3171 / jns.2005.102.2.0216. PMID  15739547.
  7. ^ Xenderson C, Fillips H, Pollok R, Devis A, Lemul S, Armanini M, Simmons L, Moffet B, Vandlen R, Simpson L va boshq. (1994). "GDNF: periferik asab va mushaklarda mavjud bo'lgan motonuronlar uchun omon qolish uchun kuchli omil". Ilm-fan. 266 (5187): 1062–1064. Bibcode:1994Sci ... 266.1062H. doi:10.1126 / science.7973664. PMID  7973664.
  8. ^ Airavaara M, Planken A, Gäddnäs H, Piepponen T, Saarma M, Ahtee L (2004). "Heterozigotli GDNF nokautli sichqonlarning striatal miya sohalarida hujayradan tashqari dopamin konsentratsiyasi va FosB / DeltaFosB ekspressioni". Eur J Neurosci. 20 (9): 2336–2344. doi:10.1111 / j.1460-9568.2004.03700.x. PMID  15525275.
  9. ^ U D, McGough N, Ravindranatan A, Jeanblanc J, Logrip M, Phamluong K, Janak P, Ron D (2005). "Glial hujayra liniyasidan kelib chiqqan neyrotrofik omil giyohvandlikka qarshi ibogain preparatining spirtli ichimliklarni iste'mol qilishga qarshi harakatlarida vositachilik qiladi". J Neurosci. 25 (3): 619–28. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3959-04.2005. PMC  1193648. PMID  15659598.
  10. ^ Horger B, Nishimura M, Armanini M, Vang L, Poulsen K, Rozenblad C, Kirik D, Moffat B, Simmons L, Jonson E, Milbrandt J, Rozental A, Byorklund A, Vandlen R, Xayns M, Fillips H (1998) . "Neyturin o'rta miya dopaminerjik neyronlarining hayoti va faoliyati bo'yicha kuchli ta'sir ko'rsatadi". J Neurosci. 18 (13): 4929–4937. doi:10.1523 / JNEUROSCI.18-13-04929.1998. PMC  6792569. PMID  9634558.
  11. ^ a b Oltin J, Milbrandt J, Jonson E (2003). "Neyturin va persefin in vitro embrion bazal oldingi miya xolinergik neyronlarining omon qolishiga yordam beradi". Exp Neurol. 184 (1): 447–55. doi:10.1016 / j.expneurol.2003.07.999. PMID  14637114. S2CID  28406766.
  12. ^ Garses A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). "Embrional kalamush o'murtqa motonuron subpopulyatsiyalari neyturiniga javob berish GFR alfa 1 yoki GFR alfa 2 ekspresiyasi bilan o'zaro bog'liq emas". Dev Din. 220 (3): 189–97. doi:10.1002 / 1097-0177 (20010301) 220: 3 <189 :: AID-DVDY1106> 3.0.CO; 2-I. PMID  11241828.
  13. ^ Gardell L, Vang R, Erenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Bakli C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Valus L, Karmillo P, Vorli D, Xuan S, Engber T, Pepinskiy B , Cate R, Vanderah T, Lay J, Sah D, Porreca F (2003). "Eksperimental neyropatiyada tizimli arteminning ko'plab harakatlari". Nat Med. 9 (11): 1383–1389. doi:10.1038 / nm944. PMID  14528299. S2CID  24449754.
  14. ^ Tomac A, Agulnik A, Haughey N, Chang C, Zhang Y, Bckman C, Morales M, Mattson M, Vang Y, Westphal H, Hoffer B (2002). "Persefin etishmaydigan sichqonlarda miya yarim ishemiyasining ta'siri". Proc Natl Acad Sci AQSh. 99 (14): 9521–9526. Bibcode:2002 yil PNAS ... 99.9521T. doi:10.1073 / pnas.152535899. PMC  123173. PMID  12093930.
  15. ^ Bespalov M.M.; Saarma M. (2007). "GDNF oilaviy retseptorlari komplekslari giyohvand moddalarga qarshi kurashish maqsadlari". Farmakolning tendentsiyalari. Ilmiy ish. 28 (2): 68–74. doi:10.1016 / j.tips.2006.12.005. PMID  17218019.

Tashqi havolalar