Larok indol sintezi - Larock indole synthesis

Larok indol sintezi
NomlanganRichard C. Larok
Reaksiya turiHalqa hosil qilish reaktsiyasi
Identifikatorlar
RSC ontologiya identifikatoriRXNO: 0000396

The Larok indol sintezi hetero hisoblanadiannulyatsiya foydalanadigan reaktsiya paladyum sintez qilish uchun katalizator sifatida indoles orto-yododananilin va ikkilangan alkin.[1] U Larok hetero nomi bilan ham tanilganannulyatsiya. Reaksiya juda ko'p qirrali va har xil turdagi indollarni ishlab chiqarish uchun ishlatilishi mumkin. Larok indol sintezini birinchi bo'lib Richard C. Larok 1991 yilda taklif qilgan Ayova shtati universiteti.[2]

Larok indol sintezi

Umumiy reaktsiya

Reaksiya odatda an bilan sodir bo'ladi o-iodianilin yoki uning hosilalari, alkinning 2-5 ekvivalenti, palladiy (II) (PdII), ortiqcha natriy yoki kaliy karbonat asosi, PPh3, va LiCl yoki n-Bu ning 1 ekvivalenti4NCl. Orto-yodoanilinlarning N-metil, N-asetil va N-tosil hosilalari yaxshi va zo'r hosil olish uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan eng muvaffaqiyatli anilinlar ekanligi isbotlangan.[3]

Reaktivlar va optimal sharoitlar

Xloridlar

Yoki LiCl yoki n-Bu4N reaktsiya sharoitiga qarab ishlatiladi, ammo LiCl Larok indol annulyatsiyasida yanada samarali asos bo'lib ko'rinadi.[3] LiCl stexiometriyasi ham juda muhimdir, chunki 1 dan ortiq ekvivalent LiCl reaktsiya tezligini pasaytiradi va umumiy hosilni pasaytiradi.[1]

Asoslar

Natriy yoki kaliy karbonatidan boshqa asoslar annulyatsiya reaktsiyasining yaxshi umumiy hosilini olish uchun ishlatilgan.[3] Masalan, KOAc dan LiCl ning 1 ekvivalenti bilan foydalanish mumkin. Shu bilan birga, KOAc yordamida reaksiya oqilona vaqtda tugashiga erishish uchun 120 ° C da ishlatilishi kerak. Aksincha, K2CO3 100 ° S haroratda ishlatilishi mumkin.

Alkines

Larok indol sintezi qisman annulyatsiya reaktsiyasida ishlatilishi mumkin bo'lgan almashtirilgan alkinlarning xilma-xilligi tufayli moslashuvchan reaktsiya. Xususan, alkil, aril, alkenil, gidroksil va silillani o'z ichiga olgan alkinlardan muvaffaqiyatli foydalanildi.[3] Shu bilan birga, katta miqdordagi uchinchi alkil yoki trimetilsilil guruhlari yuqori hosilni ta'minlaganligi isbotlangan.[1] Ankinatsiya reaktsiyasi alkinning 2-5 ekvivalenti ishlatilganda ham samaraliroq davom etadi. Ikki donadan kam ekvivalent reaksiya uchun suboptimal sharoitlarni yaratadigan ko'rinadi.

PPh3 katalizator sifatida

5% mol PPh3 dastlab reaksiyada katalizator sifatida ishlatilgan.[1] Biroq, keyingi tajribalar shuni ko'rsatdiki, PPh3 umumiy hosilni sezilarli darajada yaxshilamaydi va kerak emas.[3]

Reaksiya mexanizmi

Larok indol sintezi quyidagi oraliq bosqichlar orqali amalga oshiriladi:[3]

  1. Pd (OAc) 2 Pd (0) ga tushiriladi.
  2. Xloridning koordinatsiyasi natijasida xlorid bilan bog'langan zerovalent palladiy hosil bo'ladi.
  3. The o-iodoanilin Pd (II) ga oksidlanish qo'shilishidan o'tadi.
  4. Alkin ligand almashinuvi bilan Pd (II) ga koordinatalanadi.
  5. Ko'chib yuruvchi qo'shilish alkinni arilpalladiy bog'lanishiga regiosellektiv sinxronizatsiya qilishiga olib keladi. Regioselektivlik ushbu bosqichda aniqlanadi.
  6. Azot, hosil bo'lgan vinil paladyum oralig'idagi galogenidni siqib chiqaradi va olti a'zoli paladyum o'z ichiga olgan heteroatom hosil qiladi.
  7. Pd (II) markazi induksiyani hosil qilish va qaytarib katalitik indol jarayoniga qaytarilishi mumkin bo'lgan Pd (0) ni tiklash uchun reduktiv eliminatsiyaga uchraydi.
Larok indol sintezi mexanizmi.[3]

Nosimmetrik bo'lmagan alkinlardan foydalanganda karbopalladatsiya bosqichi regioselektiv hisoblanadi.[1][3] Ilgari alkin arilpalladiyga tutashgan, sterilligi kam bo'lgan R guruh bilan qo'shiladi, deb ishonilgan bo'lsada, Larok va boshq. ko'proq steril to'sqinlik qiluvchi R-guruhi arilpalladiy yoniga qo'yilganligini kuzatdi.[1] Ular alkin qo'shilishining harakatlantiruvchi kuchi rivojlanayotgan uglerod-uglerod bog'lanishida mavjud bo'lgan sterik to'siq va alkinni aril palladiy bog'lanishiga sinkining kiritilishidan oldin alkinning yo'nalishi bo'lishi mumkin deb taxmin qilishadi.[3] Alkin qo'shilishi shundan iboratki, alkin tarkibidagi katta o'rinbosar uzoqroq bo'lgan uglerod-palladiy bog'lanish bilan ta'sir o'tkazish orqali qisqa vaqt ichida rivojlanayotgan uglerod-uglerod bog'lanishidagi sterik zo'riqishni oldini oladi.

Larok indol sintezidagi alkin qo'shilishining regioselektivligi[3]

O'zgarishlar va o'zgarishlar

o-bromanilinlar yoki o-xloroanilinlar Larok indol sintezidan o'tmaydi. Biroq, Boehringer-Ingelheim tadqiqotchilari ikkalasidan ham muvaffaqiyatli foydalanishga muvaffaq bo'lishdi o-bromanilinlar va o-xloroanilinlar yordamida indollar hosil qiladi N-metil-2-pirrolidon (NMP) palladiy ligand sifatida 1,1'bis (di-tert-butilfosfino) ferrosenli erituvchi sifatida.[4] O-bromanilinlar va o-xloroanilinlar foydalanish uchun osonroq va arzonroqdir o-Larok indol sintezidagi iyodanilin.[2]

Indol yordamida geterannulyatsiya o-xloroanilin[4]

Monguchi va boshq. LiCl dan foydalanmasdan, shuningdek, 2- va 2,3-o'rnini bosuvchi indollarni oldi.[5] Optimallashtirilgan Indole reaktsiyasi 10% Pd / C (3,0 mol%) ni 1,1 ekvivalenti NaOAc bilan va 110-130 ° S da NMP dan foydalanadi. Monguchi va boshq. Larok indol sintezining LiClsiz optimallashtirilgan holati indol ishlab chiqarish uchun yanada yumshoq, ekologik jihatdan yaxshi va samarali strategiya ekanligini ta'kidlang.

Ilovalar

Indollar biologik jarayonlarda uchraydigan heterosiklik tuzilmalardan biridir, shuning uchun indol hosilalarini ishlab chiqarish turli xil maydonlarda muhimdir.

Nishikava va boshqalar. oldindan sintez qilingan a-C-glyukozilpropargil glitsin va o-yodo-tosilanilid bilan Larok indol sintezidan foydalangan holda izo-triptofan olingan.[6] Ushbu reaktsiya natijasida Larok indol sintezining teskari regioelektivligiga ega bo'lgan mahsulot hosil bo'ldi. Kattaroq o'rinbosar uglerod-palladiy bog'lanishiga emas, balki hosil bo'ladigan uglerod-uglerod bog'lanishiga qo'shni holda joylashtirilgan. Izo-triptofan hosil qilgan teskari regioelektivlikni izohlash noma'lum.

A- yordamida iso-triptofanning Larok indol sinteziC-glikosilamino kislotasi[6]

Larok indol sintezining regioselektivligiga yopishgan optik faol triptofan, shuningdek, o-iodoanilin yordamida propargil bilan almashtirilgan bislaktim etil efir bilan sintez qilinishi mumkin. Propargil bilan almashtirilgan bislaktim etil efir n-BuLi, THF va 3-halo-1-9trimetilsil1) -1-propin bilan Schöllkopf chiral yordamchi bis laktam efiridan foydalanib va ​​propargil bilan almashtirilgan bislaktimning trans-izomerini ajratib olish yo'li bilan hosil bo'ladi.[7]

Larok indol sintezi bilan xiral faol triptofan[7]

Boshqa tegishli dasturlarga 5-HT sintezi kiradi1D retseptorlari agonisti MK-0462, piyodalarga qarshiO'chokli dori.[8]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f Larok, R. K .; Yum, E. K. (1991). "Ichki alkinlarning palladiy katalizli heteroanulyatsiyasi orqali indollarni sintezi". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 113 (17): 6689. doi:10.1021 / ja00017a059.
  2. ^ a b Li, JJ (2011) "Larok Indol sintezi" Geterosiklik kimyo bo'yicha reaktsiyalarni nomlash II, John Wiley & Sons, ISBN  978-0-470-08508-0, 143–166 betlar.
  3. ^ a b v d e f g h men j Larok, R. K .; Yum, E. K .; Refvik, M. D. (1998). "Ichki alkinlarning paladyum-katalizlangan annulyatsiyasi orqali 2,3 ta almashtirilgan indollarni sintezi". Organik kimyo jurnali. 63 (22): 7652. doi:10.1021 / jo9803277.
  4. ^ a b Li, G., Liu, J., Lu, B., Roschangar, F., Senanayake, CH, Shen, M. (2005) "Fosfin ligand va asos (K) ishtirokida almashtirilgan atsetilenlar bilan reaksiyaga kirishish.2CO3); giyohvand moddalar tayyorlash uchun ishlatiladi " AQSh Patenti 20.050.209.465
  5. ^ Monguchi, Y .; Mori, S .; Aoyagi, S .; Tsutsui, A .; Maegava, T .; Sajiki, H. (2010). "Geterogen sharoitda 2- va 2,3-o'rnini bosuvchi indollarni uglerod-katalizli sintezidagi paladyum". Organik va biomolekulyar kimyo. 8 (14): 3338–42. doi:10.1039 / c004939e. PMID  20526486.
  6. ^ a b Nishikava, T .; Vada, K .; Isobe, M. (2002). "Intoin yadrosi sintezi uchun Larokning geteroannulyatsiyasidagi roman .ALPHA.-C-Glikosilamino kislotalari va teskari regioelektivligi sintezi".. Bioscience, biotexnologiya va biokimyo. 66 (10): 2273–8. doi:10.1271 / bbb.66.2273. PMID  12450149.
  7. ^ a b Mac.; Lyu X.; Yu, S .; Chjao, S .; Kuk, J. M. (1999). "Optik faol halqa-A o'rnini bosuvchi triptofanlarning ixcham sintezi". Tetraedr xatlari. 40 (4): 657. doi:10.1016 / S0040-4039 (98) 02497-6.
  8. ^ Chen, C.-Y, Liberman, D.R., Larsen, RD, Reamer, RA, Verxoven, TR, Reider, PJ, Cottrell, I.F., Xyuton, PG. (1994). "5-HT sintezi1D agonist MK-0462, Pd-katalizlangan birikma reaktsiyasi orqali ". Tetraedr Lett. 35: 6981–6984. doi:10.1016/0040-4039(94)88204-5.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)