Markerning degradatsiyasi - Marker degradation

The Markerning degradatsiyasi uch bosqichli sintetik marshrut yilda steroid amerikalik kimyogar tomonidan ishlab chiqilgan kimyo Rassel Erl Marker 1938–40 yillarda. U ishlab chiqarish uchun ishlatiladi kortizon va sutemizuvchilar jinsiy gormonlar (progesteron, estradiol va boshqalar) o'simlik steroidlaridan Meksika darhol keyingi yillarda Ukol ishlab chiqarish uchun dunyo markazi sifatida Ikkinchi jahon urushi.[1] Marker degradatsiyasining kashf etilishi birinchi marta ko'p miqdordagi steroid gormonlarini ishlab chiqarishga imkon berdi va rivojlanishida muhim ahamiyatga ega bo'ldi. kontratseptiv tabletka va kortikosteroid yallig'lanishga qarshi giyohvand moddalar. 1999 yilda Amerika kimyo jamiyati va Meksikodagi Sosedad marshrutni Xalqaro tarixiy kimyoviy yo'nalish deb nomladi.[1]

Marshrutni birinchi marta keng miqyosda qo'llash 1943 yilda sodir bo'lgan Rassel Erl Marker 10 tonna yig'di Shirin kartoshka ildiz mevalari 3 kilogramm (6,6 lb) ni sintez qilish uchun progesteron, bu o'sha paytgacha ishlab chiqarilgan eng katta progesteron miqdori edi.[1] Ushbu bitta to'plamning qiymati bor edi BIZ 240 000 dollar (2009 yilda taxminan 3 million dollar)[2]) sintez qilingan paytda.[1]

Marker tanazzulining kashf etilishi a rivojlanishiga olib keldi nozik kimyoviy sanoat Meksika noldan boshlab va o'n yildan kamroq vaqt ichida Qo'shma Shtatlarda sotiladigan inson jinsiy gormonlarining yarmidan ko'pini ta'minladi. Rivojlanayotgan sanoat Meksikada kimyoviy ta'limning katta kengayishiga sabab bo'ldi.

Dastlabki rivojlanish

Markerning Pensilvaniya shtat kollejidagi tadqiqotlari (hozir Pensilvaniya shtati universiteti ) "nisbatan arzon boshlang'ich materiallar" dan steroid gormonlariga sintetik yo'llarni topishga yo'naltirilgan.[3] Bir qator o'simlik steroidlari ustida ishlash paytida sapogeninlar, u yon zanjirning tuzilishi ekanligini tushundi[eslatma 1] birikmalardan biri, sarsasapogenin, adabiyotda noto'g'ri tavsiflangan edi: aksincha, "ikki qavatli"tetrahidrofuran "yon zanjir, aslida ancha reaktiv edi"keton spiro asetal "yon zanjir.[3] Keton spiro asetal asosiy yoki neytral sharoitda reaktiv bo'lmagan bo'lsa-da, bo'lishi mumkin tanazzulga uchragan kislotali sharoitda: haqiqatan ham Marker uni "g'ayrioddiy reaktiv" deb ta'riflagan.[3] Sarsasapogenin yon zanjirining asl mohiyatini ko'rsatishda Marker Marker tanazzuli deb ataladigan qadamlarning birinchisini kashf etdi.

Sarsasapogenin boshqa steroidlarning tijorat kashshofi bo'lish uchun juda qimmat edi, shuning uchun Marker progesteron bilan chambarchas bog'liq bo'lgan sapogeninlarning boy manbalarini qidirishga kirishdi. U bitta nomzodni aniqladi Trillium erectum ("Bet root" yoki "Wake-robin"), deyilgan sapogenin diosgenin ilgari topilgan Yapon yams (Dioscorea tokoro ).[1][4] Marker sarsasapogenin va diosgenin ikkala progesteronga aylanishi mumkinligini ko'rsatdi[5] va boshqa steroid gormonlar.[6][2-eslatma] Olingan diosgeninning miqdori T. erektum hali ham qoniqarsiz edi, shuning uchun Marker boyroq manbalarni qidirdi. Oxir-oqibat u boshqa turlarni urdi Dioscorea, a Meksikalik mahalliy sifatida tanilgan yam cabeza de negro,[3-eslatma] kimning ildiz mevalari og'irligi 100 kg (220 funt) gacha o'sishi haqida xabar berilgan.[1]

Diosgenindan marshrut

Ko'p steroid kimyo singari, Markerning degradatsiyasi katta darajada bog'liq kinetik nazorat shu kabi funktsional guruhlarni steroid yadrosida (nisbatan) ta'sirsiz qoldirgan holda sapogenin yon zanjirini buzish.

Birinchi qadam, Markerni sapogeninlarning yon zanjirida keton spiro asetal tuzilishga ega ekanligini aniqlashga olib kelgan reaktsiya.[7] Asetallar asosiy sharoitda inert, ammo kislotali sharoitda gidrolizlanishi mumkin. Marker foydalanadi sirka angidrid oltita a'zoni ochish natijasida hosil bo'lgan gidroksil guruhini blokirovka qilish piran uzuk.[8]

Markerning degradatsiyasi 1.png

Besh a'zodan iborat furan uzuk - o'shanda oksidlovchi bilan ochildi xrom kislotasi. Bu progesteronning atsetil yon zanjiri va steroid yadrosidagi esterlangan gidroksil guruhini hosil qiladi.

Markerning degradatsiyasi 2.png

Keyin efir kuchli asosiy sharoitlarda gidrolizlanadi. Dan foydalanish etanol natriy gidroksidi ga olib keladi yo'q qilish er-xotin bog'lanish hosil qilish uchun suv.

Markerning degradatsiyasi 3.png

Natijada 16-dehidropregnenolon (3-gidroksipregna-5,16-dien-20-one) ga aylantirilishi mumkin progesteron ikki qadamda. Birinchidan, D halqasidagi er-xotin bog'lanish gidrogenlanadi, so'ngra Oppenauerning oksidlanishi gidroksil guruhi va qolgan olefinning B halqadan A halqaga bir vaqtning o'zida ko'chib o'tishi konjugatsiya keton karbonil guruhi bilan 3 holatidadir.[1][5]

Bundan tashqari, uni aylantirish mumkin testosteron, estron va estradiol.[1][6]

Meksika steroidlari sanoati

Markerning dastlabki rivojlanish ishlari tomonidan qo'llab-quvvatlandi Park-Devis, hozirda Amerikaning etakchi farmatsevtika kompaniyasi tarkibiga kiradi Pfizer.[1] Biroq, Marker Meksikada xom ashyo (Meksika) yaqinida steroidlar ishlab chiqarish tijorat maqsadlarida ko'proq ma'noga ega ekanligini tushundi Dioscorea sp.; D. komposita afzal turga aylanadi[1]), tuplarni AQShga qaytarib yuborishdan ko'ra. Parke-Devis Meksikada nozik kimyoviy moddalar ishlab chiqarish korxonasini boshqarish ilmiy jihatdan mumkin ekanligiga ishonmagan va hamkorlik asos solgan.[1] Buning o'rniga Marker meksikalik sheriklarni o'zi izlashga qaror qildi va 1943 yil 1-dekabrda akademik lavozimidan ketdi.[1] Ushbu bo'linishning bir natijasi shundaki, Markerning degradatsiyasi hech qachon bo'lmagan patentlangan.[1]

Marker Meksika kompaniyasini tashkil etdi Sinteks[4-eslatma] 1944 yil boshida ikkita meksikalik sarmoyadorlar - Emerik Somlo va Federiko Leyman bilan hamkorlikda. Markerning Syntex-dagi 40% ulushi uchun qisman progesteron bilan to'laganligi aytiladi,[1] keyin taxminan $ 80 / grammga baholandi.[1] Bir yil ichida Syntex progesteronni gramm uchun 50 dollarga sotdi.[1] Biroq, Marker 1945 yil may oyida sheriklari bilan foyda bo'yicha ketma-ket bo'linib, keyinchalik Botanica-mex deb nomlangan yangi kompaniyani tashkil qildi va keyinchalik bu kompaniya sotilishi kerak edi. Gedeon Rixter Ltd. va Gormonosynth (keyinchalik Diosynth) deb nomlandi.[1]

Meksikada nozik kimyoviy moddalar ishlab chiqarishdagi qiyinchiliklar haqiqatan ham katta edi: o'qitilgan kimyogarlarning etishmovchiligi juda katta edi va aslida yo'q doktorlik dasturi har qanday Meksika universitetida kimyo bo'yicha. Marker Syntex-dan ketgach, uning sheriklari ishlab chiqarish jarayoni va kod bilan belgilangan reaktiv butilkalari bo'yicha ko'rsatmalar topmadilar.[1] Ular yollashdi Jorj Rozenkranz, ta'lim olgan venger organik kimyogari ETH Tsyurix (Shveytsariya Federal Texnologiya Instituti) ichida qolib ketgan Kuba Ikkinchi Jahon urushiga Qo'shma Shtatlarning kirib kelishi bilan Marker o'rnini bosish.[1] Rosenkranz diosgenindan progesteron ishlab chiqarish jarayonini deyarli qayta kashf qilishi kerak edi: u shuningdek Kimyo institutini asos solgan Meksika milliy avtonom universiteti,[1] bu erda birinchi tadqiqot talabalaridan biri bo'lgan Luis E. Miramontes, keyinchalik Syntex-ning asosiy tadqiqotchisi bo'lish.

Rosenkranz, shuningdek, Syntex uchun xorijiy iste'dodlarni yolladi, shu jumladan Avstriyalik Yahudiy qochoq (va tabiiylashtirilgan Amerika) Karl Djerassi va Urugvay Alejandro Zaffaroni. 1951 yilda Djerassi, Miramontes va Rozencranz sintez qilindi norethisterone Syntex-da, birinchi og'zaki faol progesteron analogi va birinchisining muhim tarkibiy qismi og'zaki kontratseptiv tabletkalar.[9] Bu vaqtga kelib, Syntex va uning meksikalik raqobatchilari (shu jumladan Persi Lavon Julian, birinchi Afroamerikalik AQShga kiritilgan kimyogar Milliy fanlar akademiyasi ) Qo'shma Shtatlarda sotiladigan jinsiy gormonlarning yarmidan ko'pini etkazib berishgan,[5-eslatma] va progesteron narxi $ 2 / grammgacha pasaygan.[1] Baxt o'sha yili (1951) sarlavhali hikoyani chop etdi "Syntex chegara janubida eshitilgan eng katta texnologik portlashni amalga oshiradi": 1999 yilga kelib va ​​orqaga qarash foydasi bilan, bu tomonidan kamsitilgan deb hisoblanadi Amerika kimyo jamiyati, hech bo'lmaganda Syntex ishlab chiqarish va tadqiqotlarining chinakam global ta'siri tufayli.[1] Syntex tadqiqotining ta'sirini 1959 yilgi nufuzli monografiyada ko'rish mumkin Ukol tomonidan Lui va Meri Fizer:[10] Syntex sanoat laboratoriyalaridan keltirilgan barcha ishlarning 30 foizini tashkil etdi.[1]

Izohlar va ma'lumotnomalar

Izohlar

  1. ^ Steroidlar to'rttasi bilan ajralib turadi birlashtirilgan halqalar uglerod atomlari (uchta olti a'zoli halqalar va bitta beshta a'zoli halqa). Ko'pgina steroidlarda uglerod atomlarining "yon zanjiri" ham mavjud bo'lib, ular odatda beshta a'zoli halqaga biriktirilgan.
  2. ^ O'sha paytda ma'lum bo'lmagan bo'lsa-da, foydalanish progesteron boshqa steroid gormonlar uchun kashshof sifatida ularni yaqindan taqlid qiladi biosintez yo'l. Inson erkaklari progesteronni sintez qiladi testosteron va ayol urg'ochi testosteronni har xil narsalarning kashshofi sifatida sintez qiladi estrogenlar. Kortizon inson tanasida progesterondan, shuningdek, Markerning degradatsiyasi kashf etilgandan keyin rivojlangan sanoat jarayonida bo'lgani kabi, sintez qilinadi.
  3. ^ Nomi bilan tanilgan meva bilan aralashmaslik kerak cabeza de negro yoki ilama (Annona purpurea ).
  4. ^ Endi qismi Hoffmann-La Roche.
  5. ^ (Nisbatan) katta miqdordagi arzon progesteronning mavjudligi bozorni yaratdi va boshqa ishlab chiqaruvchilarni steroid gormonlarini ishlab chiqarish jarayonlarini yaxshilashga turtki berdi: bu eng yaxshi kortizon, qayerda Merkniki asl 36 bosqichli sintez ho'kiz safro Meksika yamlaridan tayyorlangan kortizon bilan raqobatbardosh bo'lish uchun yaxshilandi.

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f g h men j k l m n o p q r s t siz v w "Rassel Marker va meksikalik steroid gormonlar sanoati". Amerika kimyo jamiyati. Olingan 5 iyun, 2012.
  2. ^ "Inflyatsiya kalkulyatori". Arxivlandi asl nusxasi 2011-07-18. Olingan 2010-03-06.
  3. ^ a b v Marker, Rassel E.; Rohrmann, Evald (1939), "Sterollar. LIII. Sarsasapogenin yon zanjirining tuzilishi", J. Am. Kimyoviy. Soc., 61 (4): 846–51, doi:10.1021 / ja01873a020.
  4. ^ Tsukamoto; Ueno; Ohta (1936), J. Farm. Soc. Jpn., 55: 135 Yo'qolgan yoki bo'sh sarlavha = (Yordam bering). Tsukamoto; Ueno; Ohta (1937), J. Farm. Soc. Jpn., 57: 9, doi:10.1248 / yakushi1881.57.11_985 Yo'qolgan yoki bo'sh sarlavha = (Yordam bering). Tsukamoto; Ueno; Ohta; Tscheche (1937), J. Farm. Soc. Jpn., 57: 283, doi:10.1248 / yakushi1881.57.11_985 Yo'qolgan yoki bo'sh sarlavha = (Yordam bering).
  5. ^ a b Marker, Rassel E.; Rohrmann, Evald (1939), "Sterollar. LXXXI. Sarsasapogeninning Pregnandiol-3 (a), 20 (a) ga aylanishi", J. Am. Kimyoviy. Soc., 61 (12): 3592–93, doi:10.1021 / ja01267a513. Marker, Rassel E.; Rohrmann, Evald (1940), "Sterollar. LXXXVIII. Sarsasapogeninning pregnandiollari", J. Am. Kimyoviy. Soc., 62 (3): 518–20, doi:10.1021 / ja01860a017. Marker, Rassel E.; Tsukamoto, Takeo; Tyorner, D. L. (1940), "Sterollar. C. Diosgenin", J. Am. Kimyoviy. Soc., 62 (9): 2525–32, doi:10.1021 / ja01866a072.
  6. ^ a b Marker, Rassel E. (1940), "Sterollar. CV. Sarsasapogenin va Diosgenindan testosteron va u bilan bog'liq birikmalarni tayyorlash", J. Am. Kimyoviy. Soc., 62 (9): 2543–47, doi:10.1021 / ja01866a077.
  7. ^ Myers, Rusty L.; Myers, Richard L. (2007), 100 ta eng muhim kimyoviy birikmalar: qo'llanma, Westport, Conn: Greenwood Press, 205-8 betlar, ISBN  978-0-313-33758-1.
  8. ^ Dewick, P. M. (2009), Tibbiy tabiiy mahsulotlar: biosintez usul, Nyu-York: Uili, 281–83 betlar, ISBN  978-0-470-74167-2.
  9. ^ AQSh 2744122, Djerassi, Karl; Luis Miramontes & Jorj Rozenkranz, "Δ4-19-nor-17a-ethinylandrosten-17β-ol-3-one va jarayon ", 1956 yil 1 mayda chiqarilgan Sinteks .
  10. ^ Fizer, Lui F.; Fieser, Meri P. (1959), Ukol, Nyu-York: Van Nostran Raynxold, ISBN  0-278-91709-7.