Qayta olish - Reuptake

Qayta qabul qilish paytida sinaps. E'tibor bering, ba'zi nörotransmitterlar yo'qoladi va qayta so'rilmaydi.

Qayta olish a reabsorbsiyasidir neyrotransmitter tomonidan a nörotransmitter tashuvchisi bo'ylab joylashgan plazma membranasi ning akson terminali (ya'ni oldindan sinaptik neyron sinapsda) yoki glial hujayra u uzatish funktsiyasini bajargandan so'ng asab impulsi.

Qayta qabul qilish normal sinaptik fiziologiya uchun zarurdir, chunki u neyrotransmitterlarni qayta ishlashga imkon beradi va sinapsda mavjud bo'lgan neyrotransmitter darajasini tartibga soladi va shu bilan neyrotransmitterning chiqishi natijasida hosil bo'lgan signal qancha davom etishini nazorat qiladi. Nörotransmitterlar juda katta va hidrofil bo'lganligi sababli, membrana orqali tarqalishi mumkin transport oqsillari neyrotransmitterlarning reabsorbsiyasi uchun zarurdir. Qayta qabul qilish mexanizmi haqida ma'lumot olish uchun biokimyoviy va tizimli ravishda ko'plab tadqiqotlar o'tkazildi.

Protein tuzilishi

Qayta olish oqsilining birinchi birlamchi ketma-ketligi 1990 yilda nashr etilgan. Proteinlar ketma-ketligini aniqlash texnikasi ushbu transport vositasini tozalash, ketma-ketlashtirish va klonlash yoki transport funktsiyasi cDNA uchun tahlil sifatida ishlatilgan ekspression klonlash strategiyasiga asoslangan edi. ushbu transport vositasi uchun kodlash turlari. Ajratilgandan so'ng, ikkita DNK ketma-ketligi o'rtasida juda ko'p o'xshashliklar borligi aniqlandi. Oqsillarni qaytarib olish sohasidagi keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, tanadagi muhim nörotransmitterlar bilan bog'liq bo'lgan ko'plab transportyorlar GABA va noradrenalin transportyorlariga juda o'xshash. Ushbu yangi oila a'zolariga transportchilar kiradi dopamin, noradrenalin, serotonin, glitsin, prolin va GABA. Ular Na deb nomlangan+/ Cl− qaram nörotransmitter transportyorlari. Natriy va xlorid ionga bog'liqlik keyinchalik ta'sir mexanizmida muhokama qilinadi. Ketma-ketliklar va gidropatiya uchastkasi tahlillari o'rtasidagi umumiyliklardan foydalanib, "Klassik" tashuvchilar oilasida 12 ta gidrofobik membranani qamrab oladigan hududlari borligi taxmin qilingan.[1] Bunga qo'shimcha ravishda N- va C-termini hujayralararo bo'shliqda mavjud. Ushbu oqsillarning barchasi uchinchi va to'rtinchi transmembranlar ketma-ketliklari orasida kengaytirilgan hujayradan tashqari tsiklga ega. Saytga yo'naltirilgan kimyoviy yorliqli eksperimentlar serotonin tashuvchining bashorat qilingan topologik tashkilotini tasdiqladi.[2]

Nörotransmitter tashuvchilardan tashqari, ikkala hayvonlar va prokaryotlarning tarkibidagi boshqa ko'plab oqsillar ham shunga o'xshash ketma-ketlik bilan topilgan, bu esa Nörotransmitterning katta oilasini ko'rsatmoqda: Natriy Symporters (NSS). Ushbu oqsillardan biri, LeuT, dan Aquifex aeolicus, Yamashita va boshqalar tomonidan kristallangan.[3] leytsin va ikkita Na molekulasini ochib beruvchi juda yuqori piksellar soniga ega+ oqsil markaziga yaqin bog'langan ionlar. Transmembran (TM) spirallari 1 va 6 membrananing o'rtasida yaralanmagan segmentlarni o'z ichiga olganligini aniqladilar. Ushbu ikkita spiral bilan birga TM 3 va 8-sonli spirallar va 1 va 6-chi yaroqsiz uchastkalarni o'rab turgan joylar substrat va natriy ionlarining bog'lanish joylarini hosil qildi. Kristall strukturasi LeuT-da psevdo-simmetriyani ochib berdi, unda TM spirallari 1-5 ning tuzilishi 6-10-spirallar tarkibida aks etadi.

Oqsilda hujayradan tashqari bo'shliq mavjud bo'lib, unga EL4 hujayradan tashqaridagi halqa hosil bo'lgan spiral soch tolasi chiqib turadi. TM1-da, an aspartat ajratib turadi monoamin NSS transportyorlari aminokislota o'z ichiga olgan transportyorlar glitsin xuddi shu holatda. Tashqi va ichki "eshiklar" hujayra tashqarisidagi bo'shliqda va TM spirallari 1 va 8 ning sitoplazmatik uchlari yonidagi salbiy va musbat zaryadlangan qoldiqlarning juftlariga biriktirilgan.

Ta'sir mexanizmi

Klassik tashuvchi oqsillar neyrotransmitterni presinaptik neyronning membranasi orqali tashish uchun transmembranli ion gradyanlaridan va elektr potentsialidan foydalaning. Odatda natriy nörotransmitter natriy simport (NSS) transportyorlari, ular Na+ va Cl− ionga bog'liq, ikkala Na dan ham foydalaning+ va Cl− ichkaridan membrana bo'ylab yo'naltirilgan gradientlar. Ionlar o'zlarining kontsentratsion gradiyentlari bo'ylab oqadi, aksariyat hollarda membrana potentsiali kuchaygan transmembran zaryad harakatiga olib keladi. Ushbu kuchlar neyrotransmitter substratini hatto o'z kontsentratsiyasi gradiyentiga qarshi hujayraga tortadi. Molekulyar darajada Na+ ionlar substrat maydonida aminokislota bog'lanishini barqarorlashtiradi va transportyorni substratni bog'lashga imkon beradigan tashqi ochiq konformatsiyada ushlab turadi.[4] Clning roli− ioni simport simvollangan Na ning zaryadini barqarorlashtirish mexanizmi taklif qilingan+.[5][6]

Ion va substrat bilan bog'lanish amalga oshirilgandan so'ng, ba'zi konformatsion o'zgarishlar yuz berishi kerak. 1-5-sonli TMlar tuzilishi va 6-10-sonli TMlar konstruktiv farqlaridan va bog'lash joyi orasidagi substratning o'tkazuvchanlik yo'lini aniqlashdan. SERT va sitoplazma, konformatsion o'zgarish mexanizmi taklif qilingan bo'lib, unda TM, 1, 2, 6 va 7 lardan tashkil topgan to'rt spiral to'plami oqsilning qolgan qismida o'z yo'nalishini o'zgartiradi.[7] LeuT ning ichki-ochiq konformatsiyadagi tuzilishi keyinchalik konformatsion o'zgarishning asosiy komponenti to'plamning oqsilning qolgan qismiga nisbatan harakatini anglatishini ko'rsatdi.[8]

Qayta qabul qilishni inhibe qilish mexanizmi

A ning asosiy maqsadi qaytarib olish inhibitori sinapsda neyrotransmitter kontsentratsiyasini oshirib, neyrotransmitterlarning presinaptik neyronga qayta singishi tezligini sezilarli darajada pasaytirishdan iborat. Bu nörotransmitterning pre va postsinaptik nörotransmitter retseptorlari bilan bog'lanishini oshiradi.[iqtibos kerak ] Ko'rib chiqilayotgan neyronlar tizimiga qarab, qayta qabul qilish inhibitori idrok va xulq-atvorga keskin ta'sir ko'rsatishi mumkin. Tru tsiklik antidepressantlar tomonidan bakteriyalar homologi LeuT ning raqobatbardosh bo'lmagan inhibisyoni, bu inhibitörlerin hujayradan tashqari o'tkazilish yo'lida bog'lanishidan kelib chiqdi.[9][10] Shu bilan birga, antidepressantlar tomonidan serotonin transportini inhibe qilishning raqobatbardosh xususiyati shuni ko'rsatadiki, neyrotransmitter transportyorlarida ular substrat joyi bilan qoplanadigan joyda bog'lanadi.[11]

Inson tizimlari

Asosiy maqola: Antidepressantlarning farmakologiyasi

Horschitz va boshq.[12] inson embrional buyrak hujayralarida (HEK-SERT) ifoda etilgan sichqon serotoninni qaytarib olish oqsili (SERT) orasida qayta tiklanish inhibitori selektivligi tekshirildi. Ular SERT-ni har xil dozalarda taqdim etdilar sitalopram (an SSRI ) yoki desipramin (norepinefrinni qaytarib olish oqsilining inhibitori, NET). Dozaga ta'sir ko'rsatadigan egri chiziqlarni tekshirib (oddiy vosita yordamida nazorat sifatida), ular sitalopramning SERTda SSRI sifatida ishlaganligini va desipraminning SERTga hech qanday ta'siri bo'lmaganligini aniqlashga muvaffaq bo'lishdi. Alohida tajribada Horschitz va boshq. uzoq vaqt davomida HEK-SERTni sitalopram bilan ta'sir qildi. Ular uzoq muddatli ta'sir qilish majburiy saytlarni pastga tartibga solishga olib kelganini payqashdi. Ushbu natijalar dori terapiyasidan so'ng sinaptikgacha bo'lgan neyronning uzoq muddatli o'zgarishi uchun ba'zi mexanizmlarni taklif qiladi. Horschitz va boshq. sitalopramni tizimdan olib tashlaganidan so'ng, SERT majburiy sayt ifodasining normal darajasi qaytganligini aniqladi.[12]

Depressiyani sinapsda topilgan serotoninning kamayishi natijasida bo'lishi mumkin, deb taxmin qilingan, ammo bu gipotezaga 1980-yillarning boshlarida qarshi chiqishgan.[iqtibos kerak ]. Dastlab u administratsiyadan keyin depressiv simptomlarni muvaffaqiyatli kamaytirish bilan qo'llab-quvvatlandi trisiklik antidepressantlar (desipramin kabi) va SSRIlar. Trisiklik antidepressantlar ham serotonin, ham norepinefrinni SERT va NETga ta'sir qilish orqali qaytarib olishini inhibe qiladi. SSRIlar SERTga ta'sir qilish orqali serotoninni qaytarib olishni tanlab oladi[Qanaqasiga? ]. Aniq natija - bu sinapsdagi serotonin miqdorining ko'payishi, shuning uchun serotoninning postsinaptik neyronning serotonin retseptorlari bilan ta'sir o'tkazish ehtimoli oshadi. Serotoninni ishlatadigan qo'shimcha mexanizmlar mavjud avtomatik qabul qiluvchi desensitizatsiya sodir bo'lishi kerak, ammo aniq natija bir xil.[13] Bu serotonin signalizatsiyasini kuchaytiradi, bu gipotezaga ko'ra kayfiyatni ko'taradi va shu bilan depressiv simptomlarni engillashtiradi. Serotoninni qaytarib olish inhibitörlerinin antidepressant mexanizmi bo'yicha ushbu taklif terapevtik ta'sirning vaqtini hisobga olmaydi, bu bir necha haftadan bir necha oygacha davom etadi, transport vositasini inhibatsiyasi esa darhol.

Ning aniq ta'siri amfetamin (AMPH) dan foydalanish - bu sinapsda dopamin, norepinefrin va serotoninning ko'payishi. AMPH amal qilishi ko'rsatildi iz omin bilan bog'liq retseptorlari 1 (TAAR1) serotonin, norepinefrinda effluks va qaytarib olishni inhibe qilish uchun va dofamin tashuvchilar. Ushbu ta'sir transportyor va TAAR1 ni bir neyron ichida birgalikda joylashishini (birgalikda sodir bo'lishini) talab qiladi.

Neyroprotektiv rol

Astrotsitlar neyroprotektiv rolni qaytarib olish mexanizmlaridan foydalanishga o'xshaydi. Astrotsitlardan foydalanish qo'zg'atuvchi aminokislota tashuvchisi 2 (EAAT2, aka GLT-1) olib tashlash uchun glutamat sinapsdan. EAAT2 nokaut sichqonlar korteks orasida o'limga olib keladigan va o'z-o'zidan paydo bo'ladigan tutilishlarga va o'tkir miya shikastlanishlariga ko'proq moyil edi. Ushbu ta'sirlar o'limdan keyin tahlil qilingan EAAT2 nokautli sichqonlarning miyasida glutamat konsentratsiyasining ortishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.[14]

Adabiyotlar

  1. ^ Masson J, Sagné C, Hamon M, El Mestikawy S (sentyabr 1999). "Markaziy asab tizimidagi neyrotransmitter tashuvchilar". Farmakologik sharhlar. 51 (3): 439–64. PMID  10471414.
  2. ^ Androutsellis-Theotokis A.; Rudnik G. (2002). "Serotonin tashuvchisidagi mavjudlik va konformatsion birikma prognoz qilingan ichki domenlar". J Neurosci. 22 (19): 8370–8378. doi:10.1523 / JNEUROSCI.22-19-08370.2002. PMID  12351711. S2CID  16525312.
  3. ^ Yamashita A, Singh SK, Kawate T, Jin Y, Gouaux E (sentyabr 2005). "Na + / Cl ga bog'liq bo'lgan neyrotransmitter transportyorlarining bakterial homologining kristalli tuzilishi". Tabiat. 437 (7056): 215–23. doi:10.1038 / tabiat03978. PMID  16041361. S2CID  4420334.
  4. ^ Claxton DP, Quick M, Shi L, de Carvalho FD, Vaynshteyn H, Javitch JA, McHaourab HS (iyul 2010). "Nörotransmitterning bakterial homologining ion / substratga bog'liq konformatsion dinamikasi: natriy simportatorlari". Tabiatning strukturaviy va molekulyar biologiyasi. 17 (7): 822–9. doi:10.1038 / nsmb.1854. PMC  3245867. PMID  20562855.
  5. ^ Zomot E, Bendahan A, Quick M, Zhao Y, Javitch JA, Kanner BI (oktyabr 2007). "Xloridning neyrotransmitter bilan o'zaro ta'siri mexanizmi: natriy simportatorlari". Tabiat. 449 (7163): 726–30. doi:10.1038 / nature06133. PMID  17704762. S2CID  4391735.
  6. ^ Tavoulari S, Rizvan AN, Forrest LR, Rudnik G (yanvar 2011). "Bakterial neyrotransmitter tashuvchisi gomologida xlor bilan bog'lanish joyini tiklash". Biologik kimyo jurnali. 286 (4): 2834–42. doi:10.1074 / jbc.m110.186064. PMC  3024779. PMID  21115480.
  7. ^ Forrest LR, Rudnik G (2009 yil dekabr). "Sallanuvchi to'plam: nosimmetrik transportyorlar yordamida ion bilan bog'langan eritma oqimi mexanizmi". Fiziologiya. 24 (6): 377–86. doi:10.1152 / fiziol.00030.2009. PMC  3012352. PMID  19996368.
  8. ^ Krishnamurthy H, Gouaux E (2012 yil yanvar). "LeuT-ning rentgen tuzilmalari substratsiz tashqi va apo ichkarida ochiq holatlarda". Tabiat. 481 (7382): 469–74. doi:10.1038 / nature10737. PMC  3306218. PMID  22230955.
  9. ^ Singh SK, Yamashita A, Gouaux E (2007 yil avgust). "Nörotransmitter transportyorlarining bakterial homologidagi antidepressantni bog'laydigan joy". Tabiat. 448 (7156): 952–6. doi:10.1038 / nature06038. PMID  17687333. S2CID  4315958.
  10. ^ Zhou Z, Zhen J, Karpowich NK, Gets RM, Law CJ, Reith ME, Van DN (sentyabr 2007). "LeuT-desipramin tuzilishi antidepressantlarning neyrotransmitterni qaytarib olishini qanday to'sib qo'yishini ko'rsatadi". Ilm-fan. 317 (5843): 1390–3. doi:10.1126 / science.1147614. PMC  3711652. PMID  17690258.
  11. ^ Andersen J, Kristensen AS, Bang-Andersen B, Strømgaard K (iyul 2009). "Antidepressant dorilarning serotonin va norepinefrin tashuvchilar bilan o'zaro ta'sirini tushunishda so'nggi yutuqlar". Kimyoviy aloqa. 2009 (25): 3677–92. doi:10.1039 / b903035m. PMID  19557250.
  12. ^ a b Horschitz S, Hummerich R, Schloss P (2001 yil noyabr). "5-gidroksitriptamin (serotonin) tashuvchining tuzilishi, funktsiyasi va boshqarilishi" (PDF). Biokimyoviy jamiyat bilan operatsiyalar. 29 (Pt 6): 728-32. doi:10.1042 / BST0290728. PMID  11709064.
  13. ^ Członkowska AI, Zienowicz M, Bidzinskiy A, Maciejak P, Lehner M, Taracha E, Wisłowska A, Plźnik A (2003 yil noyabr). "Selektiv serotoninni qaytarib olish inhibitorlarining anksiyolitik, antidepressiv va antikonvulsiv ta'sirida neyosteroidlarning roli". Tibbiyot fanlari monitori. 9 (11): RA270-5. PMID  14586292.
  14. ^ Tanaka K, Watase K, Manabe T, Yamada K, Vatanabe M, Takahashi K, Ivama H, Nishikava T, Ichixara N, Kikuchi T, Okuyama S, Kavashima N, Xori S, Takimoto M, Vada K (iyun 1997). "Glutamat tashuvchisi bo'lmagan GLT-1 sichqonlarida epilepsiya va miya shikastlanishining kuchayishi". Ilm-fan. 276 (5319): 1699–702. doi:10.1126 / science.276.5319.1699. PMID  9180080.