Tekshirish nuqtasi inhibitori - Checkpoint inhibitor - Wikipedia

Tekshirish nuqtasi inhibitori terapiyasi shaklidir saraton immunoterapiya. Terapiya maqsadlari immunitetni nazorat qilish punktlari, ning asosiy regulyatorlari immunitet tizimi stimulyatsiya qilinganida immunologik stimulga qarshi immunitetni susaytirishi mumkin. Ba'zi saraton kasalliklari immunitetni nazorat qilish maqsadlarini rag'batlantirish orqali o'zlarini hujumdan himoya qilishi mumkin. Tekshirish nuqtasi terapiyasi immunitet tizimining faoliyatini tiklab, inhibitoryal nazorat punktlarini to'sib qo'yishi mumkin.[1] Immunitetni nazorat qilish punktiga qaratilgan birinchi saratonga qarshi dori ipilimumab, 2011 yilda Qo'shma Shtatlarda tasdiqlangan CTLA4 bloker.[2]

Hozirda tasdiqlangan nazorat punkti inhibitörleri molekulalarga qaratilgan CTLA4, PD-1 va PD-L1. PD-1 - bu transmembran dasturlashtirilgan hujayralar o'limi 1 PD-L1 bilan o'zaro ta'sir qiluvchi protein (PDCD1 va CD279 deb ham ataladi) (PD-1 ligand 1 yoki CD274). Hujayra yuzasidagi PD-L1 immun hujayralar yuzasida PD1 bilan bog'lanib, immun hujayralar faoliyatini inhibe qiladi. PD-L1 funktsiyalari orasida T hujayralari faoliyatida asosiy tartibga soluvchi rol o'ynaydi.[3][4] PD-L1 ning hujayra yuzasida regulyatsiyasi (saraton vositachiligida) aks holda hujum qilishi mumkin bo'lgan T hujayralarini inhibe qilishi mumkin. PD-1 yoki PD-L1 bilan bog'langan va shu sababli o'zaro ta'sirni to'sib qo'yadigan antitellar T hujayralari o'simtaga hujum qilishiga imkon berishi mumkin.[5]

Tekshirish nuqtasi inhibitori terapiyasini amalga oshirishga imkon beradigan asosiy fan kashfiyotlari olib keldi Jeyms P. Allison va Tasuku Xondjo g'olib Biofarmatsevtik fan bo'yicha Tang mukofoti va Fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti 2018 yilda.[6][7]

Turlari

Tasdiqlangan nazorat punkti inhibitörleri
IsmMaqsadTasdiqlangan
IpilimumabCTLA-42011
NivolumabPD-12014
PembrolizumabPD-12014
AtezolizumabPD-L12016
AvelumabPD-L12017
DurvalumabPD-L12017
CemiplimabPD-12018

CTLA-4 blokadasi

FDA tomonidan tasdiqlangan birinchi tekshiruv antikorlari davolash uchun 2011 yilda tasdiqlangan ipilimumab edi melanoma.[2] U immunitetni nazorat qilish molekulasini bloklaydi CTLA-4. Klinik tadqiqotlar, shuningdek, o'pka saratoni yoki oshqozon osti bezi saratoniga qarshi CTLA-4 terapiyasining, xususan, boshqa dorilar bilan birgalikda ba'zi afzalliklarini ko'rsatdi.[8][9]

Shu bilan birga, tekshiruv punktlari blokadasi (xususan, CTLA-4 blokirovka qiluvchi antikorlar) yoki tekshiruv nuqtasini blokirovka qiluvchi antikorlarning kombinatsiyasi bilan davolangan bemorlar dermatologik, oshqozon-ichak, endokrin yoki jigar kabi immunitetga bog'liq nojo'ya hodisalardan aziyat chekish xavfi yuqori. otoimmun reaktsiyalar.[10] Bu, ehtimol, anti-CTLA-4 antikorlari qon oqimiga in'ektsiya yo'li bilan kiritilganda, T-hujayra faollashuvining kengligi bilan bog'liq.

Quviq saratonining sichqoncha modelidan foydalangan holda, tadqiqotchilar o'simta mintaqasida past dozada anti-CTLA-4 ning mahalliy in'ektsiyasi antikor qonga yuborilgandek o'smani inhibe qilish qobiliyatiga ega ekanligini aniqladilar.[11] Shu bilan birga, aylanma antikorlarning darajasi past bo'lib, anti-CTLA-4 terapiyasini mahalliy boshqarish kamroq nojo'ya holatlarga olib kelishi mumkinligini ko'rsatmoqda.[11]

PD-1 inhibitörleri

IgG4 PD1 antikorlari bilan dastlabki klinik sinov natijalari Nivolumab (Opdivo brendi ostida va tomonidan ishlab chiqilgan Bristol-Mayers Squibb ) 2010 yilda nashr etilgan.[1] Nivolumab melanoma, o'pka saratoni, buyrak saratoni, siydik pufagi saratoni, bosh va bo'yin saratonini davolash uchun tasdiqlangan. Xojkin limfomasi.[12]

  • Pembrolizumab (tovar nomi Keytruda) - bu FDA tomonidan 2014 yilda tasdiqlangan va Qo'shma Shtatlarda tasdiqlangan ikkinchi nazorat punkti inhibitori bo'lgan yana bir PD1 inhibitori.[13] Keytruda melanoma va o'pka saratonini davolash uchun tasdiqlangan va tomonidan ishlab chiqarilgan Merck.[12]

Spartalizumab (PDR001) - bu hozirda Novartis tomonidan qattiq o'smalarni va limfomalarni davolash uchun ishlab chiqilgan PD-1 inhibitori. [14][15][16]

PD-L1 inhibitörleri

Asosiy maqola: PD-L1 inhibitori

2016 yil may oyida PD-L1 inhibitori atezolizumab siydik pufagi saratonini davolash uchun tasdiqlangan.[17]

Boshqalar

Immunoterapiyani kuchaytirishning boshqa usullari, deyiladi maqsadga yo'naltirilganlikni o'z ichiga oladi ichki nazorat blokirovkalari masalan. CISH.

Yomon ta'sir

Immunologik nojo'ya ta'sirlarni nazorat punkti inhibitörleri keltirib chiqarishi mumkin. Tekshirish nuqtasi inhibisyonunun o'zgarishi tananing aksariyat organ tizimlariga turli xil ta'sir ko'rsatishi mumkin. Kolit (yo'g'on ichakning yallig'lanishi) odatda paydo bo'ladi. Aniq mexanizm noma'lum, ammo maqsadga yo'naltirilgan molekula asosida ba'zi jihatlari bilan farq qiladi.[18] Tekshirish nuqtasi inhibitörlerinin infüzyonu, shuningdek, o'tkir seronegatif bilan bog'liq myasteniya gravis [19]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b Pardoll DM (mart 2012). "Saraton immunoterapiyasida immunitetni nazorat qilish punktlarini to'sib qo'yish". Tabiat sharhlari. Saraton. 12 (4): 252–64. doi:10.1038 / nrc3239. PMC  4856023. PMID  22437870.
  2. ^ a b Kemeron F, Whiteside G, Perry C (2011 yil may). "Ipilimumab: birinchi global tasdiqlash". Giyohvand moddalar. 71 (8): 1093–104. doi:10.2165/11594010-000000000-00000. PMID  21668044.
  3. ^ Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ (iyul 2007). "Dasturlashtirilgan o'lim-1 ligand 1, ayniqsa T7 hujayralarining reaktsiyalarini inhibe qilish uchun B7-1 kostimulyator molekulasi bilan o'zaro ta'sir qiladi". Immunitet. 27 (1): 111–22. doi:10.1016 / j.immuni.2007.05.016. PMC  2707944. PMID  17629517.
  4. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (oktyabr 2011). "PD-L1 qo'shma stimulyatsiyasi CD8 + T hujayralarida ligand ta'sirida T hujayralari retseptorlari pastga modulyatsiyasiga yordam beradi". EMBO Molekulyar tibbiyot. 3 (10): 581–92. doi:10.1002 / emmm.201100165. PMC  3191120. PMID  21739608.
  5. ^ Sin, Nikolay L; Teng, Mishel W L; Mok, Toni S K; Soo, Ross A (2017). "De-novo va immunitetni nazorat qilish punktlarini nishonga olishga qarshi qarshilik". Lanset onkologiyasi. 18 (12): e731-e741. doi:10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  6. ^ "Biofarmatsevtika fanlari bo'yicha 2014 yil Tang mukofoti". Arxivlandi asl nusxasidan 2016-06-20. Olingan 2016-06-18.
  7. ^ Devlin, Xanna (2018-10-01). "Jeyms P Allison va Tasuku Xondjo tibbiyot uchun Nobel mukofotiga sazovor bo'lishdi". Guardian. Olingan 2018-10-01.
  8. ^ Linch TJ, Bondarenko I, Luft A, Servatovski P, Barlesi F, Chakko R, Sebastyan M, Nil J, Lu X, Kuillerot JM, Reck M (iyun 2012). "Ipilimumab paklitaksel va karboplatin bilan birgalikda IIIB / IV bosqichida kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni: tasodifiy, ikki ko'r, ko'p markazli II bosqich o'rganish natijasida". Klinik onkologiya jurnali. 30 (17): 2046–54. doi:10.1200 / JCO.2011.38.4032. PMID  22547592.
  9. ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Shakar EA, Onners B, Solt S, Zheng L, Diaz LA, Donehower RC, Jaffee EM, Laheru DA (sentyabr 2013). "Ipilimumabni ilgari davolangan oshqozon osti bezi saratonida GM-CSF geni bilan transfektsiya qilingan allogenik pankreatik o'sma hujayralari bilan birgalikda baholash". Immunoterapiya jurnali. 36 (7): 382–9. doi:10.1097 / CJI.0b013e31829fb7a2. PMC  3779664. PMID  23924790.
  10. ^ Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD (iyun 2015). "Saratonni davolashda immunitetni blokirovka qilish". Klinik onkologiya jurnali. 33 (17): 1974–82. doi:10.1200 / JCO.2014.59.4358. PMC  4980573. PMID  25605845.
  11. ^ a b van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, Tötman TH, Mangsbo SM (2017 yil fevral). "Monoterapiya sifatida yoki anti-PD1 bilan birgalikda CTLA-4 ning mahalliy tekshiruv punktini inhibatsiyasi murin pufagi saratonining o'sishini oldini oladi". Evropa immunologiya jurnali. 47 (2): 385–393. doi:10.1002 / eji.201646565. PMID  27873300.
  12. ^ a b Pollack A (2016-05-18). "F.D.A qovuq saratoniga qarshi immunoterapiya preparatini ma'qulladi". The New York Times. ISSN  0362-4331. Olingan 2016-05-21.
  13. ^ "Saraton kasalligiga qarshi kurashda immunitet tizimini ro'yxatdan o'tkazish". Iqtisodchi. Olingan 2017-10-01.
  14. ^ Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti (2017). "Farmatsevtika moddalari uchun xalqaro nomuvofiq nomlar (INN)" (PDF). JSST giyohvand moddalar to'g'risida ma'lumot. 31 (2).
  15. ^ Immuno-onkologiya yangiliklari. "PDR001".
  16. ^ Milliy saraton instituti. "NCI Drug Dictionary".
  17. ^ Xeyms, Anne-Sofi; Shmidt, Markus (2019 yil yanvar). "Ko'krak bezi saratonini davolash uchun atesolizumab". Tergov narkotiklari bo'yicha mutaxassislarning fikri. 28 (1): 1–5. doi:10.1080/13543784.2019.1552255. ISSN  1744-7658. PMID  30474425.
  18. ^ Postov, Maykl A.; Sidlov, Robert; Hellmann, Metyu D. (2018 yil 10-yanvar). "Immunitetni blokirovka qilish bilan bog'liq immunitet bilan bog'liq noxush hodisalar". Nyu-England tibbiyot jurnali. 378 (2): 158–168. doi:10.1056 / nejmra1703481. PMID  29320654.
  19. ^ Buttervort, Jon F. (2018). Morgan va Mixailning klinik anesteziologiyasi 6-nashr. Amerika Qo'shma Shtatlari: McGraw-Hill Education. p. 638. ISBN  978-1-260-28843-8.