Siklotiyazomitsin - Cyclothiazomycin

Siklotiyazomitsin
Siklotiyazomitsin-A.png
Ismlar
Boshqa ismlar
siklotiyazomitsin A, 5102-II
Identifikatorlar
3D model (JSmol )
Xususiyatlari
C59H64N18O14S7
Molyar massa1473,71 g / mol
Erish nuqtasi> 210 ° C (parchalanadi)
Eriydiganlikichida eriydi suv, xloroform /metanol, aralash suvli / organik erituvchilar (DMSO / suv, metanol / suv, aseton / suv)
Boshqacha ko'rsatilmagan hollar bundan mustasno, ulardagi materiallar uchun ma'lumotlar keltirilgan standart holat (25 ° C [77 ° F], 100 kPa da).
☒N (nima bu tekshirishY☒N ?)
Infobox ma'lumotnomalari

The siklotiyazomitsinlar guruhidir tabiiy mahsulotlar sifatida tasniflanadi tiopeptidlar tomonidan ishlab chiqarilgan Streptomitsiyalar bakteriyalar turlari.

Ushbu birikmalar ribosomal sintez qilingan va tarjimadan keyin o'zgartirilgan peptidlar (RiPP) va tiopeptidlar deb tasniflash mumkin. Siklotiyazomitsinlarning umumiy tuzilishi a ni o'z ichiga oladi makrosiklik velosiped bir nechtasini o'z ichiga olgan peptid tiazollar va tiazolinlar. Siklotiyazomitsinlarning qon bosimining pasayishidan RNK transkripsiyasiga aralashishgacha bo'lgan bir qator inhibitiv ta'siri borligi xabar qilinadi; ular shuningdek, bir qismini namoyish etadilar antibiotik faoliyat.

Tarix

Silotiazomitsin A birinchi marta ajratilgan Streptomitsiyalar sp. 1991 yilda NR0516.[1] Siklotiyazomitsin A tuzilishi orqali hal qilindi NMR spektroskopiyasi va kimyoviy degradatsiya.[2] Ilgari, 5102-II peptid birikmasi 1982 yilda ajratilgan edi Streptomyces hygroscopicus 10-22.[3] Kashfiyoti genlar uchun javobgar biosintez siklotiyazomitsin 2010 yilda 5102-II va siklotiyazomitsin A bir xil birikma ekanligini ko'rsatdi.[4]

Strukturaviy o'xshashliklar siklotiyazomitsin B1 va B2 dan ajratilgan Streptomitsiyalar sp. A307 va 2006 yilda yuqori aniqlik yordamida hal qilindi mass-spektrometriya va NMR spektroskopiyasi.[5]

Uchinchi analog - siklotiyazomitsin C 2014 yilda kashf etilgan genomni qazib olish, nukleofil 1,4-qo'shimchalar yorliqlash reaktsiyalari, yuqori aniqlikdagi mass-spektrometriya va NMR spektroskopiyasi.[6]

Tuzilishi

Siklotiyazomitsinlar tarkibida tiazol mavjud velosiped va tuzilishi jihatidan o'xshash bo'lgan makrosiklik peptidlar tiostrepton va noshiheptid.[2] Rasmiy ravishda ribosomal sintez qilingan va translyatsiyadan keyingi modifikatsiyalangan peptidlar (RiPPs) ning katta oilasida tiopeptidlar deb tasniflangan tsiklotiyazomitsinlar dastlab peptidlar sifatida biosintez qilinadi, keyinchalik kimyoviy modifikatsiyaga uchraydi, shu jumladan. makrosiklizatsiya, aromatizatsiya, siklodehidratsiya va degidrogenatsiya. Siklotiyazomitsinlar ikkitadan farq qiladigan uchta analog sifatida mavjud aminokislota yadro peptididagi qoldiqlar. Quyidagi rasm analoglar orasidagi farqni va oxirgi birikmalarga aylanadigan aminokislotalar ketma-ketligini qizil rangda bildiradi.

Siklotiyazomitsin A tuzilishi asosan tomonidan tashkil etilgan ikki o'lchovli yadro magnit-rezonans spektroskopiyasi. Siklotiyazomitsin A tarkibiga a kiradi dehidroalanin va tiazolinlardan, tiazolalardan va trisubstituteandan tashkil topgan bisiklik, makrosiklik iskala tarkibidagi ikkita dehidrohomoalanin qoldig'i piridin.[2]

Siklotiyazomitsin B va C siklotiyazomitsin A dan ikkinchi va uchinchi qismida o'zgarib turadi treonin kashshof peptidning yadro ketma-ketligidagi qoldiqlar. Siklotiyazomitsin B da ikkinchi treonin an arginin. Siklotiyazomitsin B juftlik sifatida mavjud diastereomerlar, siklotiazomitsin B1 va siklotiyazomitsin B2, ularning degidrohomoalanin qismlaridan birining konfiguratsiyasida farq qiladi. Siklotiyazomitsin B1 va B2 eritmada izomerlanish orqali o'zaro ta'sir qiladi, ammo qattiq holatda barqarordir.[5]

Siklotiyazomitsin S a ga ega lizin tsiklotiyazomitsin A va a tarkibidagi ikkinchi treonin qoldig'i o'rnida serin qoldiq uchinchi treonin qoldig'i o'rniga, natijada siklotiyazomitsin A da kuzatilgan dehidrohomoalanin o'rniga dehidroalanin bo'ladi.[6]

Antibiotiklarning siklotiyazomitsinlar oilasiga siklotiyazomitsinlar A, B va S kiradi. Analoglar orasidagi strukturaviy farqlar qizil rangda ko'rsatilgan. Shuningdek, peptidlarning ketma-ketliklari tasvirlangan bo'lib, ular kimyoviy jihatdan o'zgartirilib, oxirgi molekulalarga aylanadi.

Biosintez

Tsiklotiyazomitsinlar oilasining gen klasterlari. Gen nomlari genlarning yuqorisida va ostida joylashgan. Turli xil nomenklatura genlarning maqsadini har xil tushunishga bog'liq.[4][6]

Siklotiyazomitsin - bu ribosomal sintez qilingan va translyatsiyadan so'ng modifikatsiyalangan peptidlar (RiPPs) tabiiy mahsulotlar sinfining bir qismidir. Shunday qilib, siklotiyazomitsin bakterial ribosomada sintez qilingan peptid sifatida boshlanadi. Biyosentetik bir qator kimyoviy qadamlar fermentlar asl peptidni yakuniy (etuk) tabiiy mahsulotga aylantirish.

Siklotiyazomitsin uchun kodlovchi gen qisqa bilan boshlanadi ochiq o'qish doirasi (ORF) ctmA (cltA). CtmD (cltB) tiazolinlar hosil bo'lishida ishtirok etishiga ishongan "birlashtirilgan" TOMM siklodegidratazani kodlaydi. Tomonidan kodlangan ferment ctmB (cltC) gen tiazolinlarni dehidrogenlanishini tiazollarga katalizlaydi deb ishoniladi. CtmE va ctmF (ctlE va cltF) har biri suvsizlanadigan split lanthipeptid dehidratazani kodlaydi serin va treonin ga dehidroalanin va dehidrobutirin. CtmG (cltG) markaziy piridin ishlab chiqarishda yordam beradi deb ishoniladi. CtmI (cltD) ThiF ga o'xshash oqsilni kodlaydi. CtmH (cltH) LuxR tipidagi regulyativ gen hisoblanadi. CtmJK siklotiyazomitsin A va C klasterlarida mavjud emas; ma'lum funktsiya yo'q. The cltN gen uchinchi tioeter hosil bo'lishida ishtirok etadigan fermentni kodlaydi deb ishoniladi, ammo bu isbotlanmagan va cltN tomonidan tartibga solinmagan ctmH.CtmA, ctmD, ctmFva ctmG o'chirish siklotiyazomitsin A yo'qolishiga olib keladi.[3][4][7]

CtmH tartibga solinishi ko'rsatilgan LuxR tipidagi regulyator genidir ctmA-ctmL.[7]

Bioaktivlik

Siklotiyazomitsinning har bir analogi kamida bitta biologik maqsad bilan ta'sir o'tkazishiga ishoniladi. Siklotiyazomitsin A ning inhibisyoni isbotlangan qon plazmasi renin qon bosimining pasayishiga olib keladi; u shuningdek, qo'ziqorinlarga qarshi zaif ta'sir ko'rsatadi.[1][3] Siklotiyazomitsin B qarshi inhibitiv faollikni ko'rsatadi RNK polimeraza, va kamaytirish orqali harakat qilishiga ishoniladi ribosoma qaram GTPaza.[5] Siklotiyazomitsin B, shuningdek, bilan bog'lanish orqali qo'ziqorinlarga qarshi ta'sir ko'rsatadi xitin ning hujayra devorlari, shu bilan mo'rt hujayra devorini ishlab chiqaradi.[8] Yaqinda kashf etilgan siklotiyazomitsin C noma'lum biologik rolga ega, ammo B va C siklotiyazomitsinlari antibakterial qarshi faoliyat Gram-musbat bakteriyalar, shu jumladan Bacillus antrasis.[6]

Adabiyotlar

  1. ^ a b Aoki, M; Ohtsuka, T; Yamada, M; Ohba, Y; Yoshizaki, H; Yasuno, H; Sano, T; Vatanabe, J; Yokose, K; Seto, H (iyun 1991). "Tsiklotiyazomitsin, tarkibida renin inhibitiv faolligi bo'lgan yangi polityazol o'z ichiga olgan peptid. Taksonomiya, fermentatsiya, izolyatsiya va fizik-kimyoviy tavsif". Antibiotiklar jurnali. 44 (6): 582–8. doi:10.7164 / antibiotiklar.44.582. PMID  2071486.
  2. ^ a b v Aoki, Masaxiro; Ohtsuka, Tatsuo; Itezono, Yoshiko; Yokose, Kazuteru; Furihata, Kazuo; Seto, Haruo (1991). "Renin inhibitiv faolligi bo'lgan noyob polityazol o'z ichiga olgan peptid siklotiazomitsinning tuzilishi. 2-qism. Jami tuzilish". Tetraedr xatlari. 32 (2): 221–224. doi:10.1016/0040-4039(91)80860-9.
  3. ^ a b v Chjan, S .; Chau, H; Liu, J (1982). "5102-II qishloq xo'jaligi antibiotiklari bo'yicha tadqiqotlar. 5102-II antibiotiklarini ajratish va tavsifi". Acta Microbiologica Sinica. 22: 145–150.
  4. ^ a b v Vang, J .; Yu, Y .; Tang K .; Liu, V.; U, X.; Xuang X .; Deng, Z. (2010 yil 12 fevral). "Streptomyces hygroscopicus 10-22 da tiopeptid antibiotik siklotiyazomitsinini kodlovchi biosintetik gen klasterini aniqlash va tahlil qilish". Amaliy va atrof-muhit mikrobiologiyasi. 76 (7): 2335–2344. doi:10.1128 / AEM.01790-09. PMC  2849233. PMID  20154110.
  5. ^ a b v Xashimoto, Masaru; Murakami, Takanori; Funaxashi, Katsuyuki; Tokunaga, Takashi; Nixey, Ken-ichi; Okuno, Toshikatsu; Kimura, Takatsugu; Naoki, Xideo; Himeno, Hyouta (2006). "RNK polimeraza inhibitori, siklotiyazomitsin B1 va uning izomeri". Bioorganik va tibbiy kimyo. 14 (24): 8259–8270. doi:10.1016 / j.bmc.2006.09.006. PMID  17010619.
  6. ^ a b v d Koks, Kortni L.; Tits, Jonatan I .; Sokolovskiy, Karol; Melbi, Joel O.; Dorogazi, Jeyms R.; Mitchell, Duglas A. (17 iyun 2014). "Nukleofil 1,4-tabiiy mahsulotni kashf qilish uchun qo'shimchalar". ACS kimyoviy biologiyasi. 9 (9): 140617122553009. doi:10.1021 / cb500324n. PMC  4168802. PMID  24937678.
  7. ^ a b Chjan, P .; Vu, H.; Chen, X.-L .; Deng, Z .; Bai, L .; Pang, X. (2014 yil 25-aprel). "Streptomyces hygroscopicus 5008 da transkripsiya regulyatori tomonidan tiopeptid antibiotik siklotiazomitsin biosintezini regulyatsiyasi SHJG8833". Mikrobiologiya. 160 (Pt_7): 1379-1392. doi:10.1099 / mikrofon.0.076901-0. PMID  24769844.
  8. ^ Mizuxara, Naoko; Kuroda, Manabu; Ogita, Akira; Tanaka, Toshio; Usuki, Yoshinosuke; Fujita, Ken-ichi (2011). "Antifungal tiopeptid siklotiazomitsin B1 zamburug'li hujayra devori xitini bilan bog'lanish orqali morfologik o'zgarishlar bilan birga o'sishni inhibe qiladi". Bioorganik va tibbiy kimyo. 19 (18): 5300–5310. doi:10.1016 / j.bmc.2011.08.010. PMID  21885289.