Dopamin tashuvchisi etishmovchiligi sindromi - Dopamine transporter deficiency syndrome

Dopamin tashuvchisi etishmovchiligi sindromi Infantil parkinsonizm-distoni deb ham ataladigan (DTDS) kam uchraydi harakatlanish buzilishi bu tobora yomonlashishga olib keladi distoniya va parkinsonizm. Bu meros bo'lib o'tgan birinchi ma'lum dopamin "transportofatiya".[1]

Dopamin tashuvchisi etishmovchiligi sindromi
Boshqa ismlarInfantil Parkinsonizm-distoniya
AlomatlarRigidlik, titroq, harakatning sustligi, Parkinsonizm-distoniya.
Odatiy boshlanish<6 oy
SabablariAvtosomal retsessiv SLC6A3 mutatsiyasi
Diagnostika usuliMolekulyar genetik skrining

DTDS - bu juda kam uchraydigan kasallik; tibbiy adabiyotlarda faqat 20 ga yaqin ta'sirlangan shaxslar tasvirlangan. Tadqiqotchilar bu holat etarlicha tashxis qo'yilgan deb hisoblashadi, chunki uning belgilari va alomatlari boshqasiga to'g'ri keladi harakatlanish buzilishi, shu jumladan miya yarim falaj.[2]

DTDSning boshlanishi bu davomiylik bo'lib, u erta boshlangan DTDS dan (dastlabki 6 oyda) atipik kechroq paydo bo'lgan DTDSgacha (bolalik, o'spirinlik yoki katta yoshda).

Belgilari va alomatlari

DTDS kasallarining 80-99 foizida uchraydigan DTDSning asosiy alomati shu Parkinsonizm.[3] Bu dopamin hosil qiluvchi hujayralarning degeneratsiyasi natijasida kelib chiqadigan nevrologik anomaliya substantia nigra va xarakterlanadi titroq va titroq, qattiqlik, harakatning sustligi va yurish qiyinligi va yurish.[4]

Boshqa turli xil alomatlar kamroq uchraydi (30-79%), shu jumladan bradikinezi (harakatning sustligi), kislota oqimi, mushak gipertoniya va xorea.[3]

Sabablari

Bu erda tasvirlangan dopamin tashuvchisi oqsili DTDS kasallarida mutatsiyaga uchragan.

DTDS ga mutatsiyalar sabab bo'ladi SLC6A3 dopamin tashuvchisi oqsilini kodlovchi gen DAT. Bilan bog'liq bo'lgan DAT faolligini tartibga soluvchi turli xil mutatsiyalardan farqli o'laroq klinik depressiya, bu mutatsiya natijada DAT regulyatsiyasi va natijada DTDS paydo bo'ladi.[5] Ma'lum bo'lgan DTDS bilan bog'liq SLC6A3 mutatsiyalariga quyidagilar kiradi:

  • R85L
  • A314V
  • G386R
  • R445C
  • Y470S[1]

In vitro DTDS tarkibidagi SLC6A3 mutatsiyalarining takrorlanishi dopamin tashuvchisi funktsiyalarining ko'p qirrali yo'qolishini namoyish etadi. Dopamin qabul qilish universal ravishda buzilgan. Ushbu mutantlar kamaygan dopaminni ham namoyish etishdi majburiy yaqinlik, hujayra yuzasi transporterining kamayishi, translatsiyadan keyingi dopamin tashuvchisi yo'qolishi glikosilatsiya va muvaffaqiyatsizlikka uchraydi amfetamin - vositali dopamin oqish.[1]

Yoshi belgilar va alomatlar paydo bo'lishi DAT disfunktsiyasining og'irligi bilan bog'liq. Erta boshlangan DTDS harakatlanish muammolari go'daklik davrida ko'pincha transportning faolligi odatdagidan 5 foizdan kamni tashkil qiladi. Bolaligida yoki undan keyin harakatlanish muammolari paydo bo'lganlar, transport vositalarining faolligini bir muncha yuqori darajaga ega bo'lishadi, garchi ular odatdagidan past bo'lsa ham. Tadqiqotchilar transport vositalarining yuqori darajadagi faoliyati bu odamlarda kasallikning boshlanishini kechiktirishi mumkin deb taxmin qilishmoqda.

DTDS autosomal retsessiv usulda meros qilib olinadi, ya'ni ta'sirlangan shaxslar uchun har bir hujayradagi genning ikkala nusxasi ham SLC6A3 mutatsiyasiga ega. Shunday qilib, zarar ko'rgan shaxsning har bir birodarining ta'sirlanish ehtimoli 25%, ehtimol bo'lish ehtimoli 50% asemptomatik tashuvchi va 25% ta'sir qilish ehtimoli va tashuvchi emas. Zarar ko'rgan oila a'zosida SLC6A3 patogen varianti aniqlangandan so'ng, tashuvchini sinovdan o'tkazish xavf ostida bo'lgan qarindoshlar uchun va prenatal test yoki preimplantatsiya genetik diagnostikasi homiladorlik uchun variantlarni ko'rib chiqish mumkin genetik maslahat.

Tashxis

SLC6A3-manfiy DTDS diagnostikasi a proband orqali molekulyar genetik sinov, biallelik qidirmoqda (ya'ni bir jinsli yoki aralash heterozigot ) patogen SLC6A3 variantlar. DTDS-pozitiv bemorlar genetik tekshiruv natijalarini ma'lum klinik, laboratoriya va tasvirlash natijalariga mos kelish orqali aniqlanadi.[5]

Bugungi kunga kelib, yana bir potentsial diagnostika vositasi neyrotransmitter bemorni tahlil qilish miya omurilik suyuqligi. Klassik erta boshlanish bilan sinovdan o'tgan barcha shaxslar, SLC6A3 bilan bog'liq DTDS displeyi ko'tarilgan homovanil kislotasi (HVA) darajasi normal bilan 5-gidroksiindoleasetik kislota (5-HIAA, a serotonin metabolit ) darajalar. DTDS kasallarida HVA: 5-HIAA nisbati 5,0-13,0, normal 1,0-4,0 oralig'idan yuqori. Bundan tashqari, bemorlarda normal holat mavjud pterin profillar.[5]

Insonning dopamin tashuvchisining mutant konstruktsiyalari uchun foydalanish mumkin in vitro har qanday mutantning dopamin qabul qilishini funktsional tahlil qilish va kokain-analog majburiy.[6]

Davolash

Buni uzoq muddatli boshqarishga multidisipliner yondashuv progressiv tartibsizlik maqbuldir.[1] Davolashni uchta toifaga bo'lish mumkin: DTDS namoyonlarini davolash, ikkilamchi profilaktika asoratlar va kasallikning umumiy rivojlanishini kuzatish.[5]

Ko'rinishlar

DTDS ning dastlabki bosqichlarida xorea va diskineziani nazorat qilish bilan davolash amalga oshiriladi tetrabenazin va benzodiazepinlar. Distoni nazorat qilish qiyinroq va birinchi qator agentlari tarkibiga kiradi pramipeksol va ropinirol; qo'shimchalar kiradi trixeksifenidil, baklofen, gabapentin va klonidin og'ir distoni uchun va xloralgidrat va benzodiazepinlar distoni yoki dystonicus holati.[5]

Ikkilamchi asoratlarning oldini olish

Muntazam fizioterapiya xavfini kamaytirish uchun tavsiya etiladi kontrakturalar, mushaklarning qisqarishi va qattiqlashishi. Oziqlantirish qiyin va muqobil ovqatlanish strategiyasiga aylanishi mumkin, shu jumladan nazogastrik naychalar yoki teri osti endoskopik gastrostomiya progressivligi sababli kerak bo'lishi mumkin bulbar disfunktsiya. The grippga qarshi emlash bilan birgalikda ishlatiladi profilaktik antibiotiklar oldini olish uchun ko'krak qafasi infektsiyalari.[5]

Monitoring

Bemorlar har olti oydan 12 oygacha dastlabki dalillar uchun baholanadi kestirib, dislokatsiya va orqa miya deformatsiyalari. Xavf o'pka aspiratsiyasi muntazam ravishda baholanadi yutish baholash. Etarli darajada bo'lishini ta'minlash uchun ovqatlanishni baholash muntazam ravishda amalga oshiriladi kaloriya iste'moli.

Davolash

Dastlabki tajribalar potentsialini o'rganib chiqdi giyohvand moddalar kabi harakat qilmoq farmakologik chaperones DAT dan qutqarish DTDS mutatsiyalari. Bupropion va ibogain farmatsevtik chaperonlar vazifasini bajarib, DAT ning kamolotini va funktsional faolligini kuchaytiradi endoplazmatik to'r. Ushbu ikkita dori DATS pishib etishini va ikkita DTDS bilan bog'liq mutatsiyalarning (A314V va R445C) funktsional faolligini qutqaradi.[7]

Yordam tashkilotlari

Boshqa bemorlar va oilalar bilan bog'lanish yoki qimmatli xizmatlarni ko'rsatish uchun turli xil qo'llab-quvvatlash va targ'ibot guruhlari mavjud.

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d Ng J, Zhen J, Meyer E, Erreger K, Li Y, Kakar N va boshq. (2014 yil aprel). "Dopamin tashuvchisi etishmovchiligi sindromi: go'daklikdan katta yoshgacha fenotipik spektr". Miya. 137 (Pt 4): 1107-19. doi:10.1093 / brain / awu022. PMC  3959557. PMID  24613933.
  2. ^ "Dopamin tashuvchisi etishmovchiligi sindromi - Statistika". AQSh milliy tibbiyot kutubxonasi. 2019 yil 30 aprel.
  3. ^ a b "Dopamin tashuvchisi etishmovchiligi sindromi | Genetik va noyob kasalliklar to'g'risida ma'lumot markazi (GARD) - NCATS dasturi". rarediseases.info.nih.gov. Olingan 2019-05-05.
  4. ^ "Parkinsonizm". Inson fenotipi ontologiyasi (HPO).
  5. ^ a b v d e f Kurian MA (1993). "SLC6A3 bilan bog'liq bo'lgan Dopamin tashuvchisi etishmovchiligi sindromi". Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A, Kurian MA (tahrir). GeneReviews. Vashington universiteti, Sietl. PMID  28749637.
  6. ^ Kurian MA, Li Y, Zhen J, Meyer E, Xai N, Kristen XJ va boshq. (2011 yil yanvar). "Dropamin tashuvchisi etishmovchiligi sindromining klinik va molekulyar tavsifi: kuzatish kohortasi va eksperimental o'rganish". Lanset. Nevrologiya. 10 (1): 54–62. doi:10.1016 / S1474-4422 (10) 70269-6. PMC  3002401. PMID  21112253.
  7. ^ Beerepoot P, Lam VM, Salahpour A (oktyabr 2016). "Dopamin transporterini qutqarish bo'yicha farmakologik shaperonlar dopamin transportyorining etishmovchiligi sindromining geterologik hujayralardagi mutatsiyalari". Biologik kimyo jurnali. 291 (42): 22053–22062. doi:10.1074 / jbc.M116.749119. PMC  5063988. PMID  27555326.
  8. ^ "Xalqaro Parkinson va harakatlanish buzilishi jamiyati". www.movementdisorders.org. Olingan 2019-05-05.
  9. ^ "PMD alyansi". PMD alyansi. Olingan 2019-05-05.
  10. ^ "Parkinson fondi". Parkinson fondi. Olingan 2019-05-05.
  11. ^ "PND uyushmasi | Bosh sahifa". www.pndassoc.org. Olingan 2019-05-05.