Chekishning epigenetik ta'siri - Epigenetic effects of smoking

Sigaret chekish global ta'sir ko'rsatishi aniqlandi epigenetik transkripsiyani to'qima turlari bo'yicha tartibga solish. Tadqiqotlar shunga o'xshash epigenetik belgilarda farqlarni ko'rsatdi DNK metilatsiyasi, giston modifikatsiyalari va miRNA chekuvchilar va chekuvchilar o'rtasidagi ifoda. Shunga o'xshash farqlar onalari homiladorlik paytida chekadigan bolalarda ham mavjud. Ushbu epigenetik ta'sirlar chekish bilan bog'liq ko'plab sog'liqqa salbiy ta'sirlar bilan bog'liq deb o'ylashadi.

Sog'likka ta'siri

Sigaret chekish sog'liq uchun bir qator salbiy ta'sirlarni, shu jumladan xavfni oshirishi aniqlangan saraton, yurak-qon tomir kasalliklari va surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (KOAH).[1] Tug'ruqdan oldin sigareta tutuniga duchor bo'lgan bolalar xavfi oshganligini namoyish etadi homila o'sishini cheklash, to'satdan chaqaloq o'lim sindromi va o'ziga qaram bo'lgan xatti-harakatlar keyinchalik hayotda, shuningdek, boshqa ikkinchi darajali sog'liqqa ta'sir qiladi. Sigaretani chekish yoki tutun tutunidan kelib chiqadigan epigenetik o'zgarishlar ushbu holatlarning rivojlanishida rol o'ynaydi, deb o'ylashadi.

Genomning epigenetik modifikatsiyalari, shu jumladan giston modifikatsiyalari, DNK metilatsiyasi va modulyatsiyasi RNAi, gen ekspressionini modulyatsiya qilish uchun ishlatiladigan asosiy epigenetik hodisalar. Qachon epigenom Organizmni chekish kabi atrof-muhit belgisi o'zgartiradi, gen ekspressioni shunga qarab o'zgaradi. Kritik genlarni tartibga solishdagi o'zgarishlar sog'liq va hayot sifatiga dahshatli oqibatlarga olib kelishi mumkin. Noqonuniy gen ekspressioni o'ziga xos xususiyatlaridan biridir saraton, shuningdek, qator kasalliklar va kasalliklarda uchraydi.

DNK metilatsiyasining o'zgarishi mexanizmlari

Sigaret tutunining eng ko'zga ko'ringan va yaxshi o'rganilgan epigenetik oqibatlaridan biri bu o'zgargan DNK metilatsiyasidir. Sigaret tutuni buni amalga oshirish uchun bir qator mexanizmlar orqali ishlaydi, ularning asosiy tarkibida tutun DNKga zarar etkazishi va DNK metilatsiyasi va transkripsiyasini boshqarishda ishtirok etgan oqsillarning ekspression darajalari o'zgargan.

DNKning shikastlanishi

Tutun tarkibidagi kimyoviy moddalar DNKga zarar etkazishi mumkin, bu keyinchalik ta'mirlash jarayonida DNK metilatsiyasining o'zgarishiga olib keladi. Zarar odatda kanserogen moddalar bilan bog'liq bo'lgan ikki qatorli tanaffuslar shaklida bo'ladi mishyak, xrom, formaldegid, politsiklik aromatik uglevodorodlar va nitrosaminlar sigareta tutunida mavjud. DNMT1 DNK metilasyon belgilarini saqlashda ishtirok etadigan fermentdir. DNMT1 uning replikatsiyasi paytida yoki DNKni tiklash paytida DNKga yollanadi. Yangi DNK zanjiri sintez qilinganligi sababli, metillanmagan sitozinlar ketma-ketlikka qo'shiladi. Bu gemimetillangan DNKga olib keladi, bu erda yoshi kattaroq metillangan zanjir yoshroq metillanmagan bilan bog'lanadi.

DNMT1 tegishli metil guruhlarini yangi sintez qilingan ipga o'tkazish orqali gemimetilatsiyani taniydigan va tuzatadigan fermentdir. Barcha biologik jarayonlar singari, DNMT1 asosidagi gemimetilatsiyani tuzatish ham mukammal emas. Gemimetilatsiyani tuzatishda xatolar bo'lishi mumkin va DNK ketma-ketligi takrorlanganda yoki tiklanganda paydo bo'lishi ehtimoli yuqori. Bunga sigaretaning tutuni ifoda va faollikni buzishi bilan bog'liq DNMT1. Yakuniy natija - organizmning metilatsiyaning to'g'ri shakllarini saqlab qolish qobiliyatining pasayishi, bu esa genlarning misekspressiyasiga olib keladi.

DNK metilatuvchi oqsillarga ta'siri

Sigaretaning tutuniga ta'sir qilish oqsillarga ta'sir qiladi DNK metilatsiyasi. Ushbu ta'sirlar sigareta tutuni keltirib chiqaradigan gipoksiya yoki kimyoviy oqibatlarga olib keladi nikotin.Sigaraning tutunini nafas qilish qon darajasini oshiradi uglerod oksidi bu gipoksiyaga olib keladigan tanadagi kislorodga salbiy ta'sir qiladi.[1] Gipoksiyaga bitta javob - bu asosiy metil donorning sintezidagi regulyatsiya S-adenosilmetionin. Metionin adenosiltransferaza 2A ning yuqori ekspresiyasi orqali ushbu metil donorning regulyatsiyasi DNK metilatsiyasining kuchayishiga olib keladi, bu esa maqsadli genlarning pastga regulyatsiyasiga olib kelishi mumkin. Nikotin tutun tutunidan topilgan nikotinik atsetilxolin retseptorlari.[1]

Ushbu bog'lanish kaltsiy miqdorining oshishiga olib keladi va bu o'z navbatida faollashtirishi mumkin cAMP javob elementini bog'laydigan oqsil (CREB) transkripsiya omili. Ushbu transkripsiya faktorini regulyatsiya qilishning eng hayratlanarli quyi oqim effekti DNMT1 targ'ibotchisida cAMP javob elementi bo'lgan gen. Ushbu pastga tartibga solish DNMT1 DNK metilatsiyasiga jiddiy oqibatlarga olib kelishi mumkin, ya'ni DNKning replikatsiyasi va tiklanishi paytida normal metilatsiya shakllarini saqlab qolmaslik. Ning regulyatsiyasi DNMT3b shuningdek, sigareta ta'sirida paydo bo'lganligi isbotlangan.[2]

DNMT3b de novo metilasyon yoki DNKda yangi metilasyon belgilarining paydo bo'lishi uchun juda muhimdir. Bu ortdi DNMT3b va metionin adenosiltransferaza 2A, ning pastga regulyatsiyasi bilan birga olinadi DNMT1, son-sanoqsiz kutilmagan epigenetik oqibatlarga olib keladi.

Transkripsiya omillariga ta'siri

Sp1, erta rivojlanishda hal qiluvchi rol o'ynaydigan transkripsiya omili, sigareta-tutun kondensati ishtirokida o'pka epiteliya hujayralarida yuqori stavkalarda ifoda etilgan.[1] Bu juda muhimdir, chunki Sp1 embrional rivojlanish jarayonida ushbu mintaqalarning metilatsiyasini oldini oluvchi GC ga boy promotor mintaqalar bilan bog'lanadi. Sp1 ekspressionining ko'payishi DNK metilatsiyasining global pasayishiga olib kelishi mumkin, bu esa onaning sigareta tutuniga duchor bo'lgan embrionlarni rivojlanishida sog'liq uchun quyi oqim ta'siriga olib keladi.

O'zgargan DNK metilatsiyasining oqibatlari

Mexanizmidan qat'i nazar, chekuvchilar va chekuvchilar o'rtasida DNK metilatsiyasida bir nechta ma'lum farqlar kuzatilgan. DNK metilatsiyasining umumiy o'rtacha pasayishi kuzatiladi va bu bir qator genlarning ekspressioni oshishiga olib keladi. Diferensial metilatsiyaga ta'sir etishi ma'lum bo'lgan bir nechta genlar CYP1A1 ksenobiotik javob elementi, AHRR va F2RL3. CYP1A1 kanserogen moddalarni zararsizlantirish uchun juda muhimdir va tez-tez chekuvchilarda gipometillanganligi aniqlanadi. AHRR va F2RL3 chekuvchilarda xuddi shunday gipometillangan.[1]

AHRR zararli kimyoviy moddalarni metabolizm qilish uchun muhim bo'lgan aril uglevodorod retseptorlarini inhibe qilishi ma'lum. Natijada o'sish AHRR ifoda etish tanadagi kanserogen moddalarni parchalash qobiliyatining pasayishiga olib kelishi va saraton xavfini oshirishi mumkin. F2RL3 qon ivishida va yallig'lanish ta'sirida ishtirok etishi ma'lum.[1] Tartibga solishga ta'siri F2RL3 xususan, chekishning epigenetik o'zgarishi va yurak xastaligi xavfining ortishi o'rtasidagi bog'liqlik bo'lishi mumkin. Kanserogenezdagi ma'lum omillar bo'lgan D4Z4 va NBL2 takrorlanishining metilatsiyasida vaqt bo'yicha o'ziga xos o'zgarishlar ham kuzatilgan.[2]

Chekish DNK metilatsiyasining umuman pasayishiga olib keladigan bo'lsa-da, bir nechta muhim genlar gipermetillanadi. Ushbu genlarning eng e'tiborlisi ikkitasi p16 va p53. Ushbu genlar hujayra tsiklini tartibga solish uchun juda muhimdir va chekuvchilarda metilatsiyaning chekuvchilarga qaraganda yuqori darajaga ega ekanligi ko'rsatilgan.[3] Keyinchalik ushbu genlarning funktsiyasini yo'qotish hujayralar tsiklining regulyatsiyasiga olib kelishi mumkin, bunda hujayralar normal o'sishga to'sqinlik qiladigan signallarni chetlab o'tishga qodir. Oxir oqibat, nazoratsiz uyali bo'linishlar va hujayra tsiklini to'g'ri tartibga solmaslik saratonga olib keladi.

Bachadonda sigareta tutuniga uchragan xomilalar ham tutunsiz kogortalardan aniq epigenetik farqlarga ega ekanligi ma'lum. CYP1A1 transplantatsiya qilinadigan AluYB8 elementi bilan birga sigareta tutuniga prenatal ta'sir ko'rsatgan homila platsentalarida gipometillanganligi aniqlandi.[4] Transpozitsiyali elementlarning metilatsiyasi ularning genomning ko'payishi yoki harakatlanishining oldini olishning asosiy usullaridan biridir. Xuddi shunday bir qator gipometillanish kuzatilgan Alu elementlari genomik barqarorlikning umumiy pasayishiga va transposable elementlarning tasodifiy kiritilishidan kelib chiqadigan mutatsiyadan saraton xavfining oshishiga olib keladi.[2]

Ajablanarlisi, BDNF tug'ruqdan oldin tutunga duchor bo'lgan bolalarda gipermetilatsiyalangan ko'rinadi. BDNF uzoq muddatli xotirani shakllantirish va neyronlarni saqlash uchun juda muhimdir. BDNFning regulyatsiyasi klinik depressiya bilan ham bog'liq.[4] Umuman olganda, sigareta tutuniga prenatal ta'sir qilishning epigentik oqibatlari metabolik stressni kuchayishiga, genomik barqarorlikning pasayishiga, mutatsiya xavfi va miya rivojlanishining o'zgarishiga olib keladi.

Giston modifikatsiyasiga ta'siri

Giston modifikatsiyalari chekishning ta'sir qilishi ma'lum bo'lgan boshqa epigenetik hodisadir. Sigaret tutuni global miqyosda o'zgarishi kuzatilgan giston modifikatsiyalari yallig'lanishga qarshi genlarning promotor mintaqalari yaqinida, asosan atsetilatsiyaning umumiy ko'payishi orqali.[3][5] Sigaret tutuni giston atsetilatsiyasini bir qator yo'llar orqali o'zgartirishi mumkin. Bular orasida eng asosiysi degradatsiya HDAC2, shu bilan ta'sirlangan hujayralardagi asetilatsiya belgilarini olib tashlashning oldini olish. Ushbu fermentning parchalanishi fosforillanish va sigareta tutuni keltirib chiqaradigan keyingi hamma joyda paydo bo'lishidan kelib chiqadi.[3]

Sichqoncha va sichqon modellarida sigaretaning tutuni histon H3 (H3K9) da lizin 9 ning atsetilatsiyasini, histon H4 (H4K12) da lizin 12 ni va histon H3 (H3S10) da serin 10 ning fosforillanishini kuchaytirgani kuzatildi. Ushbu belgilar gen ekspressionining ko'payishi bilan bog'liq va repressiv to'planishning oldini oladi giston modifikatsiyalari. Mexanik ravishda ushbu belgilarning ko'paygan chastotasi, ayniqsa H3 histonidagi modifikatsiyalar faollashishi bilan bog'liq IKK-a to'g'ridan-to'g'ri sigareta tutuniga ta'sir qilish natijasida H3 gistonini fosforillaydi. H3 va H4 gistonlari atsetilatsiyasining bu ko'payishi makrofaglar ichida alveola potentsial KOAH rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

MiRNKga ta'siri

MikroRNKlar yoki miRNAlar odamlarda gen ekspressionining asosiy epigenetik regulyatorlari ekanligi ma'lum. Ushbu RNKlar bog'langan qisqa molekulalardir mRNA bir-birini to'ldiruvchi tayanch juftligi orqali. Ushbu majburiylik ular tomonidan kodlangan oqsillarning ta'siriga ta'sir qiladi mRNAlar ning dekoltsiyasini keltirib chiqaradi mRNA, molekulani beqarorlashtirish yoki uni tarjima qilish samaradorligini cheklash. DNK metilatsiyasidagi farqlardan farqli o'laroq, sigareta tutuni keltirib chiqaradigan miRNA faolligining o'zgarishi deyarli noma'lum.[1] Dastlabki tadqiqot ma'lumotlariga ko'ra, sigaretaning tutuni bir qator miRNKlarning tartibsizlanishiga yordam beradi. Bunday tadqiqotlardan biri shuni ko'rsatdiki, sigareta tutuni platsentada miR-16, miR-21 va miR-146a ni tartibga soladi.[6]

MiR-16 ning regulyatsiyasi apoptozni keyingi regulyatsiyasi orqali inhibe qilishi taxmin qilinmoqda BCL2L2 va EDA, ikkalasi ham anti-apoptotik signalizatsiyaga yordam beradi. MiR-146a ning regregulatoni ifodalanishiga ta'sir qilishi taxmin qilinmoqda TRAF6, bu quyi oqim ta'siriga ega, shu jumladan yallig'lanish reaktsiyalarini tartibga solish va anti-apoptotik signalizatsiya. Umuman olganda, ushbu miRNA ning regregulyatsiyasi normal hujayralardagi o'lim, hujayraning tsikli va immunitet reaktsiyalarini tartibga solishga olib kelishi mumkin, bularning barchasi sog'liqqa salbiy ta'sir qiladi va saraton o'sishi va platsentaning noto'g'ri shakllanishiga olib kelishi mumkin.

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f g Li KW, Pausova Z (2013). "Sigaret chekish va DNK metilatsiyasi". Genetika chegaralari. 4: 132. doi:10.3389 / fgene.2013.00132. PMC  3713237. PMID  23882278.
  2. ^ a b v Lovinskiy-Desir S, Miller RL (iyun 2012). "Epigenetika, astma va allergik kasalliklar: so'nggi yutuqlarni ko'rib chiqish". Hozirgi allergiya va astma hisobotlari. 12 (3): 211–20. doi:10.1007 / s11882-012-0257-4. PMC  3358775. PMID  22451193.
  3. ^ a b v Talikka M, Sierro N, Ivanov NV, Chaudhari N, Pek MJ, Hoeng J, Coggins CR, Peitsch MC (Noyabr 2012). "Chekish bilan bog'liq uchta kasallikka chalingan sigaretaning tutunining genomik ta'siri". Toksikologiyada tanqidiy sharhlar. 42 (10): 877–89. doi:10.3109/10408444.2012.725244. PMC  3491444. PMID  22989067.
  4. ^ a b Knopik VS, Maccani MA, Francazio S, McGeary JE (noyabr 2012). "Homiladorlik paytida onadan sigaret chekishning epigenetikasi va bola rivojlanishiga ta'siri". Rivojlanish va psixopatologiya. 24 (4): 1377–90. doi:10.1017 / S0954579412000776. PMC  3581096. PMID  23062304.
  5. ^ Yang SR, Valvo S, Yao H, Kode A, Rajendrasozhan S, Edirisinghe I, Caito S, Adenuga D, Henry R, ​​Fromm G, Maggirwar S, Li JD, Bulger M, Rahmon I (iyun 2008). "IKK alfa sichqonchaning o'pkasida sigareta tutuni bilan yallig'lanishga qarshi genlarda xromatin modifikatsiyasini keltirib chiqaradi". Amerika nafas olish hujayralari va molekulyar biologiya jurnali. 38 (6): 689–98. doi:10.1165 / rcmb.2007-0379OC. PMC  2396248. PMID  18239189.
  6. ^ Maccani MA, Avissar-Whiting M, Banister CE, McGonnigal B, Padbury JF, Marsit CJ (oktyabr 2010). "Homiladorlik paytida onadan sigaret chekish platsentada miR-16, miR-21 va miR-146a ning regulyatsiyasi bilan bog'liq". Epigenetika. 5 (7): 583–9. doi:10.4161 / epi.5.7.12762. PMC  2974801. PMID  20647767.