Depressiya epigenetikasi - Epigenetics of depression

Asosiy depressiv buzilish atrof-muhit va genetik omillarning ta'siriga katta ta'sir ko'rsatadi. Ushbu omillarga quyidagilar kiradi epigenetik doimiy o'zgarishi bo'lgan genomning modifikatsiyasi gen ekspressioni haqiqiy DNK ketma-ketligini o'zgartirmasdan. Genetik va atrof-muhit omillari hayot davomida genomga ta'sir qilishi mumkin; ammo, individual bolalik davrida eng sezgir.[1] Katta depressiya buzilishiga olib kelishi mumkin bo'lgan dastlabki hayotiy stresslar orasida onaning vaqti-vaqti bilan ajralib turishi, bolaga nisbatan zo'ravonlik, ajrashish va yo'qotish kiradi.[2][3] Ushbu omillar natijasida epigenetik belgilar paydo bo'lishi mumkin, ular gen ekspressionini o'zgartirishi va hipokampus kabi asosiy miya mintaqalarining rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkin.[4][2] Kabi epigenetik omillar metilatsiya, ba'zi antidepressantlarni davolash samaradorligini bashorat qiluvchi bo'lib xizmat qilishi mumkin.[3] Hozirgi vaqtda antidepressantlar kayfiyatni barqarorlashtirish va global DNK metilatsiyasining darajasini pasaytirish uchun ishlatilishi mumkin, ammo ular epigenetik o'zgarishlar natijasida tushkunlik xavfini aniqlash uchun ham ishlatilishi mumkin.[5] O'zgargan ekspression bilan genni aniqlash yangi antidepressant davolash usullarini keltirib chiqarishi mumkin.[3]

Depressiyadagi epigenetik o'zgarishlar

Giston deatsetilazlari

Giston deatsetilazlari (HDAC) - bu fermentlar sinfidir asetil guruhlarini gistonlardan olib tashlang. Depressiyaga javoban turli xil HDAClar turli xil rollarni bajaradilar va bu ta'sirlar ko'pincha tananing turli qismlarida farq qiladi. In akkumulyator yadrosi (NaC), odatda H3K14 asetilatsiyasining surunkali stressdan keyin kamayishi aniqlanadi (kemiruvchilar model tizimlarida depressiyaga o'xshash holat hosil qilish uchun ishlatiladi). Ammo, bir muncha vaqt o'tgach, bu atsetilatsiya yana ko'payishni boshlaydi va faollik va ishlab chiqarishning pasayishi bilan bog'liq HDAC2.[6] HDAC2i qo'shish (an HDAC2 inhibitori ) hayvonlar model tizimlarida depressiya alomatlarini yaxshilanishiga olib keladi.[4] Bundan tashqari, a bilan sichqonlar dominant salbiy HDAC2 fermentativ faolligini bostiradigan HDAC2 mutatsiyasi, odatda, bu dominant salbiy mutatsiyaga ega bo'lmagan sichqonlarga qaraganda kamroq depressiv xatti-harakatlarni ko'rsatadi.[7] HDAC5 NaC ning teskari tendentsiyasini ko'rsatadi. HDAC5 etishmasligi depressiv xatti-harakatlarning ko'payishiga olib keladi. Buning sababi, HDAC2 nishonlari antidepressant xususiyatlariga, HDAC5 maqsadlari esa depressant xususiyatlariga ega ekanligi bilan bog'liq deb o'ylashadi.[4]

In gipokampus, pasayish o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik mavjud atsetilatsiya va stressga javoban depressiv xatti-harakatlar. Masalan, H3K14 va H4K12 atsetilatsiyasining pasayganligi, shuningdek, umumiy atsetilatsiyaning histonlar H2B va H3.[8][9][10] Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki HDAC3 depressiyaga chidamli shaxslarda kamaygan. Gipokampusda ortib borayotgan HDAC5 depressiv xatti-harakatlar bilan aniqlandi (akumbens yadrosidan farqli o'laroq).[4][10][11]

Giston metiltransferazlari

HDAC kabi, giston metiltransferazlari (HMT) gistonlarni o'zgartiradi, ammo bu fermentlar ko'chirishda ishtirok etadi metil guruhlari gistonga arginin va lizin qoldiqlar. Surunkali stress kabi bir qator HMT darajalarini pasaytirishi aniqlandi G9a, sezgir sichqonlarning NAc-da.[12] Aksincha, bardoshli sichqonlarda bu HMTlar faollikni oshirdi. Depressiv xatti-harakatlar kuzatilganda H3K9 va H3K27 kamroq metilatsiyaga ega. Hipokampus shuningdek, bir qator histon metilatsiyasining o'zgarishini boshdan kechirmoqda: H3K27-trimetilatsiya stressga javoban gipometillanadi, H3K9-trimetilatsiya va H3K4-trimetilatsiya esa qisqa muddatli stressga javoban gipermetillanadi. Shu bilan birga, H3K9-trimetilatsiya va H3K4-trimetilatsiya surunkali, uzoq muddatli stressga javoban gipometilatsiyalanishi ham mumkin. Umuman olganda, depressiyaga olib keladigan stress metilatsiyaning pasayishi va HMT faolligining pasayishi bilan bog'liq.[iqtibos kerak ]

Miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil

Miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil (BDNF) neyrotrofikdir o'sish omili bu xotira, o'rganish va yuqori fikrlashda muhim rol o'ynaydi. BDNF ekanligi aniqlandi plazma depressiyadan aziyat chekadigan odamlarda darajalar va gipokampal miqdori kamayadi.[6] BDNF ifodasiga turli xil epigenetik modifikatsiyalar va BDNF ta'sir qilishi mumkin targ'ibotchilar turli xil epigenetik o'zgarishlar bilan individual ravishda tartibga solinishi mumkin. MeCP2 sifatida harakat qilishi mumkin repressor va faollashtirilganda BDNFni tartibga solishi ko'rsatilgan. Depolarizatsiya kaltsiyning ko'payishiga olib keladigan neyronlarning paydo bo'lishi fosforillanish MeCP2 ning miqdori, bu MeCP2 ning BDNF promotor IV bilan bog'lanishining pasayishiga olib keladi.[13] MeCP2 endi BDNF promouteri bilan bog'lana olmaydi va transkripsiyani bosa olmaydi, BDNF darajasi oshadi va neyronlarning rivojlanishi yaxshilanadi. BDNF promotorining to'g'ridan-to'g'ri metilatsiyasi mavjud bo'lganda, BDNF transkripsiyasi bosiladi. Stressli holatlar MeCP2 bilan bog'lanishni kuchayishiga olib keladigan BDNF promoter IV metilatsiyasini kuchayishiga olib keladi va natijada hipokampusta BDNF faolligi pasayadi va depressiv xatti-harakatlar. BDNF hipokampustaki neyronlarning omon qolishini saqlaydi va uning pasayishi hipokampalga olib kelishi mumkin atrofiya. Shuningdek, BDNF mintaqasi IV CpGs metilatsiyasining kuchayganligi aniqlandi Wernicke maydoni o'z joniga qasd qiladigan odamlarda miyaning.[13] BDNF va MeCP2 ning o'zaro ta'siri juda murakkab va MeCP2 repressiya o'rniga BDNF darajasining oshishiga olib kelishi mumkin bo'lgan holatlar mavjud. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, MeCP2 nokautli sichqonlarda hipokampusta BDNF ning neyronlar ichida chiqarilishi va savdosi sezilarli darajada kamayadi.[14] BDNF promouterlarining yana bir epigenetik modifikatsiyasi - bu neyron-restriktiv susturuvchi omil (REST yoki NRSF ) BDNF promouterini I epigenetik tartibga soladi va MeCP2 tomonidan repressiya qilinadi. MeCP2 singari, REST ham BDNF transkripsiyasini inhibe qilishi aniqlandi.

Gipotalamus-gipofiz-buyrak usti usti o'qi

HPA o'qi diagrammasi

In gipotalamus-gipofiz-buyrak usti o'qi (HPA o'qi), kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) gipotalamus tomonidan stress va boshqa normal tana jarayonlariga javoban ajralib chiqadi. So'ngra, CRH oldingi gipofiz va uning sekretsiyasini keltirib chiqaradi adrenokortikotropik gormon (ACTH). ACTH harakat qiladi buyrak usti korteksi yashirmoq kortizol kabi ishlaydi salbiy teskari aloqa yo'lning ko'rsatkichi. Biror kishi stressli vaziyatlarga duch kelganida, HPA o'qi faollashtiruvchi simpatik asab tizimi shuningdek, CRF, ACTH va kortizol ishlab chiqarishni ko'paytiradi, bu esa o'z navbatida ko'payadi qon glyukoza darajasi va immunitet tizimini bostiradi. CRF ning ko'paygan ifodasi topilgan miya omurilik suyuqligi tushkunlikka tushgan maymun va kalamushlarda, shuningdek depressiyaga chalingan shaxslarda. CRF darajasining oshishi depressiyalangan odamlarning gipotalamusida ham kuzatilgan.[15] Surunkali stressga duchor bo'lgan homiladorlikning dastlabki bosqichidagi homilador sichqonlar gipotalamus sohasidagi CRF promotorining metilatsiyasining pasayishi bilan nasl tug'dirganligi aniqlandi.[16] Metilatsiyaning pasayishi CRF ekspressionining kuchayishiga va shu bilan HPA o'qi faolligining oshishiga olib keladi. Surunkali stressga javoban HPA o'qining yuqori darajasi miyaning hipokampus mintaqasiga zarar etkazishi mumkin. Kortizol darajasining ortishi hipokampal hajmining pasayishiga olib kelishi mumkin, bu odatda depressiyada bo'lganlarda kuzatiladi.

Glial hujayra chizig'idan kelib chiqqan neyrotrofik omil

Glial hujayradan kelib chiqqan neyrotrofik omil (GDNF) - bu tirik qolish va farqlanishiga yordam beradigan oqsil dopaminerjik neyronlar. Akumbens yadrosidagi ekspression darajalariga qarab, depressiyaga moyil bo'lgan sichqonlar shtammlarida GDNF ekspressioni kamayganligi ko'rinib turibdi.[4] Shuningdek, GDNF ifodasining kengaytirilganligi ko'rsatilgan ventral tegmental maydon sezgir bo'lmagan sichqonlarda mavjud ijtimoiy mag'lubiyat neyronlarning omon qolishiga yordam berish orqali.[17][18] Ventral tegmental maydon va yadroning akumbens tarmog'i mezolimbik Dopamin tizimi surunkali stressga chidamliligi va ta'sirchanligi bilan bog'liq deb o'ylashadi (bu tushkun xatti-harakatga olib keladi). Shunday qilib, GDNF mezolimbik yo'lning neyronlarini himoya qilish orqali depressiv xatti-harakatlardan himoya qilishga yordam beradi.[19] Surunkali stressdan so'ng, bir qator o'zgarishlar mavjud bo'lib, natijada akumbens yadrosidagi GDNF darajasining pasayishiga olib keladi. Ushbu pasayish H3 atsetilatsiyasining pasayishi va H3K4-trimetilatsiyaning pasayishi, shuningdek, DNK metilatsiyasining ko'payishi bilan bog'liq. CpG GDNF promouteridagi saytlar.[19] Ushbu DNK metilatsiyasi giston deatsetilaza 2 va bilan bog'liq metil CpG bog'lovchi oqsil 2 (MeCP2) GDNF promouteriga yollash.[19] HDAC faolligining oshishi GDNF ekspressionining pasayishiga olib keladi, chunki HDAC H3 darajasida atsetilatsiyani pasayishiga olib keladi. Shu bilan bir qatorda, HDAC-larni nokaut qilish (HDAC orqali) aralashish ) GDNF darajasining normallashishiga olib keladi va natijada, hatto sichqonlarning sezgir shtammlarida ham xatti-harakatlar kabi tushkunlikni pasaytiradi.[20] Tsiklik-AMP javob elementini bog'laydigan oqsil (CREB), GDNFni tartibga solishda ishtirok etadi, deb aytilgan MeCP2 bilan bog'lanadi va GDNF promouteridagi metillangan CpG joylariga komplekslar.[21][22] Ushbu CREBni jalb qilish akumbens yadrosidagi GDNFni siqib chiqarishda muhim rol o'ynaydi. DNK metilatsiyasining depressiv xatti-harakatlarda, etkazib berishda rol o'ynaganligining yana bir dalili sifatida DNK metiltransferaza inhibitörleri depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarning bekor qilinishiga olib keladi.

GDNFning DNK metilatsiyasi aniqlangan targ'ibotchi mintaqa natijada MeCP2 va HDAClar ishga olinadi, natijada giston belgilari epigenetik o'zgaradi. Bu depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarning ko'payishi bilan bog'liq.

Glyukokortikoid retseptorlari

Glyukokortikoid retseptorlari (GR) kortizol bo'lgan retseptorlari (va boshqalar) glyukokortikoidlar ) bog'lash. Bog'langan retseptor gen transkripsiyasini boshqarishda ishtirok etadi.[4][23] GR gen promotor mintaqasida transkriptsiya faktori bilan bog'lanishni ta'minlaydigan ketma-ketlik mavjud asab o'sishi omilini keltirib chiqaradigan protein A Ishtirok etgan (NGFI-A) neyronal plastika. Kalamushlarda depressiv xatti-harakatlarga kam ta'sir ko'rsatadigan shaxslar NGFI-A ni GR genining promotor mintaqasiga, xususan hipokampusga bog'lashini kuchaytirganligi ko'rsatilgan. Natijada, hipokampal GR ekspressionining transkripsiyasida ham ko'paygan mRNA va umumiy protein darajasi.

Bu GR promotor mintaqasida H3K9 ning atsetilatsiyasining ko'payishi bilan bog'liq. Metilasyon CpG orollari GR promotor mintaqasida NGFI-A ning GR promotor mintaqasiga bog'lanish qobiliyatining pasayishiga olib keladi. Shuningdek, eksperimental ravishda CpG saytlarini metilatsiyalashganligi ko'rsatilgan kuchaytiruvchi mintaqa NGFI-A bilan bog'langan NGFI-A ning promotor mintaqasiga bog'lanish qobiliyatiga zararli.[24] Bundan tashqari, promouter mintaqaning metilatsiyasi, ishga qabul qilishning pasayishiga olib keladi CREB bilan bog'langan oqsil bor giston asetiltransferaza qobiliyat. Bu gistonlarning asetilatsiyasini kamaytiradi, bu esa modifikatsiya bo'lib, depressiyaga unchalik moyil bo'lmagan shaxslarda sodir bo'ladi.[24]

Atrof muhit omillari tufayli GR genining promotor mintaqasi metilatsiyasining pasayishi kuzatiladi, bu keyinchalik NGFI-A oqsilining bog'lanishini kuchayishiga imkon beradi va natijada GR genining ekspressioni oshadi. Bu depressiv xatti-harakatlarning pasayishiga olib keladi.

Davolash

Antidepressantlar

Hisoblash metodologiyasi orqali epigenetika kayfiyat buzilishining sezgirligi va rivojlanishida hal qiluvchi rol o'ynashi aniqlandi, shuningdek SSRI dori-darmonlariga davolanishda vositachilik qilish vositasi ekanligi aniqlandi. Fluoksetin, paroksetin va essitalopramni o'z ichiga olgan SSRI dori-darmonlari, depressiya bilan og'rigan bemorlarga taalluqli bo'lgan ko'plab miya mintaqalarida metilatsiya va asetilatsiya yo'llari bilan bog'liq bo'lgan gen ekspressionini va fermentativ faolligini pasaytiradi.[25]

Farmakogenetik tadqiqotlar BDNF bilan bog'liq epigenetik omillarga qaratilgan bo'lib, ular asab-psixiatrik kasalliklar uchun biomarker bo'lgan. BDNFning stressning uzoq muddatli ta'siriga (depressiv fenotiplarning umumiy xavf omili) sezgirligi, epigenetik modifikatsiyalari (birinchi navbatda giston metilatsiyasi) BDNF promouterlari va qo'shilish variantlarida sezgir ekanligi isbotlangan. Genlarni birlashtirish va repressiya qilingan hipokampal BDNF ekspressionidagi bunday xilma-xillik katta depressiv buzuqlik bilan bog'liq bo'lib, ushbu mintaqadagi ekspressionning ko'payishi muvaffaqiyatli antidepressant davolash bilan bog'liq.[25] Katta depressiya va bipolyar buzuqlik bilan og'rigan bemorlarda BDNF promouterlarida metilatsiyaning kuchayishi va miyada va qon monotsitlarida BDNF mRNA darajasining pasayishi kuzatilgan bo'lsa, depressiyaga uchragan bemorlarda SSRI davolash giston metilatsiyasining pasayishiga va BDNF darajasining oshishiga olib keladi.[25]

BDNF genidan tashqari, mikro RNKlar (miRNAlar) kayfiyatning buzilishida rol o'ynaydi va SSRI davolash samaradorligida transkript darajasi tavsiya etiladi. Yirik depressiya buzilishi va boshqa psixiatrik kasalliklarga chalingan bemorlarda o'limdan keyingi ish shuni ko'rsatadiki, miRNKlar miya tuzilishini sinaptik plastika va neyrogenez orqali boshqarishda juda muhim rol o'ynaydi.[25] Hipokampal asab rivojlanishining kuchayishi antidepressant bilan davolash samaradorligini oshirishda muhim rol o'ynaydi, bunday rivojlanishning pasayishi esa asab-psixiatrik kasalliklar bilan bog'liq.[25] Xususan, miRNA MIR-16 ruhiy holati buzilgan odamlarda ushbu jarayonlarni boshqarishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Kattalashgan hipokampal MIR-16 neyrogenezni rivojlantiruvchi oqsillarni inhibe qiladi, shu jumladan serotonin tashuvchisi (SERT), bu SSRI terapiyasining maqsadi.[25] MIR-16 odamlarda SERT ekspressionini pasaytiradi, bu serotonin tashuvchilar sonini kamaytiradi.[25] Shuning uchun MIR-16 inhibisyonu SERT ishlab chiqarishni rivojlantiradi va SSRI terapevtikasi uchun maqsad bo'lib xizmat qiladi.[25] SSRI dori-darmonlari hipokampusdagi neyrogenezni MIR-16 ning pasayishi bilan oshiradi va shu bilan asab-psixiatrik kasalliklarga chalingan bemorlarda davolanishdan keyin hipokampal neyronlarning faolligini tiklaydi.[25] Katta depressiya buzilishi bo'lgan bemorlarda SSRI dori-darmonlari bilan davolash 30 miRNA ning differentsial ekspressioniga olib keladi, ularning yarmi neyronlarning tuzilishini modulyatsiya qilishda rol o'ynaydi va / yoki psixiatrik kasalliklarga aloqador.[25]

Miyaning asosiy mintaqalarida nöropsikiyatrik kasalliklarga chalingan bemorlarning epigenetik profillarini tushunish SSRI davolashidan so'ng bemorlarning natijalari to'g'risida ko'proq ma'lumot olishga olib keldi. Genom keng assotsiatsiyasi tadqiqotlari depressiv fenotiplarga taalluqli genlardagi individual polimorfizmlarni baholashga va farmakogenetik tadqiqotlar samaradorligiga yordam berishga intiladi.[26] 5-HT (2A) genining yagona nukleotidli polimorfizmlari katta depressiyaga uchragan keksa bemorlar guruhida yon ta'siridan kelib chiqqan holda paroksetinni to'xtatish bilan o'zaro bog'liq, ammo mirtazapin emas (SSRI antidepressanti emas). Bundan tashqari, SERT promouterining gipometillanishi bemorning yomon natijalari va 6 haftalik eskitalopram davolashdan so'ng davolanishning muvaffaqiyati bilan bog'liq edi.[25] Periferiyadagi metilatsiya usullarini ko'rib chiqadigan bunday ishlar miya to'qimalarida metilatsiya naqshlari bilan taqqoslanadigan bo'lib, moslashtirilgan farmakogenetik yondashuvlarga imkon beruvchi ma'lumot beradi.[25]

BDNF serotonin modulyatori sifatida

Miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil (BDNF) ning pasayishi depressiya bilan bog'liqligi ma'lum. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, BDNFning ko'payishi depressiyaning ba'zi belgilarini qaytarishi mumkin. Masalan, BDNF signalizatsiyasining kuchayishi hayvonlarning ruhiy tushkunlik modellarida kuzatilgan hipokampal miya signalizatsiyasini qaytarishi mumkin. BDNF serotoninga ta'siri orqali depressiyada ishtirok etadi. BDNF serotonerjik neyronlarning rivojlanishiga, funktsiyasiga va ekspressioniga yordam beradi.[27] Serotoninning faolligi ijobiy kayfiyatni keltirib chiqarishi sababli antidepressantlar serotonin miqdorini oshirishga harakat qiladi. Trisiklik antidepressantlar odatda blokirovka qilish orqali ishlaydi serotonin tashuvchilar serotoninni faol bo'lgan joyda sinaptik yoriqda ushlab turish uchun. Noradrenerjik va o'ziga xos serotonerjik antidepressantlar serotonin retseptorlarini antagonizatsiya qiladi. Noradrenerjik va o'ziga xos serotonerjik antidepressantlar (NaSSAs ) kabi miratzapin va trisiklik antidepressantlar kabi imapramin ikkalasi ham miya yarim kortekslarida va kalamushlarning hipokampilarida BDNFni ko'paytirdi.[28] BDNF mRNA darajasi uzoq muddatli miratzapindan foydalanish bilan ortib borganligi sababli, depressiv xatti-harakatlarning yaxshilanishi uchun BDNF genining ekspressionini oshirish zarur bo'lishi mumkin. Bu shuningdek, neyronlarning plastisitivlik potentsialini oshiradi.[29] Odatda, ushbu antidepressantlar serotoninni modulyatsiya qilishlari ma'lum bo'lgan BDNF promouterlarida metilatsiyani kamaytirish orqali periferik BDNF darajasini oshiradi.[30] BDNF ifodasi qachon ko'paytiriladi H3K27me3 antidepressant bilan davolash kamayadi, BDNF serotonin modulyatsiyasiga ta'sirini oshiradi.[31] Serotoninni regulyatsiya qilish orqali modulyatsiya qiladi G oqsillari bilan bog'langan retseptorlari, 5-HT2A retseptorlari hipokampustagi protein darajasi.[32] BDNFning ko'payishi presinaptik serotoninni qabul qilish inhibisyonini oshiradi, bu esa depressiya belgilarini kamaytiradi.

Antidepressantlarning glyukokortikoid retseptorlariga ta'siri

NGFI-A ulanishining kuchayishi va natijada glyukokortikoid retseptorlari (GR) ekspresiyasining ortishi depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarning pasayishiga olib keladi. Antidepressantlar depressiv simptomlarni bostirib, ta'sirlangan bemorlarda GR darajasini oshirish uchun ishlashi mumkin. Elektr toki bilan davolash, ko'pincha depressiya bilan og'rigan bemorlarni davolash uchun ishlatiladi. Ushbu davolash usuli NGFI-A ekspression darajasining oshishiga olib kelishi aniqlandi.[33] Elektr toki bilan davolash depolarizatsiya qiladi butun miya bo'ylab bir qator neyronlar, natijada bir qator hujayra ichidagi yo'llarning faolligi oshadi. Bunga cAMP yo'li kiradi[33] quyi oqim ta'sirida NGFI-A ekspressioniga olib keladi. Antidepressant dorilar, masalan Tranilsipromin va Imipramin shunga o'xshash ta'sirga ega ekanligi aniqlandi; ushbu dorilar bilan davolash NGFI-A ekspressioni va undan keyingi GR ekspressionining oshishiga olib keldi.[33] Ushbu ikkita dori 5-HT ning sinaptik darajasini o'zgartiradi deb o'ylashadi, bu esa cAMP yo'lining faollik darajasini o'zgartiradi. Bundan tashqari, ma'lum bo'lgan glyukokortikoid retseptorlari ekspresiyasining salbiy teskari aloqani oshirish orqali HPA yo'lini modulyatsiya qilishi ko'rsatilgan.[33] Ekspressionning bu o'sishi metilatsiyaning pasayishi, atsetilatsiyaning ko'payishi va HGFI-A transkripsiyasi omilining bog'lanishidan kelib chiqadi.[23] Bu ruhiy tushkunlik holatlarida kuzatilgandan ko'ra o'rtacha HPA reaktsiyasini kuchaytiradi va keyinchalik stress bilan bog'liq gormonlar darajasini pasaytiradi.[24] Boshqa antidepressant, Desipramin gipokampusda GR zichligi va GR mRNA ekspresiyasini oshirishi aniqlandi.[34] Bu GR ning ta'sir etuvchi elementi va atsetiltransferaza, CREB majburiy oqsili o'rtasidagi o'zaro ta'sir tufayli sodir bo'lmoqda, deb o'ylashadi. Shuning uchun bu antidepressant atsetilatsiyani kuchaytirib, HPA reaktsiyasini kamaytirishga yordam beradi va natijada depressiv simptomlarni kamaytiradi.

HDAC inhibitörleri antidepresanlar sifatida

HDAC inhibitörleri hayvonlarda antidepressantga o'xshash ta'sir ko'rsatishi aniqlandi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, antidepressantlar gen transkripsiyasida epigenetik o'zgarishlarni amalga oshiradilar va shu bilan signalizatsiya o'zgaradi. Ushbu gen ekspression o'zgarishi BDNF, CRF, GDNF va GR genlarida kuzatiladi (yuqoridagi bo'limlarga qarang). Giston modifikatsiyalari doimiy ravishda atsetil guruhlarini olib tashlash orqali depressiya paytida xromatin tuzilishini o'zgartirishi haqida xabar beradi va buni qaytarish uchun HDAC inhibitörleri gistondagi atsetil guruhlarini olib tashlashga qarshi ishlaydi. HDAC inhibitörleri hipokampus va prefrontal korteksdagi gen transkripsiyasini pasaytirishi mumkin, bu depressiyaning o'ziga xos xususiyati sifatida ortadi. Depressiyani hayvonlarda o'rganish paytida HDAC inhibitörlerinin qisqa muddatli qo'llanilishi sichqonlarda qo'rquv ta'sirini kamaytirdi va surunkali administratsiya antidepressantga o'xshash ta'sir ko'rsatdi. Bu shuni ko'rsatadiki, HDAC inhibitörlerini uzoq muddatli davolash depressiyani davolashda yordam beradi. Ba'zi tadkikotlar shuni ko'rsatadiki, HDAC inhibitörlerinin administratsiyasi yoqadi Vorinostat va Romidepsin, gematologik saraton preparatlari, boshqa antidepressantlarning ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Ushbu HDAC inhibitörleri kelajakda antidepressantlarga aylanishi mumkin, ammo klinik tadqiqotlar odamlarda ularning samaradorligini yanada baholashi kerak.[35]

Adabiyotlar

  1. ^ Heim C, Binder EB (2012 yil yanvar). "Erta hayotdagi stress va depressiyaning zamonaviy tadqiqot tendentsiyalari: sezgir davrlar, genlar va atrof-muhitning o'zaro ta'siri va epigenetika bo'yicha inson tadqiqotlarini ko'rib chiqish". Eksperimental Nevrologiya. 233 (1): 102–11. doi:10.1016 / j.expneurol.2011.10.032. PMID  22101006. S2CID  42993795.
  2. ^ a b Toyokawa S, Uddin M, Koenen KC, Galea S (yanvar 2012). "Ijtimoiy muhit qanday qilib" ongga kiradi "? Ijtimoiy va psixiatrik epidemiologiya kesishmasidagi epigenetika". Ijtimoiy fan va tibbiyot. 74 (1): 67–74. doi:10.1016 / j.socscimed.2011.09.036. PMC  3246041. PMID  22119520.
  3. ^ a b v Vialu V, Feng J, Robison AJ, Nestler EJ (2013). "Depressiya va antidepressant ta'sirining epigenetik mexanizmlari". Farmakologiya va toksikologiyaning yillik sharhi. 53: 59–87. doi:10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134540. PMC  3711377. PMID  23020296.
  4. ^ a b v d e f Sun H, Kennedi PJ, Nestler EJ (2013 yil yanvar). "Depressiya qilingan miyaning epigenetikasi: giston atsetilatsiya va metilatsiyaning roli". Nöropsikofarmakologiya. 38 (1): 124–37. doi:10.1038 / npp.2012.73. PMC  3521990. PMID  22692567.
  5. ^ Menke A, Binder EB (2014 yil sentyabr). "Depressiya va antidepressant bilan davolashda epigenetik o'zgarishlar". Klinik nevrologiya sohasidagi suhbatlar. 16 (3): 395–404. PMC  4214180. PMID  25364288.
  6. ^ a b Covington HE, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O va boshq. (Sentyabr 2009). "Giston deatsetilaza inhibitörlerinin antidepresan ta'siri". Neuroscience jurnali. 29 (37): 11451–60. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009. PMC  2775805. PMID  19759294.
  7. ^ Uchida S, Xara K, Kobayashi A, Otsuki K, Yamagata H, Xobara T, Suzuki T, Miyata N, Vatanabe Y (yanvar 2011). "Gdnfning ventral striatumdagi epigenetik holati sezuvchanlik va kunlik stressli hodisalarga moslashishni aniqlaydi". Neyron. 69 (2): 359–72. doi:10.1016 / j.neuron.2010.12.023. PMID  21262472.
  8. ^ Covington HE, Vialou VF, LaPlant Q, Ohnishi YN, Nestler EJ (aprel 2011). "Gipokampalga bog'liq antidepressantga o'xshash histon deatsetilaza inhibisyonining faolligi". Nevrologiya xatlari. 493 (3): 122–6. doi:10.1016 / j.neulet.2011.02.022. PMC  3074929. PMID  21335060.
  9. ^ Hollis F, Duclot F, Gunjan A, Kabbaj M (mart 2011). "Sichqoncha hipokampusidagi anhedoniya va giston atsetilatsiyasiga ijtimoiy mag'lubiyat ta'siridagi individual farqlar". Gormonlar va o'zini tutish. 59 (3): 331–7. doi:10.1016 / j.yhbeh.2010.09.005. PMC  3037445. PMID  20851702.
  10. ^ a b Tsankova NM, Kumar A, Nestler EJ (iyun 2004). "O'tkir va surunkali elektrokonvulsiv tutilishlardan so'ng kalamush hipokampusidagi genlar promotor mintaqalarida giston modifikatsiyalari". Neuroscience jurnali. 24 (24): 5603–10. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0589-04.2004. PMC  6729334. PMID  15201333.
  11. ^ Ferland CL, Schrader LA (2011 yil fevral). "Surunkali stressli kalamushlarning gipokampusida giston atsetilatsiyasini tartibga solish: sirtuinlarning potentsial roli". Nevrologiya. 174: 104–14. doi:10.1016 / j.neuroscience.2010.10.077. PMC  3020273. PMID  21056634.
  12. ^ Covington HE, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY va boshq. (Avgust 2011). "Stressga qarshi kokain ta'sirida zaiflikda repressiv giston metilatsiyasining roli". Neyron. 71 (4): 656–70. doi:10.1016 / j.neuron.2011.06.007. PMC  3163060. PMID  21867882.
  13. ^ a b Karpova NN (2014 yil yanvar). "Faoliyatga bog'liq neyronlarning plastisiyasida BDNF epigenetikasining roli". Neyrofarmakologiya. 76 Pt C: 709-18. doi:10.1016 / j.neuropharm.2013.04.002. PMID  23587647.
  14. ^ Xu X, Kozikowski AP, Pozzo-Miller L (2014). "Selektiv histon deatsetilaza-6 inhibitori Mecp2 nokautli sichqonlardan hipokampal neyronlarning BDNF savdosini yaxshilaydi: Rett sindromi uchun oqibatlari". Uyali nevrologiya chegaralari. 8: 68. doi:10.3389 / fncel.2014.00068. PMC  3945638. PMID  24639629.
  15. ^ Binder EB, Nemeroff CB (2010). "CRF tizimi, stress, depressiya va insonning genetik tadqiqotlaridagi tashvish-tushuncha". Molekulyar psixiatriya. 15 (6): 574–88. doi:10.1038 / mp.2009.141. PMC  3666571. PMID  20010888.
  16. ^ Murgatroyd C, Spengler D (2011). "Bolalarni erta rivojlantirish epigenetikasi". Old psixiatriya. 2: 16. doi:10.3389 / fpsyt.2011.00016. PMC  3102328. PMID  21647402.
  17. ^ Krishnan V, Xan MH, Grem DL, Berton O, Renthal Vt, Russo SJ va boshq. (2007 yil oktyabr). "Miyaning mukofotlash mintaqalarida ijtimoiy mag'lubiyatga qarshi sezuvchanlik va qarshilikka asoslangan molekulyar moslashuvlar". Hujayra. 131 (2): 391–404. doi:10.1016 / j.cell.2007.09.018. PMID  17956738. S2CID  15260992.
  18. ^ Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F (may 1993). "GDNF: o'rta miya dopaminerjik neyronlari uchun glial hujayra chizig'idan kelib chiqadigan neyrotrofik omil". Ilm-fan. 260 (5111): 1130–2. Bibcode:1993 yil ... 260.1130L. doi:10.1126 / science.8493557. PMID  8493557.
  19. ^ a b v LaPlant Q, Vialou V, Kovington HE, Dumitriu D, Feng J, Uorren BL va boshq. (Sentyabr 2010). "Dnmt3a akkumulyator yadrosidagi hissiy xatti-harakatlar va orqa miya plastisiyasini tartibga soladi". Tabiat nevrologiyasi. 13 (9): 1137–43. doi:10.1038 / nn.2619. PMC  2928863. PMID  20729844.
  20. ^ Miller CA (yanvar 2011). "Stressli va depressiyasizmi? GDNF-ni epigenetik repressiyani tekshiring". Neyron. 69 (2): 188–90. doi:10.1016 / j.neuron.2011.01.006. PMC  3785080. PMID  21262458.
  21. ^ Chahrour M, Jung SY, Shou C, Chjou X, Vong ST, Qin J, Zoghbi HY (may 2008). "MeCP2, asab kasalliklarining asosiy sababchisi, transkripsiyani faollashtiradi va bostiradi". Ilm-fan. 320 (5880): 1224–9. Bibcode:2008 yil ... 320.1224C. doi:10.1126 / science.1153252. PMC  2443785. PMID  18511691.
  22. ^ Cen X, Nitta A, Ohya S, Zhao Y, Ozawa N, Mouri A va boshq. (2006 yil mart). "FK506 ning dipeptidga o'xshash tuzilishining analogi glial hujayra chizig'idan kelib chiqadigan neyrotrofik omil ekspresiyasini issiqlik shoki oqsili 90 / Akt signalizatsiya yo'li bilan faollashtirilgan cAMP javob elementi bilan bog'lovchi oqsil orqali oshiradi". Neuroscience jurnali. 26 (12): 3335–44. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5010-05.2006. PMC  6674092. PMID  16554484.
  23. ^ a b Weaver IC, Cervoni N, Shampan FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ (2004 yil avgust). "Onaning xulq-atvori bo'yicha epigenetik dasturlash" (PDF). Tabiat nevrologiyasi. 7 (8): 847–54. doi:10.1038 / nn1276. PMID  15220929. S2CID  1649281.
  24. ^ a b v Weaver IC, D'Alessio AC, Brown SE, Hellstrom IC, Dymov S, Sharma S, Szyf M, Meaney MJ (2007). "Transkripsiya faktori asab o'sishining omil-induktiv oqsili vositachilik qiladi epigenetik dasturlash: zudlik bilan erta genlar tomonidan epigenetik belgilarni o'zgartirish". J Neurosci. 27 (7): 1756–68. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4164-06.2007. PMC  2951014. PMID  17301183.
  25. ^ a b v d e f g h men j k l Pina G (2015). Fluoksetin: Farmakologiya, ta'sir mexanizmi va potentsial yon ta'siri. 125–167 betlar. ISBN  978-1-63482-077-6.
  26. ^ Fabbri C, Minarini A, Niitsu T, Serretti A (2014 yil avgust). "Selektiv serotoninni qaytarib olish inhibitörlerinin farmakogenetikasini tushunish". Giyohvand moddalar almashinuvi va toksikologiya bo'yicha mutaxassislarning fikri. 10 (8): 1093–118. doi:10.1517/17425255.2014.928693. PMID  24930681. S2CID  10514401.
  27. ^ Martinovich K, Lu B (2008). "BDNF va serotoninning o'zaro ta'siri: kayfiyatning buzilishidagi roli". Nöropsikofarmakologiya. 33 (1): 73–83. doi:10.1038 / sj.npp.1301571. PMID  17882234.
  28. ^ Rogóz Z, Skuza G, Legutko B (dekabr 2005). "Mirtazepin bilan takroriy davolash kalamushlarda miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil genining ekspressionini keltirib chiqaradi". Fiziologiya va farmakologiya jurnali. 56 (4): 661–71. PMID  16391422.
  29. ^ Zobel A, Mayer V (avgust 2010). "Antidepressiv davolashning farmakogenetikasi". Evropa psixiatriya va klinik nevrologiya arxivi. 260 (5): 407–17. doi:10.1007 / s00406-009-0091-4. PMID  20047055. S2CID  1045752.
  30. ^ Menke A, Binder EB (sentyabr 2014). "Depressiya va antidepressant bilan davolashda epigenetik o'zgarishlar". Klinik nevrologiya sohasidagi suhbatlar. 16 (3): 395–404. PMC  4214180. PMID  25364288.
  31. ^ Duclot F, Kabbaj M (2015). "Depressiya va antidepressantlarga javoban miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omilning roliga asoslangan epigenetik mexanizmlar". Eksperimental biologiya jurnali. 218 (Pt 1): 21-31. doi:10.1242 / jeb.107086. PMC  4286703. PMID  25568448.
  32. ^ Trajkovska V, Santini MA, Marcussen AB, Tomsen MS, Hansen HH, Mikkelsen JD, Arneberg L, Kokaia M, Knudsen GM, Aznar S (dekabr 2009). "BDNF hipokampal kulturalarda 5-HT (2A) retseptorlari oqsil darajasini pasaytiradi". Xalqaro neyrokimyo. 55 (7): 697–702. doi:10.1016 / j.neuint.2009.06.013. PMID  19563850. S2CID  2557641.
  33. ^ a b v d Morinobu S, Strausbaugh H, Terwilliger R, Duman RS (1997). "Antidepressant bilan davolash orqali c-Fos va NGF1-A ni tartibga solish". Sinaps. 25 (4): 313–20. doi:10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199704) 25: 4 <313 :: AID-SYN1> 3.0.CO; 2-D. PMID  9097389.
  34. ^ Frechilla D, Otano A, Del Río J (1998). "Surunkali antidepressant davolashning kalamush hipokampusida va frontal korteksda transkripsiya omillari bilan bog'lanish faolligiga ta'siri". Neyro-psixofarmakologiya va biologik psixiatriyadagi taraqqiyot. 22 (5): 787–802. doi:10.1016 / S0278-5846 (98) 00040-2. PMID  9723120. S2CID  25888764.
  35. ^ Fuchikami M, Yamamoto S, Morinobu S, Okada S, Yamavaki Y, Yamavaki S (2016). "Depressiyani davolashda histon deatsetilaza inhibitörlerinin mumkin bo'lgan foydalanish". Neyro-psixofarmakologiya va biologik psixiatriyadagi taraqqiyot. 64: 320–4. doi:10.1016 / j.pnpbp.2015.03.010. PMID  25818247.