Ftorodeoksuridilat - Fluorodeoxyuridylate

Ftorodeoksuridilat
5-Fluorodeoksyuridin monofosfat.svg
Ismlar
IUPAC nomi
natriy; [(2R, 3S, 5R) -5- (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl) -3-hydroxyoxolan-2-yl] metil vodorod fosfat
Boshqa ismlar
FdUMP
Identifikatorlar
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
KEGG
UNII
Xususiyatlari
C9H11FN2NaO8P
Molyar massa348.155 g · mol−1
Boshqacha ko'rsatilmagan hollar bundan mustasno, ulardagi materiallar uchun ma'lumotlar keltirilgan standart holat (25 ° C [77 ° F], 100 kPa da).
Infobox ma'lumotnomalari

Ftorodeoksuridilat,[1] FdUMP, 5-Fluoro-2'-deoksuridilat yoki 5-Fluoro-2'-deoksyuridin 5'-monofosfat natriy tuzi deb ham ataladi, hosil bo'lgan molekula jonli ravishda 5-florurasil yoki 5-florodeoksuridindan.

FdUMP o'z joniga qasd qilish inhibitori vazifasini bajaraditimidilat sintaz (TS). Deoksinukleotid biosintezini inhibe qilish bilan FdUMP tez o'sib boruvchi o'lim saraton o'smalarining tez tarqalishini to'xtatadi va shuning uchun u saraton kasalligi sifatida keng qo'llaniladi.

The Ftorurasil (5-FU) molekulasi, a vazifasini bajaradi substrat qismi davomida katalitik tsikl va u faqat timinilat sintaz funktsiyalarining qaytarilmas inhibisyonini hosil qilish uchun 5-FdUMP hosil qilish uchun boshqa molekulalar bilan birlashganda, faqat uridindan timinni sintez qilish paytida bo'ladi. Ushbu inhibisyon nukleotidlar guruhining muvozanatiga olib keladi va to'xtaydi DNK sintez.[2]

Funktsiya

5-FU va floxuridin, FdUMP ning prekursorlari

Preparat 5-ftorurasil (5-FU) birinchi bo'ldi antimetabolit TS inhibitori sifatida ishlatiladi. U hujayraga xuddi shunday osonlashtirilgan transport mexanizmi orqali kirib boradi urasil, ikkita molekula o'rtasidagi o'xshashlik tufayli (shakli va hajmi o'xshash). Tashuvchi 5-FU ni endogen molekula sifatida taniydi. Keyinchalik, uratsil va 5-FU hujayraning ichki qismiga kirish uchun raqobatlashadi va bu eng ko'p kontsentratsiyaga ega bo'lgan molekuladir.

5-FU ning ta'sir mexanizmi bilan TS ni inhibe qilishi uchun avval uni bir qator reaktsiyalar orqali bioaktivlashtirish kerak:

  • 5-FU 5-FdUMP (preparatning faol shakli) ga aylanadi, ya'ni TS tomonidan haqiqatan ham tan olinishi va shu bilan uni inhibe qilishi mumkin bo'lgan narsa.
  • Bundan tashqari, 5-FU tomonidan ta'qib qilinadigan bioaktivatsiya yo'li endogen substrat (uratsil) bilan bir xil, xuddi shu usuldan foydalanadi fermentlar o'zini bioaktivlashtirish uchun.

Boshqa tarafdan, floxuridin (5-FUdR) - bu TS ni inhibe qiladigan yana bir oldingi dori; uning bioaktivatsiya jarayoni 5-FUga qaraganda ancha sodda bo'lsa-da, chunki 5-FdUMP ga aylanish uchun faqat fosforillanish kerak.

FdUMP Kimyoviy tuzilishi

FdUMP ning inhibisyon mexanizmlari

Bir marta 5-FU yoki 5-FUdR oldingi dorilar bioaktivlashtirilib, FdUMP paydo bo'ldi, ular allaqachon TS fermenti tomonidan tan olinadi. Bu sodir bo'lganda, ferment kofaktorning birlashishini ta'minlash uchun konformatsion o'zgarishdan o'tadi 5,10-metilenetetrahidrofolik[3] (5,10-CH2THF), bu fermentning ishlashi uchun zarurdir. Ushbu birikma birlashtirilgandan so'ng, inhibisyon reaktsiyasi uratsil bilan sodir bo'ladigan boshqa mexanizm bilan boshlanadi.

Reaksiya a sistein faol fermentlar maydonida mavjud bo'lgan qoldiqlar pirimidin pozitsiyada 2. Shu sababli, C5 fermentni (TS), preparatni (5-FdUMP) va kofaktorni (5,10-CH2THF) o'z ichiga olgan uchinchi darajali kompleks hosil qiluvchi kofaktorga hujum qiladi, bu esa qaytarilmasdir.

Kompleks hosil bo'lgandan so'ng, preparat o'z faoliyatini yo'qotadi, shuning uchun u o'z vazifasini bajarishi va hosil bo'lgan kovalent bog'lanishlar tufayli inaktiv bo'lib qolishi sababli o'z joniga qasd qilish inhibitori deb ataladi.[4]

TS inhibisyonunun oqibatlari

TS inhibisyonunun oqibatlari

FdUMP mavjudligida hujayralar o'limiga olib keladigan turli xil usullardan ikkitasi:

  • TS inhibe qilinganda, boshqalar qatorida TMP ning pasayishi kuzatiladi, chunki uni sintez qilib bo'lmaydi. Shu sababli dTTP (DNKning kashshof nukleotidi) ham sintez qilinmaydi va bu muvozanatning o'zgarishiga olib keladi. nukleotidlar, shuning uchun timinning yo'qligi sababli DNKni sintez qilish va tiklash mexanizmlarida o'zgarishlar bo'ladi hujayralar o'limi.
  • Agar TS inhibisyoni sodir bo'lmasa, fermentni inhibe qilish o'rniga 5- FdUMP, trifosforilat (5-FdUTP) va substrat vazifasini bajarishi mumkin. DNK polimeraza. Binobarin, u DNK tarkibiga kiradi va tabiiy substrat bo'lmaganligi sababli u molekulaning beqarorlashishiga va zanjirning keyingi yorilishiga olib keladi, mutagen vazifasini bajaradi va hujayralar o'limiga sabab bo'ladi.

Funktsiya haqida o'rganish

FdUMP interaktiv 3D kimyoviy tuzilishi

Ushbu tadqiqotning maqsadi FdUMP, 5FU va 5-fluoro-2-desoxiuridine (FUdR), shu jumladan turli molekulalarning TS inhibisyonunun samaradorligini taqqoslash edi. Shuning uchun TS ning inhibisyonu uchun TK ga bog'liqligini va o'ziga xosligini aniqlash uchun bir nechta hujayralar liniyalari, shu jumladan timidin kinaz etishmovchiligi (TK) va timidilat sintaz etishmovchiligi (TS) ishlatilgan. Tadqiqot shuni ko'rsatishi mumkinki, FdUMP 5FU dan kattaroq kuch bilan uyali kattalarni inhibe qilgan.

Ushbu to'g'ridan-to'g'ri inhibitörler, masalan, Raltitrexed va Pemetrexed bilan ishlatilgan. Xuddi shu hujayra chiziqlari bilan, folga asoslangan bu inhibitorlar ham floropirimidinlarga (FP) qaraganda katta kuchga ega edi. Ajablanarlisi shundaki, Pemetreksed hattoki TS etishmayotgan hujayralarning uyali kattalashishini inhibe qilgan.

Nukleotidaza va fosfataza inkubatsiyasi natijasida FdUMP ning sitotoksikligi pasaygan, ya'ni preparatni hujayralarda pasaytirish mumkin.

In situ TS (TSIA) inhibisyon testida, 0,5 soatlik FdUMP va 0,05 mikroM FdUMP bo'lgan FM3A hujayralari 24 soat davomida ta'sir o'tkazdi. Nihoyat, TSIA nazorati 1-7% ga qisqardi. Nukleotidaza va fosfataza faolligining inhibatsiyasi, FdUMP ta'sirini pasaytirdi, TK etishmasligi bo'lgan hujayralarda esa inhibitiv ta'sir kichikroq edi.

FdUMP buzilmagan hujayralarni ham, deposforillanish boshlangan faollashtirilgan hujayralarni ham kiritishi mumkin. Xulosa qilib aytganda, FdUMP to'g'ridan-to'g'ri TSni inhibe qilish orqali ba'zi hujayralarning FUdR qarshiligini to'xtatishi mumkin degan xulosaga keldi.

Inson yo'g'on ichak hujayralarida tibbiy qo'llanmalar

  • FA-FdUMP konjugati.[5] Hozirgi vaqtda floropirimidin bilan bog'liq bir nechta mavjud kimyoviy terapiya 5-ftorurasil (5-FU) kabi muolajalar, ular dori-darmonlarga chidamliligi bilan cheklanadi. Ammo FdUMP ning konjugatsiyasi bilan ko'rsatilgan foliy kislotasi (FA) tomonidan a fosfodiester bog'lash inson va 5-FUga chidamli kolorektalga yaxshilangan sitotoksikani ko'rsatadi o'simta hujayralari. Shuning uchun FA-FdUMP konjugati, aslida 5-FUga chidamli xavfli o'smalarni davolash uchun juda foydalidir.
  • Adenokarsinoma yo'g'on ichak hujayralarida (DNK zararlanishi).[6][7][8] Inson yo'g'on ichak adenokarsinoma hujayralariga nisbatan 5-FU va FdUMP ning imkoniyatlarini taqqoslaganda, ikkala dori ham qo'zg'atishi mumkinligi isbotlangan apoptoz, ammo ularning ta'siri hujayra aylanishi progressiya boshqacha. Boshqa tomondan, hujayra tsiklining to'xtash vaqtidagi farq, ikkala dori turli xil nazorat nuqtalarining faollashishiga olib kelishi mumkin bo'lgan turli xil boshlang'ich DNK ziyonlarini keltirib chiqaradi va shu bilan DNKni tiklashning turli yo'llariga amal qiladi.

Adabiyotlar

  1. ^ "Ingebook - BIOQUÍMICA 7ED - Con aplicaciones clínicas". www.ingebook.com. Olingan 2019-10-24.
  2. ^ Sobich, Yustina; Prokopovich, Malgorzata; Maj, Piotr; Uilk, Pyotr; Zielski, Zbignev; Frichik, Tomash; Rode, Voytsex (2019-10-15). "Timidilat sintaz-katalizlangan, tetrahidrofolatga bog'liq bo'lgan o'z-o'zini 5-FdUMP bilan inaktivatsiya qilish". Biokimyo va biofizika arxivlari. 674: 108106. doi:10.1016 / j.abb.2019.108106. ISSN  1096-0384. PMID  31520592.
  3. ^ "Mathews / van Holde / Ahern 3rd Edition". www.uaz.edu.mx. Olingan 2019-10-24.
  4. ^ K. Metyus, Kristofer (1963 yil yanvar). "5-fluorodeoxyuridylate tomonidan faj tomonidan yaratilgan timidilat sintetazning inhibatsiyasi".
  5. ^ Liu, Tszinyan; Kolar, Kerol; Louson, Terrens A.; Gmeyner, Uilyam H. (2001-08-01). "Xemorezistent hujayralarga dori-darmonlarni etkazib berish: FdUMP ning foliy kislotasini derivatizatsiyasi [10] 5-FUga chidamli inson kolorektal o'simta hujayralariga sitotoksikani kuchaytiradi". Organik kimyo jurnali. 66 (17): 5655–5663. doi:10.1021 / jo005757n. ISSN  0022-3263. PMID  11511236.
  6. ^ Liu, Tszinyan; Kolat, Jef; Anderson, Jeyms; Kolar, Kerol; Louson, Terrens A.; Talmadj, Jeyms; Gmeyner, Uilyam H. (1999-10-01). "5-FU va FdUMP o'rtasidagi ijobiy o'zaro ta'sir [10] Inson kolorektal o'simta hujayralarining ko'payishini inhibe qilishda". Antisens va nuklein kislota preparatlarini ishlab chiqish. 9 (5): 481–486. doi:10.1089 / oli.1.1999.9.481. ISSN  1087-2906. PMID  10555156.
  7. ^ Matuo, Renata; Sousa, Fabricio Garmus; Escargueil, Aleksandr E.; Grivicich, Ivana; Garsiya ‐ Santos, Daniel; Chies, Xose Artur Bogo; Safi, Jenifer; Larsen, Annette K.; Henriques, João Antonio Pêgas (2009). "5-Ftorurasil va uning faol metaboliti FdUMP insonning SW620 yo'g'on ichak adenokarsinoma hujayrasi liniyasida DNK zararlanishiga olib keladi". Amaliy toksikologiya jurnali. 29 (4): 308–316. doi:10.1002 / jat.1411. ISSN  1099-1263. PMID  19115314.
  8. ^ Gmeyner, Uilyam X.; Skradis, Alan; Pon, Richard T.; Liu, Tszinyan (1999-06-01). "Fidumpning sitotoksikligi va in Vivo jonli bag'rikengligi [10]: TS inhibitor nukleotid FdUMP ning yangi pro-preparati". Nukleozidlar va nukleotidlar. 18 (6–7): 1729–1730. doi:10.1080/07328319908044836. ISSN  0732-8311.