Inson interaktomi - Human interactome

The inson interaktomasi ning to'plami oqsil va oqsillarning o'zaro ta'siri (the interaktom ) inson hujayralarida paydo bo'lgan.[1][2] Yo'naltiruvchi genomlarning ketma-ketligi, xususan Inson genomining loyihasi, inqilob qildi inson genetikasi, molekulyar biologiya va klinik tibbiyot. Genom bo'yicha assotsiatsiyani o'rganish natijalar genlarning ko'pchilik bilan birlashishiga olib keldi Mendelian buzilishlar,[3] va 140 000 dan ortiq germlin mutatsiyalari kamida bitta genetik kasallik bilan bog'liq.[4] Shu bilan birga, ushbu tadqiqotlarga xos bo'lgan inson kasalliklari haqida to'liq tushunishdan ko'ra klinik natijalarga ahamiyat berish kerakligi aniq bo'ldi; haqiqatan ham hozirgi kunga qadar GWASning eng muhim hissasi to'g'ridan-to'g'ri mutatsion buzilishlarning "past osilgan mevasi" bilan cheklangan, bu esa tizimlar biologiyasi genomik tahlilga yondashish.[5][6] Orasidagi bog'liqlik genotip va fenotip (genotipning o'zgarishi kasallikka yoki hujayra va inson tanasining normal ishlashiga qanday ta'sir qiladi), ayniqsa multigenik kontekstda tushunarsiz bo'lib qolmoqda murakkab xususiyatlar va saraton.[7] Genotipik o'zgarishlarga funktsional kontekstni belgilash uchun so'nggi tadqiqotlarning ko'p qismi odamlarda hujayra va genetik komponentlarning o'zaro ta'siri natijasida hosil bo'lgan tarmoqlarning xaritalarini tuzishga, shuningdek, bu tarmoqlarning genetik va somatik kasalliklar bilan qanday o'zgarganiga bag'ishlangan.

Fon

Turli xil massiv yoki model organizmlarning genomlari ketma-ketligi bilan, genlar soni odamning nisbiy organizm murakkabligi - inson haqidagi tushunchasi bilan o'zaro bog'liq emasligi aniq bo'ldi. proteom 20000 ga yaqin genni o'z ichiga oladi,[8] makkajo'xori kabi ba'zi turlardan kichikroq. Sonini hisoblash uchun statistik yondashuv o'zaro ta'sirlar odamlarda taxminan 650 000 ga teng bahoni beradi, bu kattalikdan bir tartib katta Drosophila va nisbatan 3 baravar katta C. Elegans.[2] 2008 yilga kelib, inson oqsillari o'rtasidagi taxmin qilingan o'zaro ta'sirlarning atigi <0,3% aniqlandi,[9] so'nggi yillarda kashfiyotlarda eksponent o'sish kuzatilgan bo'lsa-da - 2015 yilga kelib,[10] Hozirda 210 000 dan ortiq noyob odamlarning ijobiy protein-oqsillar o'zaro ta'siri kataloglangan va bioGRID ma'lumotlar bazasida 30 ta model organizmlar uchun 750 000 ga yaqin adabiyotlar bo'yicha ishlab chiqarilgan PPI mavjud bo'lib, ularning 300 000 tasi odamning fizik yoki genetik oqsil-oqsillarning o'zaro ta'sirini tasdiqlaydi yoki bashorat qiladi, 50% 2013 yildan o'sish.[11] Insonning interaktom tarmog'idagi mavjud ma'lumotlar adabiyotga asoslangan o'zaro ta'sirlardan kelib chiqadi,[12] yuqori o'tkazuvchanlik tajribalari,[10] yoki interaktom ma'lumotlaridan taxmin qilingan potentsial o'zaro ta'sirlardan filogenetik profillash (evolyutsion o'xshashlik), statistik tarmoq xulosasi,[13] yoki matn / adabiyotni qazib olish usullari.[14]

Protein-oqsilning o'zaro ta'siri faqat tarmoqlar uchun xom ashyo hisoblanadi. Foydali interaktom hosil qilish uchun ma'lumotlar bazalari va birlashtirilgan tarmoqlarni yaratish, oqsil va oqsillarning o'zaro ta'siri bilan birlashtirilishi mumkin bo'lgan boshqa ma'lumotlar turlari haqida ma'lumotni o'z ichiga oladi gen ekspressioni va birgalikda ekspression, oqsillarning hujayra bilan birgalikda lokalizatsiyasi (asosida mikroskopiya ), genetik ma'lumot, metabolik va signalizatsiya yo'llari va boshqalar.[15] Odam oqsillari interaktomlarini ochishning yakuniy maqsadi oxir-oqibat kasallik mexanizmlarini tushunish va kasallikning ilgari noma'lum genlarini aniqlashdir. Ko'p sonli o'zaro ta'sirga ega bo'lgan oqsillar (tashqi qirralar) sezilarli darajada kasallik bilan o'zaro bog'liq modullarda markaz bo'lishi mumkin,[10][16] ehtimol ko'proq o'zaro ta'sirga ega oqsillar ko'proq biologik funktsiyalarda qatnashganligi sababli. Kasallikning o'zgarishini inson interaktomiga xaritalash orqali biz kasallik yo'llari va biologik jarayonlari to'g'risida ancha yaxshi ma'lumotga ega bo'lishimiz mumkin.[17]

Inson interaktomini o'rganish

Oqsillarning metabolik tarmoqlarini tahlil qilish 1940-yillarga to'g'ri keladi, ammo faqat 1990-yillarning oxiri va 2000-yillarning boshlarida funktsional kontekst va genetik assotsiatsiyalar tarmoqlarini bashorat qilish uchun ma'lumotlarga asoslangan genomik tahlillar paydo bo'ldi.[8] O'shandan beri interaktomalar ko'pchilik model organizmlar yaxshi tavsiflangan deb hisoblanadi, xususan Saccharomyces cerevisiae Interaktom[18] va Drosophila interaktom.[19]

Protein va oqsillarning o'zaro ta'sirini aniqlash uchun yuqori samaradorlik bo'yicha eksperimental yondashuvlar odatda ikki gibrid skrining yondashish yoki tandem yaqinligini tozalash dan so'ng mass-spektrometriya.[12] Eksperimentlardan olingan ma'lumotlar va adabiyotlarni kuratsiya qilish DIP kabi oqsillarning o'zaro ta'siri ma'lumotlar bazalarida to'planadi,[20] va BioGRID.[11] So'nggi harakatlar, HINT-KB,[10] hozirgi PPI ma'lumotlar bazalarining ko'pchiligini birlashtirishga urinishlar, lekin muntazam ravishda noto'g'ri o'zaro ta'sirlarni filtrlash va adabiyotda ma'lumotlarga asoslangan sotsiologik tanlab olishning o'ziga xos tomonlarini tuzatishga urinish.

Odamlarning kichik interaktom tarmoqlari turli xil buzilishlarning muhim haydovchilarining o'ziga xos kontekstida tasvirlangan, shu jumladan neyrodejenerativ kasalliklar,[21] autizm va boshqa psixiatrik kasalliklar,[22] va saraton. Saraton genlari tarmoqlari kabi katta genom tashabbuslari tufayli ayniqsa yaxshi o'rganilgan Saraton genomi atlasi (TCGA).[23] Mutatsional landshaftning katta qismi, shu jumladan, ichak ichi heterojenligi, eng keng tarqalgan saraton turlari bo'yicha xaritada olingan. [24] (masalan, ko'krak bezi saratoni yaxshi o'rganilgan),[25] va ko'plab tadqiqotlar, shuningdek, faol haydovchi genlari va passiv yo'lovchi mutatsiyalari o'rtasidagi farqni saraton bilan o'zaro ta'sirlashish tarmoqlari sharoitida o'rganib chiqdi.[16]

Insonning interaktomali keng miqyosli integratsiyalashgan xaritasini yaratish bo'yicha birinchi urinishlar 2005 yilda sodir bo'lgan. Stetzl va boshq.[26] a-da 4500 o'lja va 5600 o'lja bo'lgan oqsil matritsasidan foydalanilgan xamirturush ikki gibrid interaktomni birlashtirish uchun tizim va Rual va boshq. shunga o'xshash xamirturush-ikkita gibrid tadqiqotini o'tkazgan va kasallik bilan bog'liq bo'lgan 100 ta oqsilga 300 dan ortiq aloqalarni aniqlagan va boshqa biologik atributlar bilan o'zaro bog'liqlikni tozalash va o'zaro bog'liqlik bilan tasdiqlangan.[12] Ushbu kashshof harakatlardan beri yuzlab shunga o'xshash tadqiqotlar o'tkazildi. UniHI kabi ma'lumotlar bazalari tuzilgan[27] bitta kirish uchun platformani taqdim etish. Futschik va boshqalar.[28] sakkizta interaktoma xaritalarini meta-tahlilini o'tkazdi va jami 57 000 ta o'zaro ta'sir qiluvchi oqsillarning turli xil ma'lumotlar bazalari orasida kichik (statistik jihatdan ahamiyatli bo'lsa ham) bir-biriga o'xshashligini aniqladi va bu tanlov va aniqlashning muhimligini ko'rsatdi.

2010 yilda interaktomdagi taxminan 130 000 ikkilik o'zaro ta'sirlar eng mashhur ma'lumotlar bazalarida tavsiflangan, ammo ko'plari faqat bitta manbadan tasdiqlangan.[15] Yuqori ishlab chiqarish usullarining jadal rivojlanishi bilan ma'lumotlar to'plamlari hali ham yuqori stavkalardan aziyat chekmoqda yolg'on ijobiy va interaktomning past qamrovi. Tyagi va boshq.[29] qo'shilish uchun yangi ramkani tasvirlab berdi tarkibiy komplekslar va tekshirish uchun majburiy interfeyslar. Bu PPIni tekshirish bo'yicha juda katta sa'y-harakatlarning bir qismi edi; o'zaro ta'sir tarmoqlari odatda kombinatsiyasidan foydalangan holda tasdiqlanadi birgalikda izohlash profillar, oqsilning tarkibiy ma'lumotlari, Gen ontologiyasi shartlar, topologik mulohazalar va kokalizatsiya[26][30] "yuqori ishonch" deb hisoblashdan oldin.

Yaqinda nashr qilingan hujjat (2014 yil noyabr) [17] batafsilroq taqdim etishga urinishlar proteom inson interaktomasining darajali xaritasi. U inson interaktomida bexabar hududni topdi va kuraklik tarafkashligini tuzatuvchi yangi interaktoma xaritasini tuzishda turli xil usullarni qo'lladi, shu jumladan xamirturushli ikkita gibrid va kofinitentli tozalash yordamida o'zaro ta'sirlashish uchun 13000 oqsil mahsulotining barcha juft birikmalarini tekshirish. Kanada va Amerika Qo'shma Shtatlaridagi tadqiqot laboratoriyalarida muvofiqlashtirilgan harakatlar. Biroq, bu hali ham kutilgan o'zaro ta'sirlarning tasdig'ini anglatadi - taxminan 30 000 yuqori ishonch. Ko'pchilikning muvofiqlashtirilgan sa'y-harakatlariga qaramay, inson interaktomi hali juda ko'p ish olib borilmoqda.[17][30]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Bonetta L (2010 yil dekabr). "Protein-oqsilning o'zaro ta'siri: Interaktom qurilmoqda". Tabiat. 468 (7325): 851–4. Bibcode:2010 yil natur.468..851B. doi:10.1038 / 468851a. PMID  21150998.
  2. ^ a b Stumpf MP, Thorne T, de Silva E, Stewart R, An HJ, Lappe M, Wiuf C (may 2008). "Inson interaktomining hajmini taxmin qilish". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 105 (19): 6959–64. doi:10.1073 / pnas.0708078105. PMC  2383957. PMID  18474861.
  3. ^ Hamosh A, Skott AF, Amberger JS, Bocchini CA, McKusick VA (2005 yil yanvar). "Odamdagi onlayn Mendelian merosi (OMIM), inson genlari va genetik kasalliklarining bilim bazasi". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 33 (Ma'lumotlar bazasi muammosi): D514-7. doi:10.1093 / nar / gki033. PMC  539987. PMID  15608251.
  4. ^ Stenson PD, Mort M, Ball EV, Shou K, Fillips A, Cooper DN (yanvar 2014). "Inson genlarining mutatsiyasiga oid ma'lumotlar bazasi: klinik va molekulyar genetika, diagnostika tekshiruvi va shaxsiylashtirilgan genomik tibbiyot uchun mutatsion omborni yaratish". Inson genetikasi. 133 (1): 1–9. doi:10.1007 / s00439-013-1358-4. PMC  3898141. PMID  24077912.
  5. ^ Chuang HY, Hofree M, Ideker T (2010). "Tizimlar biologiyasining o'n yilligi". Hujayra va rivojlanish biologiyasining yillik sharhi. 26: 721–44. doi:10.1146 / annurev-cellbio-100109-104122. PMC  3371392. PMID  20604711.
  6. ^ Blow N (2009 yil iyul). "Tizimlar biologiyasi: oqsil to'rini echish". Tabiat. 460 (7253): 415–8. Bibcode:2009 yil natur.460..415B. doi:10.1038 / 460415a. PMID  19606149.
  7. ^ Vidal M, Kusik ME, Barabasi AL (mart 2011). "Interaktom tarmoqlari va inson kasalligi". Hujayra. 144 (6): 986–98. doi:10.1016 / j.cell.2011.02.016. PMC  3102045. PMID  21414488.
  8. ^ a b Amaral LA (may 2008). "Bizning johilligimizning aniq o'lchovi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 105 (19): 6795–6. Bibcode:2008 yil PNAS..105.6795A. doi:10.1073 / pnas.0802459105. PMC  2383987. PMID  18474865.
  9. ^ Bork P, Jensen LJ, fon Mering C, Ramani AK, Li I, Markotte EM (iyun 2004). "Xamirturushdan odamga oqsillarning o'zaro ta'siri tarmoqlari". Strukturaviy biologiyaning hozirgi fikri. 14 (3): 292–9. doi:10.1016 / j.sbi.2004.05.003. PMID  15193308.
  10. ^ a b v d Konstantinos T, Dimitrakopoulos C, Kleftogiannis D, Charalampos M, Stergios P, Likothanassis S, Seferina M (2014). "HINT-KB: Insonning interaktomli bilim bazasi". Sun'iy intellektni ko'rib chiqish. 42 (3): 427–443. doi:10.1007 / s10462-013-9409-8.
  11. ^ a b Chatr-Aryamontri A, Breitkreutz BJ, Oughtred R, Boucher L, Heinicke S, Chen D, Stark C, Breitkreutz A, Kolas N, O'Donnell L, Reguly T, Nikson J, Ramage L, Winter A, Sellam A, Chang C, Hirschman J, Theesfeld C, Rust J, Livstone MS, Dolinski K, Tyers M (yanvar 2015). "BioGRID o'zaro ta'sirlar bazasi: 2015 yil yangilanishi". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 43 (Ma'lumotlar bazasi muammosi): D470-8. doi:10.1093 / nar / gku1204. PMC  4383984. PMID  25428363.
  12. ^ a b v Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Xirozane-Kishikava T, Drikot A, Li N va boshq. (2005 yil oktyabr). "Odamning oqsil va oqsil bilan o'zaro aloqasi tarmog'ining proteom miqyosli xaritasi tomon". Tabiat. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 yil. Nat. 437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID  16189514.
  13. ^ Margolin AA, Nemenman I, Basso K, Wiggins C, Stolovitzky G, Dalla Favera R, Califano A (mart 2006). "ARACNE: sutemizuvchilar uyali kontekstida genlarni tartibga solish tarmoqlarini qayta qurish algoritmi". BMC Bioinformatika. 7 Qo'shimcha 1: S7. doi:10.1186 / 1471-2105-7-S1-S7. PMC  1810318. PMID  16723010.[o'lik havola ]
  14. ^ Jaeger S, Gaudan S, Leser U, Rebholz-Schuhmann D (iyul 2008). "Protein-oqsillarning o'zaro ta'sirini birlashtirish va oqsil funktsiyasini bashorat qilish uchun matn qazib olish". BMC Bioinformatika. 9 Qo'shimcha 8: S2. doi:10.1186 / 1471-2105-9-S8-S2. PMC  2500093. PMID  18673526.[o'lik havola ]
  15. ^ a b Bonetta L (2010 yil dekabr). "Protein-oqsilning o'zaro ta'siri: Interaktom qurilmoqda". Tabiat. 468 (7325): 851–4. Bibcode:2010 yil natur.468..851B. doi:10.1038 / 468851a. PMID  21150998.
  16. ^ a b Reimand J, Bader GD (2013). "Fosforillanish signalizatsiyasidagi somatik mutatsiyalarning tizimli tahlili yangi saraton kasalligini taxmin qilmoqda". Molekulyar tizimlar biologiyasi. 9: 637. doi:10.1038 / msb.2012.68. PMC  3564258. PMID  23340843.
  17. ^ a b v Rolland T, Taşan M, Charloteaux B, Pevzner SJ, Zhong Q, Sahni N va boshq. (2014 yil noyabr). "Odamlarning interaktomalar tarmog'ining proteom miqyosli xaritasi". Hujayra. 159 (5): 1212–1226. doi:10.1016 / j.cell.2014.10.050. PMC  4266588. PMID  25416956.
  18. ^ Yu H, Braun P, Yildirim MA, Lemmens I, Venkatesan K, Sahali J va boshq. (Oktyabr 2008). "Xamirturushli interaktomlar tarmog'ining yuqori sifatli ikkilamchi oqsillararo o'zaro xaritasi". Ilm-fan. 322 (5898): 104–10. Bibcode:2008 yil ... 322..104Y. doi:10.1126 / science.1158684. PMC  2746753. PMID  18719252.
  19. ^ Giot L, Bader JS, Brouwer C, Chaudhuri A, Kuang B, Li Y va boshq. (2003 yil dekabr). "Drosophila melanogasterning oqsillar bilan o'zaro aloqasi xaritasi". Ilm-fan. 302 (5651): 1727–36. Bibcode:2003 yil ... 302.1727G. doi:10.1126 / science.1090289. PMID  14605208. S2CID  1642026.
  20. ^ Xenarios I, Salwínski L, Duan XJ, Higney P, Kim SM, Eisenberg D (yanvar 2002). "DIP, o'zaro ta'sir qiluvchi oqsillarning ma'lumotlar bazasi: oqsillarning o'zaro ta'sirining uyali tarmoqlarini o'rganish uchun tadqiqot vositasi". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 30 (1): 303–5. doi:10.1093 / nar / 30.1.303. PMC  99070. PMID  11752321.
  21. ^ Lim J, Hao T, Shou S, Patel AJ, Szabo G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabasi AL, Vidal M, Zoghbi HY (may 2006). "Odamlardan merosxo'r ataksiyalar va Purkinje hujayralari degeneratsiyasi buzilishlari uchun oqsil-oqsil ta'sir o'tkazish tarmog'i". Hujayra. 125 (4): 801–14. doi:10.1016 / j.cell.2006.03.032. PMID  16713569.
  22. ^ Chang J, Gilman SR, Chiang AH, Sanders SJ, Vitkup D (fevral, 2015). "Autizm spektri buzilishida genotipning fenotip bilan aloqasi". Tabiat nevrologiyasi. 18 (2): 191–8. doi:10.1038 / nn.3907. PMC  4397214. PMID  25531569.
  23. ^ Saraton Genom Atlas tadqiqot tarmog'i (2012 yil sentyabr). "O'pka skuamoz hujayrali saraton kasalliklarini kompleks genomik tavsifi". Tabiat. 489 (7417): 519–25. Bibcode:2012 yil natur.489..519T. doi:10.1038 / tabiat11404. PMC  3466113. PMID  22960745.
  24. ^ Gulati S, Cheng TM, Bates PA (avgust 2013). "Saraton tarmoqlari va undan tashqarida: insonning interaktomasi va oqsil tuzilishi yordamida mutatsiyalarni izohlash". Saraton biologiyasi bo'yicha seminarlar. 23 (4): 219–26. doi:10.1016 / j.semcancer.2013.05.05.002. PMID  23680723.
  25. ^ Teylor IW, Linding R, Uard-Farli D, Liu Y, Pesquita C, Faria D, Bull S, Pawson T, Morris Q, Wrana JL (Fevral 2009). "Proteinlarning o'zaro ta'sirlashish tarmoqlarida dinamik modullik ko'krak bezi saratoni natijasini bashorat qilmoqda". Tabiat biotexnologiyasi. 27 (2): 199–204. doi:10.1038 / nbt.1522. PMID  19182785.
  26. ^ a b Stelzl U, Vorm U, Lalovski M, Xenig S, Brembek FH, Goler H, Stroedik M, Zenkner M, Shoenherr A, Koeppen S, Timm J, Mintzlaff S, Avraam C, Bok N, Kitsman S, Goedde A, Toksöz E , Droege A, Krobitsch S, Korn B, Birchmeier V, Lehrach H, Wanker EE (sentyabr 2005). "Odamning oqsil va oqsil bilan o'zaro aloqasi tarmog'i: proteomni izohlash uchun manba". Hujayra. 122 (6): 957–68. doi:10.1016 / j.cell.2005.08.029. hdl:11858 / 00-001M-0000-0010-8592-0. PMID  16169070.
  27. ^ Chaurasia G, Iqbal Y, Hänig C, Herzel H, Vanker EE, Futschik ME (yanvar 2007). "UniHI: inson oqsili interaktomiga kirish eshigi". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 35 (Ma'lumotlar bazasi muammosi): D590-4. doi:10.1093 / nar / gkl817. PMC  1781159. PMID  17158159.
  28. ^ Futschik ME, Chaurasia G, Herzel H (mart 2007). "Odamning oqsil va oqsil bilan o'zaro ta'sir xaritalarini taqqoslash". Bioinformatika. 23 (5): 605–11. doi:10.1093 / bioinformatics / btl683. PMID  17237052.
  29. ^ Tyagi M, Xashimoto K, poyabzal ustasi BA, Vuchti S, Panchenko AR (mart 2012). "Tarkibiy komplekslardan foydalangan holda inson oqsillari interaktomini keng miqyosda xaritalash". EMBO hisobotlari. 13 (3): 266–71. doi:10.1038 / embor.2011.261. PMC  3296913. PMID  22261719.
  30. ^ a b De Las Rivas J, Fontanillo S (iyun 2010). "Oqsillar va oqsillarning o'zaro ta'siri muhim: interaktom tarmoqlarini yaratish va tahlil qilishning asosiy tushunchalari". PLOS hisoblash biologiyasi. 6 (6): e1000807. Bibcode:2010PLSCB ... 6E0807D. doi:10.1371 / journal.pcbi.1000807. PMC  2891586. PMID  20589078.