Imerslund-Grassbek sindromi - Imerslund–Gräsbeck syndrome

Imerslund-Grassbek sindromi
Boshqa ismlarImerslund-Najman-Grasbek sindromi, Imerslund-Grasbek kasalligi (IGS yoki INGS), Imerslund sindromi, tug'ma kobalamin malabsorbsiyasi yoki Autosomal retsessiv megaloblastik anemiya (MGA1)
Avtosomal retsessiv - en.svg
Ushbu holat autosomal retsessiv usul orqali meros qilib olinadi

Imerslund-Grassbek sindromi, kamdan-kam uchraydi autosomal retsessiv, oilaviy shakli vitamin B12 etishmasligi noto'g'ri ishlashidan kelib chiqqan "Kubam "ichakning terminal qismida joylashgan retseptor. Ushbu retseptor ikkitadan iborat oqsillar, amniyasiz (AMN) va kubilin. Ushbu oqsil tarkibiy qismlaridan birining nuqsoni ushbu sindromga olib kelishi mumkin. Bu kam uchraydigan kasallik bo'lib, uning tarqalishi 200000 dan 1 gacha,[1] va odatda Evropa ajdodlari kasallarida kuzatiladi.

B vitamini12 ning to'g'ri ishlashi uchun zarur bo'lgan muhim vitamin hisoblanadi ilik; agar etishmovchilik bo'lsa, bu ilikning pasayishiga olib kelishi mumkin va anemiya. B vitamini12 ikkita shaklga ega, ulardan biri, bilan birga folat, muhim ahamiyatga ega DNK sintez. B vitamini12 oshqozonda kislota deformatsiyasiga sezgir, shuning uchun molekula deb ataladi gptokorrin (R-omil), uni oshqozonda himoya qiladi. In ingichka ichak, nomli molekula ichki omil (IF), B vitaminiga ruxsat beradi12 ichakda so'rilishi kerak. IGS ning terminal qismida joylashgan retseptorlari mutatsiyasidan kelib chiqadi yonbosh ichak. Bu juda kam uchraydigan va B vitamini sabab bo'lishi mumkin emas12 etishmovchilik, ammo shunga qaramay sababdir.

Belgilari va alomatlari

Har qanday makrositik, megaloblastik anemiyada ko'rilganlar deb ta'riflanadi:[iqtibos kerak ]

  • Anemiya: charchoqni keltirib chiqaradi, konjuktival oqartirish, rangpar rang va ba'zi hollarda yumshoq ikterus (ko'zning sarg'ayishi).
  • Glossit ("yaltiroq til"): yaltiroq, yaltiroq til.
  • Cheiloz (stomatit): lablar va og'iz shilliq qavatining yallig'lanishi.
  • Tabes dorsalis ("o'murtqa shoxning subakut kombinatsiyalangan degeneratsiyasi"): Bu orqa miyaning orqa qismini o'z ichiga oladi va shuning uchun ham o'z ichiga oladi propriosepsiya (holatni his qilish), teginish, tebranish hissi va og'ir holatlarda lateral kortikospinal trakt, oyoq-qo'llarning spastik falajiga olib keladi.
  • Periferik neyropati: qo'l va oyoqlarda karıncalanma hissi.
  • Pansitopeniya: suyak iligi ishlab chiqarilishining pasayishi tufayli barcha nasldan naslga o'tadigan qon hujayralari (RBC, leykotsitlar, trombotsitlar) kamayadi.
  • Metilmalonil CoA-emiya: qonning g'ayritabiiy darajada yuqori konsentratsiyaga ega ekanligi metilmalonil CoA.
  • Kabi periferik topilmalar yuqori segmentlangan neytrofillar qon smearlarining yuqori maydonida katta RBClar.
  • Laboratoriya natijalari oshganligini ko'rsatmoqda MCV (O'rtacha korpuskulyar hajm), kamaydi Hgb /Hct (anemiyani ko'rsatadigan) va B vitamini qiymatining pasayishi12 qonda.
  • Proteinuriya: siydikda protein yoki tahlil orqali aniqlangan tayoq tayoqchasi.
  • Nevrologik alomatlardan tashqari barcha simptomlarni, B vitaminini IV yuborish yo'li bilan tiklash12.
  • Shilling sinovi ko'rsatuvchi yo'q radioaktiv vitamin B12 siydikda. (Ushbu test ijobiy natija bermadi va buyrak etishmovchiligining har qanday shakli bo'lgan bemorlarda sinovdan o'tkazilmasligi kerak).

Genetika

Kasallik autosomal retsessivdir, shuning uchun avlodlarni o'tkazib yuborishi mumkin. Amnionsiz (AMN) yoki kubilindagi mutatsiyalar aybdor bo'lishi mumkin. Avtosomal retsessiv meros shakli tufayli ta'sirlangan shaxslar (a. Egalari bo'lgan shaxslar) bir jinsli retsessiv genotip bo'lishi mumkin bo'lgan oila a'zolarining xavfini aniqlash uchun genetik maslahatdan o'tishi kerak heterozigot genetik tashuvchilar. Ba'zi mutatsiyalar CUBN yoki AMN (navbati bilan kubilin va amnionsiz kodlaydigan genlar) genetik tahlillar natijasida aniqlandi va ba'zi mutatsiyalarning etnik sezuvchanligi hozirgi tadqiqotlarda ko'rsatildi.[2][3] Bundan tashqari, CUBN-dagi mutatsiyalar 1-28-sonli ekson bilan cheklanib, amnionsiz bog'lanish domenlari (EGF) va IF-Cbl kubilinning bog'lanish mintaqasini kodlagan, AMN mutatsiyalari asosan intron 8-11 va transmembrana domeni 10-eksonda to'plangan.[2] Muayyan mutatsiyalarning ba'zi qiziqarli jihatlari tadqiqotchilar tomonidan ham yoritilgan, masalan, CUBN mutatsion c.3890C> T; Pro1297Leu, asosan homozigot holatida bo'lgan fin asoschisi mutatsiyasi deb qaraldi, AMN butun dunyo bo'ylab IGS holatlarining 15% ini tashkil qiladi deb hisoblangan c.208-2A> G mutatsiyasi, taxminan 13600 yil ilgari kuzatilishi mumkin bo'lgan qadimiy asoschining mutatsiyasi deb e'lon qilingan.[2][4]

Patogenez

B vitamini12, hayvonot mahsulotlarida (jigar, go'sht, baliq va sut mahsulotlari kabi) tarkibida mavjud bo'lgan suvda eruvchan vitamin.[5] B vitamini12 o'simlik manbalarida topilmaydi; vegetarian dietasi B vitamini uchun xavf omili bo'lishi mumkin12 etishmovchilik. Kundalik vitamin B ni iste'mol qilish12 7-30 mikro grammni tashkil qiladi, pishirish bu vitamin tuzilishiga minimal ta'sir qiladi. Voyaga etganlarning kunlik minimal ehtiyoji 1-3 mikro grammni tashkil etadi va inson tanasi bir vaqtning o'zida 2-3 milligrammni saqlashga qodir, bu esa manba tugamaguncha kamida 2 yil benuqson ishlashi uchun etarli. Emilim jihatidan B vitamini 2-3 mikrogramdan ko'p emas12 har kuni so'rilishi mumkin, bunda 5-10 mkg vitamin B mavjud12 da ishtirok etish enterohepatik qon aylanishi.[5] Bu umuman olganda asosiy xarakteristikadir suvda eriydigan vitaminlar, og'iz orqali qabul qilishdan qat'i nazar, ichakni so'rilish uchun ma'lum bir chegara mavjud, shuning uchun zaharlanish ehtimoli past yoki umuman mavjud emas, aksincha. yog'da eriydigan vitaminlar.[iqtibos kerak ]

B vitamini12 DNKning yadro ko'payishida katta funktsiyaga ega. Shuning uchun uning etishmasligi suyak iligi ishlab chiqarishining pasayishiga olib kelishi mantiqan to'g'ri keladi, bu eng keng tarqalgan ko'rinishlaridan biri qizil qon hujayralari ishlab chiqarishining pasayishi yoki tibbiyotda aytilganidek, anemiya. B vitamini12 ammo inson tanasida ikkita asosiy shakl mavjud:[iqtibos kerak ]

  • Deoksiadenosil B12 yoki ba'zan uni Ado B deb atashadi12: Ado B12 qonning kislota-asosli saqlanishi uchun juda muhimdir, chunki Ado B12 ning konversiyalashiga yordam beradigan katalizator hisoblanadi metilmalonil CoA ichiga süksinil CoA. B vitamini yo'q bo'lganda12, metilmalonil CoA darajasi oshadi va bu aslida farqlashning ajoyib usuli folat etishmovchilik makrositik anemiya, B vitaminidan12 etishmovchilik anemiyasi. Quyidagi Ado B reaktsiyasi12, hal qiluvchi rol o'ynaydi:

Propionil CoA → Metilmalonil CoA → Succinyl CoA [5]

  • Metil B12: B vitaminining ushbu shakli12 Methy-THF konversiyasi uchun juda muhimdir (metil tetrahidrofolat ) THF va metilga (CH3). Metil guruhi, keyinchalik uglerod qo'shish uchun ishlatiladi homosistein, uni konvertatsiya qilish metionin. Metionin qo'shimcha ravishda S-adenosil metioninga aylanadi, bu esa o'z navbatida THF dan olingan qo'shimcha uglerodni, endi DNK nukleotidiga aylantiradi va S-adenosil homtsisteinga aylanadi. S-adenosil homosistein, homosistein bo'lish uchun "S-adenosil" birikmasini yanada yo'qotadi va tsikl yana takrorlanadi!
                              Metil THF → CH3 + THF ↓ Gomosistein → Metionin S-adenosil ← ↑ ↓ ← S-adenosil S-adenosil Gomosistein ← S-adenosil Metionin ↓ CH3                                             ↓ DNK → Metil-DNK

Shuning uchun B vitamini tushuniladi12 folat bilan birga murakkab DNK sintezida, shuningdek kislota-asos almashinuvida ishtirok etadi. Imerslund-Grasbek sindromining asosiy patofiziologiyasini tushunish uchun B vitaminining so'rilishini tushunish kerak.12. Quyida vitamin B ning emirilishiga olib keladigan asosiy hodisalar keltirilgan12 bo'ylab GI trakti:

  • Og'iz bo'shlig'i: B vitamini12 tarkibiga oziq-ovqat kiradi. Tuprik bezlari ishlab chiqaradi gptokorrin, bu B vitaminini bog'laydi12, "B vitamini" ni yaratish12-Haptokorrin kompleksi ". Keyin bu kompleks qizilo'ngach peristaltikasi orqali oshqozonga tushadi.
  • Oshqozon: B vitamini12-Haptokorrin, oshqozonning past pH darajasi, yuqori ozmotik muhitida omon qoladi. Parietal hujayralar xlorid kislota hosil qiladi (uning ta'siri Haptokorrin B vitaminini himoya qiladi)12 dan) va shuningdek ichki omil (IF). Ichki omil, shuningdek, B vitamini uchun yuqori bog'lanish yaqinligiga ega12, ammo bu pozitsiyani Haptokorrin to'ldirganligi sababli, erkin ichki omil va "Haptokorrin-vitamin B12"murakkab, oshqozondan o'n ikki barmoqli ichakka bo'sh.
  • o'n ikki barmoqli ichak: Pankreatik sharbat, oshqozon osti bezi tomonidan ishlab chiqarilgan, tarkibida haptokrinni parchalaydigan, uni parchalaydigan va B vitaminini chiqaradigan pankreatik proteazlar mavjud.12. Bir marta bepul bo'lgan vitamin B12, "IF-vitamin B" ishlab chiqarish uchun ichki omil (IF) bilan bog'lanadi12"murakkab.
  • Ileum: Kubam, ichakning terminal qismida joylashgan retseptorlari ixtisoslashgan retseptorlari majmuasidir. Kompleks "B vitamini" ni tan olish uchun javobgardir12-IF "kompleksi va kompleksning endotsitozini boshlaydi, natijada so'riladi.

Kubam ikkita molekuladan iborat, amniyasiz (AMN) va kubilin.[6][7] Kubilin - bu sakkizta epidermal o'sish faktori (EGF) takrorlanadigan va to'rtta faol domen (CUB5-8) birgalikda IF-Cbl kompleksi bilan o'zaro bog'lanishda ishtirok etadigan 27 ta CUB domenini o'z ichiga olgan ko'p ligandli oqsil.[8] Amnionsiz - bu apikal transmembran oqsili bo'lib, u ham ichakda, ham buyrakda ifodalanadi va u aminok terminal qoldiqlari bilan birikib kubilinning subcellular lokalizatsiyasi va endotsitoziga yordam beradi.[9][10] Kubilin "B vitamini" ni tan olishga ixtisoslashgan12-IF "kompleksi va unga birikadi, amnionsiz (AMN) esa kompleksning endotsitozini boshlashi va keyinchalik B vitaminini yutishi uchun javobgardir.12. Aynan shu vaqtda IGS sindromining patologiyasi B vitaminini emishini oldini olish bilan yuzaga keladi12, va amnionsiz (AMN) qismida yoki retseptorning kubilin qismida mutatsiya bo'lishi mumkin.[1]

Tashxis

Davolash

Muhim patologiya B vitaminini o'zlashtira olmasligi bilan bog'liq12 ichaklardan, shuning uchun eritma IV vitamin B in'ektsiyasidir12. Vaqt juda zarur, chunki B vitaminining ba'zi bir yon ta'siri12 etishmovchilik qayta tiklanadi (masalan, qizil qon hujayralari (RBC) indekslari, perekerik RBC smear topilmalari, masalan, yuqori segmentlangan) neytrofillar, yoki hatto yuqori darajadagi metilmalonil CoA), ammo ba'zi bir nojo'ya ta'sirlar nevrologik manbaga (masalan, tabes dorsalis va periferik neyropatiya) manbai bo'lgani uchun qaytarilmasdir. Yangi tug'ilgan chaqaloq yoki pediatrik bemor anemiya bilan og'riganida, yuqori shubha qilish kerak. siydikdagi oqsil, etarli vitamin B12 parhezni iste'mol qilish va hech qanday alomat yo'q xavfli anemiya.[iqtibos kerak ]

Epidemiologiya

Bu kamdan-kam uchraydigan kasallik bo'lib, uning tarqalishi 200 000 dan 1 ga teng[1] 600000 dan 1 gacha.[11] Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mutatsiyalar CUBN yoki AMN Skandinaviya mamlakatlari va Sharqiy O'rta er dengizi mintaqalarida to'plangan. Ta'sischining ta'siri, IGSga nisbatan yuqori klinik xabardorlik va tez-tez qarindosh nikohlarning barchasi ushbu populyatsiyalar orasida IGSning yuqori tarqalishida rol o'ynaydi.[2][3][4]

Tarix

Sindrom norvegiyalik pediatr tomonidan amalga oshirilgan jamoaviy ish natijasidir, Olga Imerslund,[12] Finlyandiya shifokori va klinik biokimyogar, Armas Ralf Gustaf Grassbek va Emil Najman, Xorvatiyadan pediatr.[iqtibos kerak ]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v Grasbek R (2006). "Imerslund-Grassbek sindromi (selektiv B vitamini12 proteinabiya bilan malabsorbtsiya) ". Noyob kasalliklar jurnali. 1 (1): 17. doi:10.1186/1750-1172-1-17. PMC  1513194. PMID  16722557.
  2. ^ a b v d Tanner, S. M., Sturm, A., Baack, E. C., Liyanarachchi, S., & De La Chapella, A. (2012). Kobalaminning malabsorbsiyasi. Uchta gen mutatsiyalari funktsional va etnik naqshlarni ochib beradi. Orphanet Noyob kasalliklar jurnali, 7 (1), 56.
  3. ^ a b Tanner, S. M., Li, Z., Bisson, R., Acar, C., Oner, C., Oner, R., Chetin, M., Abdelaal, M. A.,. . . De La Chapella, A. (2004). Vitamin B12 ning genetik jihatdan bir xil bo'lmagan selektiv ichakdagi malabsorbsiyasi: asoschining ta'siri, qarindoshligi va yuqori klinik xabardorligi Skandinaviya va O'rtacha osonlikdagi agregatlarni tushuntiradi. Inson mutatsiyasi, 23, 327-333.
  4. ^ a b Beech, C. M., Liyanarachchi, S., Shoh, N. P., Sturm, A., Sodiq, M. F., De La Chapelle, A., & Tanner, S. M. (2011). Qadimgi asoschining mutatsiyasi turli xil etnik guruhlar orasida Imerslund-Grasbek sindromi uchun javobgardir. Orphanet nodir kasalliklar jurnali, 6 (1), 74.
  5. ^ a b v Pettit, Jon D.; Pol Moss (2006). Essential Gematology 5e (Essential). Blackwell Publishing Professional. 44-6 betlar. ISBN  1-4051-3649-9.
  6. ^ Pedersen GA, Chakraborty S, Steinhauser AL, Traub LM, Madsen M (may, 2010). "AMN ichki omil-B vitamini (12) retseptorlari kubamining endotsitozini ARH yoki Dab2 ni jalb qilish orqali boshqaradi". Yo'l harakati. 11 (5): 706–20. doi:10.1111 / j.1600-0854.2010.01042.x. PMC  2964065. PMID  20088845.
  7. ^ Quadros EV (yanvar 2010). "Kobalaminni assimilyatsiya qilish va metabolizmni tushunishda yutuqlar". Br. J. Xematol. 148 (2): 195–204. doi:10.1111 / j.1365-2141.2009.07937.x. PMC  2809139. PMID  19832808.
  8. ^ Mathews, F. S., Gordon, M. M., Chen, Z., Rajashankar, K. R., Ealick, S. E., Alpers, D. H., & Sukumar, N. (2007). Insonning ichki omilining kristalli tuzilishi: 2,6-A o'lchamdagi kobalamin kompleksi. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari, 104 (44), 17311-17316.
  9. ^ Fyfe, J., Madsen, M., Xojrup, P., Kristensen, E. I., Tanner, S. M., De La Chapelle, M., He, Q., & Moestrup, S. K. (2004). Funktsional kobalamin (vitamin B12) - ichki omil retseptorlari kubilin va amnionsiz yangi kompleksdir. Qon, 103 (5), 1573-1579.
  10. ^ Grasbek, R. (2006). Imerslund-Grasbek sindromi (proteinuriya bilan selektiv vitamin B12 malabsorbtsiya). Orphanet Noyob kasalliklar jurnali, 1 (1), 17.
  11. ^ De Filippo, Gianpaolo; Rendina, Domeniko; Rokko, Vinchenso; Esposito, Tereza; Janfrancesko, Fernando; Strazzullo, Pasquale (2013). "AMNdagi gomozigotli mutatsiya natijasida kelib chiqqan 25 oylik italiyalik qizda Imerslund-Grasbek sindromi". Italiya pediatriya jurnali. 39 (1): 58. doi:10.1186/1824-7288-39-58. PMC  3848621. PMID  24044590.
  12. ^ "Kim uni nomlagan - Olga Imerslund"

Manbalar

  • Tanner, S. M.; Li, Z.; Bisson, R .; Acar, C .; Oner, C .; Oner, R .; Cetin, M .; Abdelaal, M. A .; Ismoil, E. A .; Lissens, V.; Krahe, R .; Broch, H .; Grasbek, R .; De la Chapella, A. (2004). "B12 vitaminining genetik jihatdan heterojen selektiv ichakdagi malabsorbsiyasi: asoschilarning ta'siri, qarindoshligi va yuqori klinik xabardorligi Skandinaviya va Yaqin Sharqdagi agregatlarni tushuntiradi". Inson mutatsiyasi. 23 (4): 327–333. doi:10.1002 / humu.20014. PMID  15024727. S2CID  2486499.CS1 maint: ref = harv (havola)

Tashqi havolalar

Tasnifi
Tashqi manbalar