Irosustat - Irosustat

Irosustat
Irosustat.svg
Klinik ma'lumotlar
Boshqa ismlarOristusan; STX-64; 667-kumat; BN-83495; STX-64PC
Marshrutlari
ma'muriyat		Og'iz orqali[1]
Farmakokinetik ma'lumotlar
Yo'q qilish yarim hayot24 soat[1]
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC14H15NO5S
Molyar massa309.34 g · mol−1
3D model (JSmol )

Irosustat (KARVONSAROY, USAN; rivojlanish kodlari nomlari STX-64, 667-kumat, BN-83495; shuningdek, nomi bilan tanilgan oristusan) an og'zaki ravishda faol, qaytarib bo'lmaydigan, steroid bo'lmagan inhibitor ning steroid sulfataza (STS) va dori-darmonlarning aril sulfamat Ester sinfining a'zosi[2] Sterix Ltd tomonidan ishlab chiqilgan va Ipsen davolash uchun gormonlarga sezgir saraton kabi ko'krak bezi saratoni, prostata saratoni va endometriyal saraton ammo hali sotuvga chiqarilmagan.[3][1] Preparat[4][5] birinchi bo'lib professor guruhida ishlab chiqilgan va sintez qilingan Barri V L Potter Farmatsiya va farmakologiya kafedrasida, Vanna universiteti, professor bilan birgalikda ishlash Maykl J. Rid da Imperial kolleji, London va uning dastlabki rivojlanishi universitetni birlashtiruvchi Sterix Ltd kompaniyasi orqali amalga oshirildi va Buyuk Britaniyaning Cancer Research kompaniyasi tomonidan nazorat qilindi (CRUK ). "Birinchi sinf" natijalari klinik sinov odamlarda STS inhibitori ko'krak bezi saratonida 2006 yilda nashr etilgan[6] dozani optimallashtirish bo'yicha tadqiqotlar va boshqa klinik ma'lumotlar haqida xabar berilgan.[7]

STSni inhibe qilish orqali irosustat gormonal faol bo'lmagan konversiyani oldini oladi steroid sulfatlar kabi DHEA sulfat (DHEA-S) va estron sulfat (E1S) o'zlarining faol shakllariga, DHEA va estron (bu, o'z navbatida, kuchliroqga aylantirilishi mumkin androgenlar va estrogenlar navbati bilan).[1] 5 kun davomida ko'krak bezi saratoniga chalingan ayollarga 5 mg irosustat yuborilishi STS faoliyatini 98 dan 99% gacha inhibe qildi. ko'krak o'sma to'qima va estron (76%), estradiol (39%), DHEA (41%), androstenediol (70% ga), androstenedion (62% ga) va testosteron (30% ga), DHEA-S va E1S darajasi biroz ko'tarildi (mos ravishda 1,1% va 7,4% ga).[1]

Irosustatning plazmadagi tezda parchalanishiga qaramay ex vivo, buning oldini olindi jonli ravishda og'iz orqali yuborilgandan so'ng deyarli qizil qon hujayralari ichida sekvestratsiyasi bilan, ota-ona steroidal sulfamat esteri kabi karbonat angidraz II (CA II) bilan bog'langan E2MATE va shu bilan metabolizmning birinchi o'tishidan qochish.[8] CAII bilan bog'langan preparatning rentgen-kristalli tuzilishi aniqlandi.[9]

2004 yilda Sterix Ltd Ipsen tomonidan sotib olindi va Irosustat Ipsenning Bath universiteti va Imperial kolleji bilan rasmiy akademik-sanoat hamkorligi orqali rivojlanishda davom etdi. Dori yetdi II bosqich klinik sinovlar gormonlarga bog'liq ko'krak bezi saratoni va endometriyal saraton kasalligi Ipsen tomonidan endometriyal saraton kasalligining monoterapiyasi sifatida Ipsen tomonidan boshlang'ich rivojlanishining to'xtatilishidan oldin rivojlangan / metastatik yoki takroriy estrogen-retseptorlari ijobiy endometriyal saraton kasalligi bo'lgan ayollarda sinov ma'lumotlarining befoyda tahlilidan so'ng.[3][10] 2017 yilda nashr etilgan natijalar Irosustat uchun klinik faoliyatni va xavfsizlikning yaxshi profilini ko'rsatdi, shu bilan birga Irosustat bilan kasallangan bemorlarning 36% 6 oylik davomida o'smasdan tirik; 11% javoblarni ko'rsatdi va hozirgi terapiya (32%) bilan taqqoslaganda barqaror kasallik qayd etildi (47%), progestin megestrol asetat (MA).[11] Ammo, umuman olganda, Irosustat va amaldagi tibbiy yordam darajasi MA o'rtasida javob va omon qolish darajasi o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli farqlar mavjud emas edi. Kastratsiyaga chidamli prostata saratoni va davom etayotgan androgen etishmovchiligi terapiyasi bilan og'rigan erkak bemorlarda xavfsiz va yaxshi muhosaba qilingan prostata saratoni bo'yicha AQShda prostata saratoni bo'yicha I bosqichga o'tdi. Kontseptsiyaning farmakodinamik isboti Irosustat yordamida uchta dozada deyarli to'liq STS inhibisyonini ko'rsatdi va barcha bemorlarda endokrin parametrlarning sezilarli darajada bostirilishi kuzatildi.[12] Irosustatning rivojlanishi CRUK tomonidan erta ko'krak bezi saratonida uning faoliyatini o'rganish uchun mo'ljallangan klinik sinovlar bilan davom etdi (IPET sinovi). [13] va shuningdek, aromataz inhibitori (AI) bilan birgalikda (IRIS sinovi).[14] Ko'p markazli IRIS sinovi, ochiq yorliqli II bosqich klinik tadkikoti, rivojlangan ko'krak bezi saratoni bilan kasallangan va postmenopozal ayollarda ro'yxatdan o'tgan birinchi darajali sun'iy intellektga qo'shimcha ravishda STS inhibitori qo'shilishining klinik ahamiyatini o'rganib chiqdi. ER + mahalliy darajada rivojlangan yoki metastatik ko'krak bezi saratoni, birinchi darajali AIdan foydalangan, ammo keyinchalik rivojlanib bormoqda. IPET sinovi jarrohlikdan oldin imkoniyatlar oynasini o'rganish bo'lib, ER + erta ko'krak bezi saratonida Irosustatni birinchi marta baholadi va menopozdan keyingi ayollarni davolanmagan erta kasalligi bilan jalb qildi. Muhimi, ushbu ma'lumotlar Irosustatning kichik ko'krak populyatsiyasida bo'lsa ham, ko'krak bezi saratonining klinik faolligini birinchi bo'lib namoyish etadi. Ikkala sinov natijalari 2017 yilda nashr etilgan bo'lib, klinik foydalarning dalillarini ko'rsatdi va STS inhibisyonining ilmiy kontseptsiyasiga asos bo'ldi. Endi katta tadqiqotlar talab etiladi. Keyinchalik klinik rivojlanish davom etmoqda va hozirgi holat 2018 yilda ko'rib chiqildi.[15]

Shuningdek qarang

bemorlarda.

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e Palmieri C, Januszewski A, Stanway S, Coombes RC (2011). "Irosustat: ko'krak bezi saratonida birinchi avlod steroid sulfataza inhibitori". Saraton kasalligiga qarshi kurash bo'yicha mutaxassis. 11 (2): 179–83. doi:10.1586 / era.10.201. PMID  21342037. S2CID  7253764.
  2. ^ Tomas M P, Potter B V L (2015). "Onkologiya va ayollar salomatligi uchun Aril O-Sulfamat farmakoforining kashf etilishi va rivojlanishi". J. Med. Kimyoviy. 58 (19): 7634–7658. doi:10.1021 / acs.jmedchem.5b00386. PMC  5159624. PMID  25992880.
  3. ^ a b "Irosustat - AdisInsight".
  4. ^ Woo LW, Purohit A, Malini B, Reed MJ, Potter BV (2000). "Trisiklik kumarin asosidagi sulfatlarning steroid sulfatazani faol faol ravishda saytga yo'naltirilgan inhibisyoni". Kimyo va biologiya. 7 (10): 773–791. doi:10.1016 / S1074-5521 (00) 00023-5. PMID  11033081.
  5. ^ Woo, L W L, Ganeshapillai D, Thomas M P, Sutcliffe B, Malini B, Mahon M F, Purohit A & Potter B V L Klinik steroid sulfataza inhibitori Irosustat (STX64, BN83495) ning tuzilishi-faoliyati munosabatlari. (2011). "Klinik steroid sulfataza inhibitori Irosustat (STX64, BN83495) ning struktura-faollik aloqasi". ChemMedChem. 6 (11): 2019–2034. doi:10.1002 / cmdc.201100288. PMC  3262147. PMID  21990014.
  6. ^ Stenvey, S, Purohit A, Vu L V L, So'fiy S, Vigushin D, Uord R, Uilson R, Stankzik F Z, Dobbs N, Kulinskaya E, Elliott M, Potter B V L, Rid M J va Kombes R C (2006). "Ko'krak bezi saratoniga chalingan bemorlarda STX64 (667 Coumate) ning I bosqichini o'rganish: steroid sulfataza inhibitori bo'yicha birinchi tadqiqot". Klinik saraton kasalligi. 12 (5): 1585–1592. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-1996. PMID  16533785.
  7. ^ Coombes RC, Cardoso F, Isambert N, Lesimple T, Soulié P, Peraire C, Fohanno V, Kornowski A, Ali T, Schmid P (2013). "Ko'krak bezi ostrogen retseptorlari bilan kasallangan postmenopozal ayollarda steroid sulfataza inhibitori bo'lgan irosustatning optimal biologik dozasini aniqlash uchun dozani oshirishni o'rganish bosqichi". Ko'krak bezi saratoni rez. Muomala qiling. 140 (1): 73–82. doi:10.1007 / s10549-013-2597-8. PMID  23797179. S2CID  20060727.
  8. ^ Ireson, C R, Chander S K, Purohit A, Parish D C, Woo L W L, Potter B V L & Reed M J (2004). "Nosteroid steroid sulfataza inhibitori 667 COUMATE farmakokinetikasi va uning kalamushlarda qizil qon hujayralariga sekestratsiyasi". Br. J. Saraton. 91 (7): 1399–1404. doi:10.1038 / sj.bjc.6602130. PMC  2409900. PMID  15328524.
  9. ^ Lloyd, M D, R L Pederik, R Natesh, L V L Vu, A Purohit, M J Rid, K R Acharya va B V L Potter (2005). "Inson karbonat angidrazasi II ning kristall tuzilishi saratonga qarshi yangi vosita bo'lgan 667-Coumate bilan kompleksda 1,95 Å o'lchamda". Biokimyo. J. 385 (Pt 3): 715-720. doi:10.1042 / BJ20041037. PMC  1134746. PMID  15453828.
  10. ^ Karmen Avendano; J. Karlos Menendez (2015 yil 11-iyun). Saratonga qarshi dorilarning tibbiy kimyosi. Elsevier Science. 105- betlar. ISBN  978-0-444-62667-7.
  11. ^ Pautier P, Vergote I, Joly F, Melichar B, Kutarska E, Hall G, Lisyanskaya A, Reed N, Oaknin A, Ostapenko V va boshq. (2017). "Ikkinchi bosqich, rivojlangan endometriyal saraton kasalligida megestrol asetat bilan taqqoslaganda Irosustat-ni randomizatsiyalashgan, ochiq yorliqli o'rganish". Xalqaro ginekologik saraton jurnali. 27 (2): 258–266. doi:10.1097 / IGC.0000000000000862. PMID  27870712. S2CID  3430946.
  12. ^ Denmeade, S, Jorj D, Liu G, Peraire C, Geniaux A, Baton F, Ali T va Chetayl (2011). "2011 yil prostata saratoni bilan og'rigan bemorlarda steroid sulfataza inhibitori Irosustatning I bosqichini farmakodinamikasini dozasini oshirishni o'rganish". Evropa saraton jurnali. 47: S499. doi:10.1016 / S0959-8049 (11) 71998-0.
  13. ^ Palmieri C, Szydlo R, Miller M, Barker L, Patel NH, Sasano H, Barwick T, Tam H, Hadjiminas D, Lee J va boshq. (2017). "IPETni o'rganish: ko'krak bezi saratonida steroid sulfataza inhibitori irosustatning faolligini baholash uchun FLT-PET oynasini o'rganish". Ko'krak bezi saratoni rez. Muomala qiling. 166 (2): 527–539. doi:10.1007 / s10549-017-4427-x. PMC  5668341. PMID  28795252.
  14. ^ Palmieri C, Stein RC, Liu X, Hudson E, Nicholas H, Sasano H, Guestini F, Holcombe C, Barrett S, Kenny L va boshq. (2017). "IRISni o'rganish: ko'krak bezi saratoni bilan kasallangan bemorlarda aromataza inhibitori qo'shilganda steroid sulfataza inhibitori Irosustatning II bosqichini o'rganish". Ko'krak bezi saratoni rez. Muomala qiling. 165 (2): 343–353. doi:10.1007 / s10549-017-4328-z. PMC  5543190. PMID  28612226.
  15. ^ Potter, BVL (2018). "SULFATSIYA YO'LLARI: Aril sulfatlarning steroid sulfataza inhibatsiyasi: klinik taraqqiyot, mexanizm va kelajak istiqbollari". J mol endokrinol. 61 (2): T233-T252. doi:10.1530 / JME-18-0045. PMID  29618488.

Tashqi havolalar