P4HB - P4HB

P4HB
Protein P4HB PDB 1bjx.png
Mavjud tuzilmalar
PDBOrtholog qidiruvi: PDBe RCSB
Identifikatorlar
TaxalluslarP4HB, DSI, ERBA2L, GIT, P4Hbeta, PDI, PDIA1, PHDB, PO4DB, PO4HB, PROHB, CLCRP1, proil 4-gidroksilaza subunit beta
Tashqi identifikatorlarOMIM: 176790 MGI: 97464 HomoloGene: 55495 Generkartalar: P4HB
Gen joylashuvi (odam)
17-xromosoma (odam)
Chr.17-xromosoma (odam)[1]
17-xromosoma (odam)
Genomic location for P4HB
Genomic location for P4HB
Band17q25.3Boshlang81,843,161 bp[1]
Oxiri81,860,624 bp[1]
RNK ekspressioni naqsh
PBB GE P4HB 200656 s at fs.png

PBB GE P4HB 200654 at fs.png
Qo'shimcha ma'lumotni ifodalash ma'lumotlari
Ortologlar
TurlarInsonSichqoncha
Entrez

5034

18453

Ansambl

ENSG00000185624

ENSMUSG00000025130

UniProt

P07237

P09103

RefSeq (mRNA)

NM_000918

NM_011032

RefSeq (oqsil)

NP_000909

NP_035162

Joylashuv (UCSC)Chr 17: 81.84 - 81.86 MbChr 11: 120.56 - 120.57 Mb
PubMed qidirmoq[3][4]
Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlashSichqonchani ko'rish / tahrirlash

Oqsil disulfid-izomeraza, shuningdek, beta-subbirlik ning prolil 4-gidroksilaza (P4HB), an ferment tomonidan kodlangan odamlarda P4HB gen. Inson P4HB gen 17q25 xromosomasida lokalize qilingan.[5][6][7][8] Boshqa prolil 4-gidroksilaza oilaviy oqsillaridan farqli o'laroq, bu protein ko'p funktsiyali va an vazifasini bajaradi oksidoreduktaza uchun disulfid shakllanishi, sinishi va izomerizatsiya.[9] P4HB faoliyati qat'iy tartibga solingan. Ikkala dimerning ajralishi va substratning bog'lanishi kataliz jarayonida uning fermentativ faolligini kuchaytirishi mumkin.[10][11]

Tuzilishi

P4HB to'rtta tioredoksin domenlari (a, b, b 'va a'), ikkita CGHC bilan faol saytlar a va a ’domenlarida. Ham kamaytirilgan, ham oksidlangan holatda bu domenlar taqa shaklida joylashtirilgan. Kamaytirilgan P4HB da a, b va b 'domenlari bir tekislikda, a' -45 ° burchak ostida buriladi. Oksidlanganda to'rtta domen bir tekislikda qoladi va faol joylar orasidagi masofa kamaytirilgan holatdagidan kattaroqdir. Oksidlangan shakl ham ko'proq ta'sir qiladi hidrofob va substratni bog'lashni osonlashtiradigan katta yoriqqa ega.[12][13] P4HB ning in vivo jonli ravishda katalitik bo'lmagan bb 'domenlari orqali dimerlashi ko'rsatilgan. Dimer bloklari substrat bilan bog'lanish joyini hosil qiladi va P4HB faolligini inhibe qiladi.[14]

Funktsiya

Ushbu gen oqsil disulfid izomeraza turkumiga kiruvchi juda ko'p funktsional ferment bo'lgan prolil 4-gidroksilaza beta birligini kodlaydi. Ikki alfa va ikkita beta subbirligidan tashkil topgan tetramer sifatida mavjud bo'lganda, bu ferment preprokollagendagi prolil qoldiqlarini gidroksillashtirishda ishtirok etadi. Ushbu ferment, shuningdek, disulfid bog'lanishining hosil bo'lishini, sinishini va qayta tashkil qilinishini katalizlaydigan ikkita tioredoksin domenini o'z ichiga olgan disulfid izomerazidir. Boshqa ma'lum funktsiyalarga, uni inhibe qiluvchi chaperone sifatida harakat qilish qobiliyati kiradi birlashma kontsentratsiyaga bog'liq holda noto'g'ri katlanmış oqsillarning, uning bog'lanish qobiliyatining qalqonsimon bez gormoni, oqimining kirib kelishida ham, oqimida ham uning roli S-nitrosotiol - bog'langan azot oksidi, va uning mikrosomalning subbirniti vazifasi triglitseridlarni uzatish oqsili murakkab.[6]

Klinik ahamiyati

P4HB - bu xavf omili ning amiotrofik lateral skleroz (ALS). Tadqiqotlar P4HB tarkibidagi ikkita SNP uchun FALS (oilaviy ALS), rs876016 (P = 0.0198) va rs2070872 (P = 0.0046) bilan bog'liq bo'lgan muhim genotipik birlashmalarni ko'rsatdi. Boshqalar bilan birgalikda ER stress markerlari, P4HB ALS orqa miyasida juda ko'tarilgan.[15] P4HB nitrosillangan bo'lishi mumkin va nitrosillangan P4HB balandligi ko'rsatilgan Parkinson va Altsgeymer miya to'qimalari kasalligi, shuningdek transgen mutantda superoksid dismutaz 1 sichqoncha va odamning sporadik amiotrofik lateral sklerozi orqa miya to'qimalari.[16][17] Ga qo'shimcha sifatida neyrodejenerativ kasalliklar, P4HB darajasi yangilangan glioblastoma multiforme (GBM) (miya shishi). P4HB inhibisyonu qarshilikni susaytiradi temozolomid, standart GBM kimyoviy terapevtik agent, endoplazmik retikulumning stressga javob berish yo'lining PERK qo'li orqali.[18] Bundan tashqari, heterozigot missense P4HB mutatsiyasiga olib kelishi mumkin Koul-Karpenter sindromi, og'ir suyak mo'rtligi buzilishi.[19]

O'zaro aloqalar

P4HB ko'rsatildi o'zaro ta'sir qilish bilan UBQLN1,[20] ERO1LB[21][22] va ERO1L.[21][22]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000185624 - Ansambl, 2017 yil may
  2. ^ a b v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000025130 - Ansambl, 2017 yil may
  3. ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  4. ^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  5. ^ Shoulders CC, Brett DJ, Bayliss JD, Narcisi TM, Jarmuz A, Grantham TT, Leoni PR, Bhattacharya S, Pease RJ, Cullen PM (dekabr 1993). "Abetalipoproteinemiya, mikrosomal triglitseridlarni uzatuvchi oqsilning 97 kDa subbirligini kodlovchi gen nuqsonlaridan kelib chiqadi". Inson molekulyar genetikasi. 2 (12): 2109–16. doi:10.1093 / hmg / 2.12.2109. PMID  8111381.
  6. ^ a b "Entrez Gen: P4HB prokollagen-prolin, 2-oksoglutarat 4-dioksigenaza (prolin 4-gidroksilaza), beta polipeptid".
  7. ^ Galligan JJ, Petersen DR (iyul 2012). "Inson oqsillari disulfid izomeraza genlari oilasi". Inson genomikasi. 6: 6. doi:10.1186/1479-7364-6-6. PMC  3500226. PMID  23245351.
  8. ^ Pajunen L, Jons TA, Goddard A, Sheer D, Sulaymon E, Pihlajaniemi T, Kivirikko KI (1991-01-01). "Prolin 4-gidroksilaza va ferment oqsil disulfid izomerazasining beta-bo'linmasi vazifasini bajaruvchi ko'p funktsiyali polipeptid (P4HB) uchun inson genini kodlashning mintaqaviy tayinlanishi 17q25". Sitogenetika va hujayra genetikasi. 56 (3–4): 165–8. doi:10.1159/000133078. PMID  1647289.
  9. ^ Lumb RA, Bulleid NJ (dekabr 2002). "Protein disulfid izomerazasi oksidlanish-qaytarilishga bog'liq molekulyar chaperonmi?". EMBO jurnali. 21 (24): 6763–70. doi:10.1093 / emboj / cdf685. PMC  139105. PMID  12485997.
  10. ^ Bastos-Aristizabal S, Kozlov G, Gehring K (may 2014). "Inson oqsillari disulfid izomerazasining dimerizatsiyasi to'g'risida tizimli tushuncha". Proteinli fan. 23 (5): 618–26. doi:10.1002 / pro.2444. PMC  4005713. PMID  24549644.
  11. ^ Winter J, Klappa P, Freedman RB, Lilie H, Rudolph R (yanvar 2002). "Proinsulinni samarali ravishda qaytarish uchun odam oqsil-disulfid izomerazasining katalitik faolligi va shaperon funktsiyasi zarur". Biologik kimyo jurnali. 277 (1): 310–7. doi:10.1074 / jbc.M107832200. PMID  11694508.
  12. ^ Tian G, Xiang S, Noiva R, Lennarz VJ, Shindelin H (2006 yil yanvar). "Xamirturushli oqsil disulfid izomerazasining kristalli tuzilishi uning faol joylari o'rtasida kooperativlikni taklif qiladi". Hujayra. 124 (1): 61–73. doi:10.1016 / j.cell.2005.10.044. PMID  16413482. S2CID  17684326.
  13. ^ Vang S, Li V, Ren J, Fang J, Ke X, Gong V, Feng V, Vang CC (iyul 2013). "Odam oqsillari disulfid izomerazasining oksidlanish-qaytarilish bilan boshqariladigan dinamik konformatsiyalari bo'yicha tarkibiy tushunchalar". Antioksidantlar va oksidlanish-qaytarilish signallari. 19 (1): 36–45. doi:10.1089 / ars.2012.4630. PMID  22657537.
  14. ^ Bastos-Aristizabal S, Kozlov G, Gehring K (may, 2014). "Inson oqsillari disulfid izomerazasining dimerizatsiyasi to'g'risida tizimli tushuncha". Proteinli fan. 23 (5): 618–26. doi:10.1002 / pro.2444. PMC  4005713. PMID  24549644.
  15. ^ Atkin JD, Farg MA, Walker AK, McLean C, Tomas D, Horne MK (iyun 2008). "Endoplazmatik retikulum stressi va odamning sporadik amyotrofik lateral sklerozida buklanmagan oqsil reaktsiyasini induktsiyasi". Kasallikning neyrobiologiyasi. 30 (3): 400–7. doi:10.1016 / j.nbd.2008.02.009. PMID  18440237. S2CID  44252514.
  16. ^ Walker AK, Farg MA, Bye CR, McLean CA, Horne MK, Atkin JD (yanvar 2010). "Disulfidli oqsil izomerazasi oqsillarni birikishidan himoya qiladi va lateral amiotrofik sklerozda S-nitrosillanadi". Miya. 133 (Pt 1): 105-16. doi:10.1093 / brain / awp267. PMID  19903735.
  17. ^ Uehara T, Nakamura T, Yao D, Shi ZQ, Gu Z, Ma Y, Masliah E, Nomura Y, Lipton SA (may 2006). "S-nitrosillangan oqsil-disulfid izomerazasi oqsilning noto'g'ri birikishini neyrodejeneratsiyaga bog'laydi". Tabiat. 441 (7092): 513–7. Bibcode:2006 yil Nat.441..513U. doi:10.1038 / nature04782. PMID  16724068. S2CID  4423494.
  18. ^ Sun S, Li D, Xo AS, Pu JK, Chjan XQ, Li NP, Day PJ, Lui WM, Fung CF, Leung GK (may 2013). "Prolil 4-gidroksilaza, beta polipeptid (P4HB) ning inhibisyoni, endoplazmatik retikulumning stress reaktsiyasi (ERSR) yo'llari orqali malign gliomada temozolomid qarshiligini susaytiradi". Neyro-onkologiya. 15 (5): 562–77. doi:10.1093 / neuonc / not005. PMC  3635523. PMID  23444257.
  19. ^ Rauch F, Fahiminiya S, Majewski J, Sabzi-Zhang J, Boudko S, Glorieux F, Mort JS, Bächinger HP, Moffatt P (mart 2015). "Koul-Karpenter sindromi P4HBdagi heterozigotli misens mutatsiyasidan kelib chiqadi". Amerika inson genetikasi jurnali. 96 (3): 425–31. doi:10.1016 / j.ajhg.2014.12.027. PMC  4375435. PMID  25683117.
  20. ^ Ko HS, Uehara T, Nomura Y (sentyabr 2002). "Endoplazmatik retikulumda oqsil-disulfid izomeraza bilan bog'liq bo'lgan ubiquilinning roli stressli apoptotik hujayralar o'limida". Biologik kimyo jurnali. 277 (38): 35386–92. doi:10.1074 / jbc.M203412200. PMID  12095988.
  21. ^ a b Anelli T, Alessio M, Mezghrani A, Simmen T, Talamo F, Bachi A, Sitia R (2002 yil fevral). "ERp44, tioredoksinlar oilasining yangi endoplazmik retikulum katlama yordamchisi". EMBO jurnali. 21 (4): 835–44. doi:10.1093 / emboj / 21.4.835. PMC  125352. PMID  11847130.
  22. ^ a b Mezghrani A, Fassio A, Benham A, Simmen T, Braakman I, Sitia R (Noyabr 2001). "Sutemizuvchi hujayralardagi oksidlovchi oqsil katlamasi va PDI oksidlanish-qaytarilish holati manipulyatsiyasi". EMBO jurnali. 20 (22): 6288–96. doi:10.1093 / emboj / 20.22.6288. PMC  125306. PMID  11707400.

Qo'shimcha o'qish