PASLI kasalligi - PASLI disease - Wikipedia

PASLI kasalligi
MutaxassisligiTibbiy genetika

PASLI kasalligi kamdan-kam uchraydi genetik buzilish ning immunitet tizimi. PASLI "p110 delta activating" degan ma'noni anglatadi mutatsiya keksa yoshga olib keladi T hujayralari, limfadenopatiya va immunitet tanqisligi. ” Immunitet tanqisligi odatda bolalikdan boshlangan takroriy infektsiyalar sifatida namoyon bo'ladi. Ular orasida bakterial infektsiyalar mavjud nafas olish tizimi va surunkali virusemiya sababli Epstein-Barr virusi (EBV) va / yoki sitomegalovirus (CMV). PASLI kasalligiga chalingan shaxslar, shuningdek, EBV bilan bog'liq xavfni oshiradilar limfoma. Tergovchilar Kerri Lukas, Maykl Lenardo va Gulbu Uzel Milliy allergiya va yuqumli kasalliklar instituti AQShda Milliy sog'liqni saqlash institutlari va Sergey Nejentsev Kembrij universiteti, Buyuk Britaniya bir vaqtning o'zida ushbu shartni keltirib chiqaradigan mutatsiyani tasvirlab berdi va ular chaqirdi Faollashtirilgan PI3K Delta sindromi (APDS).[1][2]

Belgilari va alomatlari

Shakl 2: p110δ da faollashtiruvchi almashtirishlar (qizil yulduzcha) effektlari uchun tavsiya etilgan model [1]

Klinik jihatdan, PASLI kasalligi takroriy sinopulmoner infektsiyalar bilan tavsiflanadi, bu esa nafas yo'llarining izchil shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Odamlar ham bor limfoproliferatsiya (katta limfa tugunlari va taloq), EBV yoki CMV tufayli surunkali virusemiya, shilliq qavatlardagi o'ziga xos limfoid tugunlar, otoimmun sitopeniyalar va EBV tomonidan boshqariladigan B hujayrasi limfoma. Muhimi, ba'zi bir odamlar jiddiy ta'sir ko'rsatadigan klinik ko'rinishlar va kasallik kurslari o'zgaruvchan, boshqalari kasallikning kam namoyon bo'lishiga olib keladi. Bu “o'zgaruvchan ekspresivlik, "Hatto bitta oilada ham hayratlanarli bo'lishi mumkin va ularni turmush tarzi, ta'sir qilishning farqlari bilan izohlash mumkin patogenlar, davolash samaradorligi yoki boshqa genetik modifikatorlar.[1][2]

Genetika

PASLI kasalligi sabab bo'ladi funktsional yutuqlar genda PIK3CD degan ma'noni anglatadi fosfatidilinozitol 3-kinaz, katalitik, delta.[3] PIK3CD insonga xaritalar xromosoma 1p 36.2 [4] va kodlaydi p110δ katalitik PI (3) K kichik birligi. P110δ kichik birligi 1044 oqsildir aminokislotalar bu asosan ifoda etilgan leykotsitlar va rol o'ynaydi adaptiv immunitet. PI (3) K fermentlar tomonidan faollashtiriladi hujayra yuzasi retseptorlari limfotsitlarga antigen retseptorlari kiradi. Faollashtirilgandan so'ng, ular fosforilat inositol lipidlari hujayra membranasi, bu quyi oqimdagi qo'shimcha signalizatsiya hodisalarini keltirib chiqaradi.

PASLI kasalligining bir variantini heterozigot keltirib chiqarishi mumkin qo'shilish sayti mutatsiya PIK3R1 kodini belgilaydigan p85a, p55a va p50a tartibga soluvchi PI3K subbirliklari. Ushbu bemorlar takroriy sinopulmoner kasallikdan aziyat chekishadi infektsiyalar va limfoproliferatsiya, giperaktiv PI3K ni namoyish etadi signal berish va CD8 + periferik qonining sezilarli kengayishi va qiyshiqligiga ega T hujayralari terminali farqlangan tomonga, qarigan qisqa bilan effektor hujayralari telomerlar.[5]

1-rasm: p110δ oqsil domenlari; vertikal qizil chiziqlar o'rnini bosuvchi mutatsiyalar holatini bildiradi. ABD, adapterni bog'laydigan domen; RDB, Ras-majburiy domen.[1]

P110δ kamida beshtasini o'z ichiga oladi domenlar (1-rasm): adapterni bog'laydigan domen, Ras GTPaza -bog'lanish sohasi, PI (3) K-tipli C2 domeni, spiral sohasi va kinaz domeni.[1] Mutatsiyalar bir nechta domenlarda aniqlangan,[1] kinaz domenining S lobida takroriy o'tish mutatsiyasi (G> A, E1021K ni keltirib chiqaradi) bo'lsa ham,[1][2] ferment funktsiyasining konstitutsiyaviy faollashuviga olib keladi. Maxsus p110δ mutantlari membranalar bilan mustahkam bog'lanishni keltirib chiqaradi va kinazning regulyatsion oqsillar tomonidan inhibatsiyasini engillashtiradi.[1][2] Ushbu o'zgarishlar immunitet tizimiga mTOR quyi oqimini faollashtirish orqali ta'sir qiladi.[1]

Meros olish

PASLI kasalligi an autosomal dominant uslub. Bu shuni anglatadiki, PASLI kasalligi uchun ota-onasidan faqat bitta g'ayritabiiy gen kerak. Ikki nusxasidan PIK3CD har bir kishi g'ayritabiiy narsalarni olib yuradi PIK3CD taalukli bo'lishiga qaramay, gen ustunlik qiladi PIK3CD boshqa ota-onadan olingan gen normaldir. Bundan tashqari, dominant meros degani, PASLI kasalligiga chalingan oilalarning aksariyati mutatsiyaga uchragan holda oilaning har bir avlodidagi qarindoshlariga ta'sir ko'rsatgan. Muqobil turi PIK3CD mutatsiya deyiladi de novo bu mutatsiyaning ota-onadan meros bo'lib o'tmaganligini, aksincha bemorda o'z-o'zidan paydo bo'lganligini anglatadi.

A ko'targan ota-onaning farzandlari PIK3CD mutatsiyaning mutatsiyani irsiy qilish ehtimoli 50% ga teng. Oilada har bir bolaning mutatsiyaga uchragan merosxo'rlik xavfi PIK3CD gen mustaqil boshqa birodarlarning mutatsiyasiga ega yoki yo'qligi. Masalan, agar oiladagi dastlabki uchta bola mutatsiyaga ega bo'lsa, keyingi bolada mutatsiyani meros qilib olish xavfi bir xil bo'ladi. Anormal genni meros qilib olmagan bolalarda PASLI kasalligi rivojlanmaydi yoki mutatsiyaga o'tmaydi.

Mutatsiyalar tufayli PASLI kasalligining varianti PIK3R1 Bundan tashqari, an autosomal dominant uslub.

Tashxis

Klinik simptomlarga immunologik anormalliklar sabab bo'ladi (2-rasm). Bularga CD27 + B xotira hujayralarining etishmasligi, CD10 + ning haddan tashqari namoyishi kiradi o'tish davri B hujayralari, kengaytirilgan effektor (CCR7-) T hujayralari, kengaytirilgan CD57 + keksa CD8 + T hujayralari va sarumdagi o'zgarishlar immunoglobulin kontsentratsiyasi, ko'pi bilan normaldan yuqori darajagacha ko'tarilgan IgM va kamaytirilgan kontsentratsiyasi IgA.[1]

Davolash

Tashxis qo'yilgach, davolanish shaxsning klinik holatiga asoslanadi. Ning aniq faollashuviga asoslanib mTOR yo'l, Lukas va uning hamkasblari [1] bilan kasallangan bemorlarni davolashdi rapamitsin mTOR inhibitori. Bu samarali ravishda kamayadi gepatosplenomegali va limfadenopatiya, ehtimol bemorlarning immunitet tizimidagi naif, effektor va xotira hujayralarining normal muvozanatini tiklash orqali. Ushbu dori-darmonning eng samarali vaqti va dozasini aniqlash va davolashning boshqa usullarini o'rganish uchun ko'proq tadqiqotlar o'tkazish kerak. Hozirgi kunda AQSh Milliy Sog'liqni Saqlash Instituti qoshidagi Milliy Allergiya va Yuqumli kasalliklar instituti tergovchilari ushbu kasallikning diagnostikasi va davolashda yangi yondashuvlarni o'rganish uchun klinik protokollarga ega.[6]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f g h men j k Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang V, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA. , Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G (2014). "PI (3) K katalitik subunit p110δ kodlovchi genda dominant-faollashtiruvchi germlin mutatsiyalari T hujayralarining qarishi va inson immunitet tanqisligiga olib keladi". Tabiat immunologiyasi. 15 (1): 88–97. doi:10.1038 / ni.2771. PMC  4209962. PMID  24165795.
  2. ^ a b v d Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banxem-Xol E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendeyl H, Coulter T, Kertis J, Vu S, Bleyk-Palmer K, Perisic O, Smit D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markeli G, Chandra A, Fermer G, Kielkovska A, Klark J, Kracker S, Debré M, Pikard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Speens L, Xokins P, Barrett JK, Abinum M, Klatvorti M, Durandi A, Doffinger R, Chilvers ER, Kant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Uilyams RL, Kondliff A, Nejentsev S (2013). "Fosfinozit 3-kinaz-gen mutatsiyasi nafas olish yo'llari infektsiyasiga va nafas yo'llarining shikastlanishiga moyil bo'ladi". Ilm-fan. 342 (6160): 866–871. Bibcode:2013 yil ... 342..866A. doi:10.1126 / science.1243292. PMC  3930011. PMID  24136356.
  3. ^ "OMIM: PHOSFATIDYLINOSITOL 3-KINASE, KATALITIK, DELTA; PIK3CD". OMIM. Jons Xopkins universiteti. Olingan 8 dekabr, 2018.
  4. ^ Seki N; Nimura Y; Ohira M; Saito T; Ichimiya S; Nomura N; Nakagavara A (1997). "Fosfatidilinozitol-3 kinazasining yangi qismini kodlovchi odam genini aniqlash va xromosomalarini tayinlash". DNK rez. 4 (5): 355–358. doi:10.1093 / dnares / 4.5.355. PMID  9455486.
  5. ^ Lukas, Kerri L.; Chjan, Yu; Venida, Entoni; Vang, Ying; Xyuz, Jeyson; Makelvi, Joshua; Butrik, Morgan; Metyus, Xelen; Narx, Syuzan; Byankalana, Metyu; Vang, Syaochuan; Richards, Maykl; Pozos, Tamara; Barlan, Isil; Ozen, Ahmet; Rao, Koneti; Su, Xelen; Lenardo, Maykl (2014). "PIK3R1 tarkibidagi heterozigotli qo'shilish mutatsiyasi PI3K ning dominant faollashishi tufayli limfoproliferatsiya bilan inson immunitet tanqisligini keltirib chiqaradi". Eksperimental tibbiyot jurnali. 211 (13): 2537–2547. doi:10.1084 / jem.20141759. PMC  4267241. PMID  25488983.
  6. ^ Clinicaltrials.gov, o'quv identifikatori: NCT00246857 va NCT00001467

Tashqi havolalar

Tasnifi