PBT2 - PBT2 - Wikipedia

PBT2
PBT2.svg
Ismlar
IUPAC nomi
5,7-Dichloro-2 - [(dimetilamino) metil] kinolin-8-ol
Identifikatorlar
3D model (JSmol )
ChemSpider
UNII
Xususiyatlari
C12H12Cl2N2O
Molyar massa271.14 g · mol−1
Boshqacha ko'rsatilmagan hollar bundan mustasno, ulardagi materiallar uchun ma'lumotlar keltirilgan standart holat (25 ° C [77 ° F], 100 kPa da).
Infobox ma'lumotnomalari

PBT2 inson uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan ruxdir ionofor[1] va eksperimental giyohvandlikka nomzod. Bu ikkinchi avlod 8-gidroksikinolin analog[2] uchun voris bo'lish niyatida kioxinol va potentsial davolash Altsgeymer kasalligi[3] va Xantington kasalligi.

Klinik sinovlar

PBT2 uchta mavzusi edi II bosqich klinik tadqiqotlar Altsgeymer kasalligi uchun ("EURO"),[4] "IMAGINE" & "IMAGINE EXTENSION") va bittasi Xantington kasalligi ("REACH2HD")[5] sud jarayoni.

Altsgeymer kasalligi uchun bilish samaradorligi natijalari aralashgan. EURO sinovi kognitiv funktsiyalarda, xususan, ijro etuvchi funktsiyalar sohalarida ba'zi yaxshilanishlarni ko'rsatdi, IMAGINE tadqiqotida esa bunday emas.[6][7][8][9] Altsgeymer demansida PBT2 ning foydasi borligi to'g'risida hech qanday dalil bo'lmasa ham,[10] II bosqich platsebo nazorati ostida (N ~ 76) sinovlarda AD uchun PBT2 bilan davolangan sub'ektlar soni cheklangan va kognitiv natijalarni aniqlash uchun sinovlar o'tkazilmagan. Huntington kasalligi bo'yicha II bosqich PBT2 sinovida, umumiy kognitiv kompozitsiya yaxshilanmagan bo'lsa-da, kompozit tarkibidagi ijro etuvchi funktsiya sohasi sezilarli darajada yaxshilandi.[6][7]

Milodning II bosqichidagi tadqiqotlar

PBT2-201 (EVRO) 12-haftalik randomizatsiyalangan, er-xotin ko'r, platsebo nazorati ostida, parallel uch guruhli tadqiqot (II bosqich) bo'lib, ADning boshida bo'lgan bemorlarda kasallikning rivojlanishini sekinlashtirish uchun PBT2 ning ikki dozali darajasining xavfsizligini, toqatliligini va samaradorligini baholash uchun. Etmish sakkiz (78) bemor ro'yxatga olindi va ularning barchasi xavfsizlik va samaradorlik uchun baholandi. AD bilan og'rigan bemorlarda kuniga 50 va 250 mg bo'lgan PBT2 davolash 12 hafta davomida yaxshi muhosaba qilingan, shu bilan birga PBT2 250 mg / kunlik dozaning AD bilan bog'liq ba'zi biomarkerlarni modulyatsiya qilishi mumkinligi, xususan CSF Abeta darajasida sezilarli pasayish, Executive Function composite z skori va Trails Making Test (TMT) B qismi va toifadagi ravonlik testlari bilan o'lchanadigan kognitiv funktsiyalarni takomillashtirish.[8]

PBT2-204 (tasavvur) 12 oylik miya amiloidal ko'rish ishi bo'lib, unda engil AD (n = 42) bo'lgan bemorlarga 250 mg yoki platsebo PBT2 yuborildi. Qirq ikki (42) bemor ro'yxatga olingan va ularning barchasi xavfsizlik va samaradorlik uchun baholangan. PBT2 ning xavfsizligi va 52 xafta davomida juda yaxshi muhosaba qilinganligi ko'rsatildi, bu noxush hodisa profilaktikasi platsebo va davolangan guruhlar o'rtasida teng. PiB tomonidan o'lchangan PBT2 va platsebo bilan davolash qilingan guruhlar o'rtasida miya amiloid darajalarida farq yo'q edi.[11]

PBT2-204-Ext (kengaytma)[12] O'ttiz uchta (n = 33) bemorlar 250 mg PBT2 ni davom ettirishdi va ochiq yorliqli kengaytmani o'rganishdi va xavfsizligi va samaradorligi uchun baholandilar, n = 27 bemorlari tadqiqotni yakunladilar. Xavfsizlik xulosalari shuni ko'rsatadiki, prodromal yoki engil AD bilan og'rigan bemorlarda PBT2 250 mg bilan uzoq muddatli davolash (104 xaftaga qadar) yaxshi muhosaba qilingan. Ushbu tadqiqotning xavfsizligi bo'yicha xulosalar prodromal yoki engil AD bilan keksa kattalar populyatsiyasida kutilgan natijalarga mos keladi.

II bosqichni HD formatida o'rganish

PBT2-203 (Reach2HD)[5] HD-da 6 oylik xavfsizlik, bardoshlik va samaradorlikni o'rganish edi. Erta va o'rta bosqichda HD (n = 109) bo'lgan bemorlar kuniga bir marta PBT2 100 mg, PBT2 250 mg yoki platsebo qabul qildilar. Tadqiqotning asosiy maqsadi PBT2 ning ikki dozadagi darajasi (kuniga 100 mg va 250 mg, kuniga bir marta) HD dan erta va o'rta bosqichgacha bo'lgan ishtirokchilarda 26 haftadan so'ng Platsebo bilan taqqoslaganda xavfsizligini va bardoshliligini baholash edi. PBT2 ning xavfsizligi va 26 hafta davomida yaxshi muhosaba qilinganligi ko'rsatildi, bu esa salbiy voqealar profilaktikasi platsebo va PBT2 guruhlari o'rtasida teng.

Tadqiqotning ikkinchi darajali vazifalari HDning o'ziga xos belgilari yoki namoyon bo'lishiga qaratilgan. Tadqiqotning asosiy samaradorligi PBT2 ning toifadagi ravonlik testi, TMT A va B qismlari, xaritalarni qidirish, simvolli raqamli usullar testi, Stroop so'zlarni o'qish testi, tezkor tapingdan tashkil topgan kognitiv sinov batareyasi bilan o'lchanadigan ta'sirini aniqlash edi. Vazifa va MoCA. Ushbu baholash natijalari uchta kompozitsion z-skorlarni hisoblash uchun ishlatilgan - Asosiy Kompozit z-skor, Explorative Composite z-skor va Executive Function z-skor.

PBT2 tadqiqotida kognitiv funktsiyalarning ba'zi jihatlarini yaxshilash belgilarini ko'rsatdi. Kundalik bir marta qo'llaniladigan 250 mg PBT2 dozasi 12 haftalik davolash davrida platsebo bilan taqqoslaganda yaxshiroq va statistik jihatdan muhim samaradorlikni ko'rsatdi Asosiy kompozitsion idrok ko'rsatkichi (p = 0,020), kashfiyotchi kompozit bilish z-skori (p = 0,016) , Executive Function kompozit Z skori (p = 0.005) va TMT B qismi (p <0.001), kognitiv baholash vositasi. 26-haftada TMT B qismi statistik jihatdan sezilarli darajada yaxshilandi (p = 0,042) va Ijroiya funktsiyasi kompozit z ko'rsatkichi yaxshilanishga intildi. Erta HD bo'lgan bemorlarda (Total Funktsional Imkoniyatlar 11-13), Executive Function composite z skori statistik jihatdan sezilarli darajada yaxshilandi (p = 0.038).

Umuman olganda natijalar shuni ko'rsatadiki, AD va HD da PBT2 ning xavfsizligi va samaradorligini to'liq baholash uchun katta sinovlar zarur.[10][5]

Boshqa dasturlar

PBT2 ko'p dori-darmonlarga chidamli bakteriyalarni davolashda qo'llanilgan. Sink bilan birgalikda sink ionofor PBT2 MRSA, GAS va VRE ikkalasini ham o'z ichiga olgan bir qator klinik jihatdan ahamiyatli bakterial patogenlar uchun antibiotiklarga chidamliligini qaytaradi. in vitro va sichqonchani yuqtirish modelida.[1]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b Bohlmann, Liza; De Oliveira, Devid M. P.; El-Deeb, Ibrohim M.; Brazel, Erin B.; Harbison-Prays, Nichaela; Ong, Cheril-lynin Y.; Rivera-Ernandes, Taniya; Fergyuson, Skott A.; Kork, Amanda J.; Phan, Min-Duy; Soderxolm, Ameliya T.; Devis, Mark R .; Nimmo, Grem R.; Dougan, Gordon; Schebri, Mark A.; Kuk, Gregori M.; McEwan, Alastair G.; fon Ittshteyn, Mark; Makdevitt, Kristofer A.; Uoker, Mark J.; Kline, Kimberli A. (11 dekabr 2018). "Ionophore PBT2 va rux o'rtasidagi kimyoviy sinergiya antibiotiklarga qarshilikni qaytaradi". mBio. 9 (6). doi:10.1128 / mBio.02391-18.
  2. ^ Adlard, Pol A.; Cherni, Robert A.; Finkelshteyn, Devid I.; Gautier, Elisabet; Robb, Eliziya; Kortes, Mixalina; Volitakis, Irene; Liu, Sian; va boshq. (2008). "Altsgeymer transgenli sichqonlarda 8-gidroksi kinolinli analoglari bilan bilishning tez tiklanishi interstitsial Aβ ning pasayishi bilan bog'liq". Neyron. 59 (1): 43–55. doi:10.1016 / j.neuron.2008.06.018. PMID  18614028.
  3. ^ Duce, Jeyms A.; Tsatsanis, Endryu; Kater, Maykl A.; Jeyms, Saymon A.; Robb, Eliziya; Vike, Krutika; Leong, Su Ling; Peres, Keyla; va boshq. (2010). "B-amiloid prekursori oqsilining temir-eksport qiluvchi ferroksidaza faolligi Altsgeymer kasalligida rux tomonidan inhibe qilinadi". Hujayra. 142 (6): 857–67. doi:10.1016 / j.cell.2010.08.014. PMC  2943017. PMID  20817278. Xulosa – ScienceDaily (2010 yil 10 sentyabr).
  4. ^ Lannfelt, L; va boshq. (2008). ""Altsgeymer kasalligi uchun modifikatsiya qiluvchi terapiya sifatida Abetaga yo'naltirilgan PBT2 ning xavfsizligi, samaradorligi va biomarker natijalari: faz IIa, ikki ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo nazorati ostida bo'lgan sinov"". Lanset neyroli. 7: 779–786. doi:10.1016 / s1474-4422 (08) 70167-4.
  5. ^ a b v "Xantington kasalligida PBT2 ning xavfsizligi, toqatliligi va samaradorligi: 2-bosqich, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo nazorati ostida o'tkazilgan sinov". Lanset neyroli. 14: 39–47. 2015. doi:10.1016 / S1474-4422 (14) 70262-5. PMID  25467848.
  6. ^ a b "Prana Biotech 76 foizga cho'kdi; Altsgeymer tadqiqotida giyohvand moddalar muvaffaqiyatsiz tugadi"
  7. ^ a b "PBT2 Altsgeymer sinovida 2-bosqichga sho'ng'iydi"
  8. ^ a b Lannfelt, L; va boshq. (2008). "Altsgeymer kasalligi uchun modifikatsiya qiluvchi terapiya sifatida Abetani nishonga olishda PBT2 ning xavfsizligi, samaradorligi va biomarker natijalari: faza IIa, ikki ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo nazorati ostida o'tkazilgan sinov". Lanset neyroli. 7: 779–786. doi:10.1016 / s1474-4422 (08) 70167-4.
  9. ^ Prana biotexnologiyasi 2014 yil 31 martda Altsgeymer kasalligida PBT2-ni IMAGINE sinovining birinchi bosqich natijalarini e'lon qildi. Http://pranabio.com/news/prana-biotechnology-announces-top-line-results-phase-2-imagine-trial -pbt2-altsgeymerlar kasalligi # .WNNuE2996Uk
  10. ^ a b "Altsgeymer demansida MPAC (PBT1 yoki PBT2) foydaliligini isbotlovchi dalillar yo'q"
  11. ^ Prana biotexnologiyasi 2014 yil 31 martda Altsgeymer kasalligida PBT2-ni IMAGINE sinovining birinchi bosqich natijalarini e'lon qildi. Http://pranabio.com/news/prana-biotechnology-announces-top-line-results-phase-2-imagine-trial -pbt2-altsgeymerlar kasalligi # .WNNuE2996Uk
  12. ^ Prana Altsgeymerning IMAGINE kengayish sinovining xavfsizligi natijalarini e'lon qildi 2015 yil 30-iyun. Http://pranabio.com/news/prana-announces-safety-outcomes-alzheimers-imagine-extension-trial#.WNNvF2996Uk