Rinovirus - Rhinovirus - Wikipedia

Rinovirus
Protein pog'onalarini ko'rsatadigan odam rinovirusining izosurfasi
Rinovirus
Ilmiy tasnif
Guruhlar kiritilgan
  • Rinovirus A
  • Rinovirus B
  • Rinovirus C
Kladistik jihatdan kiritilgan, ammo an'anaviy ravishda taksonlar chiqarib tashlangan

The rinovirus (dan Yunoncha ῥίς rhis "burun", gen νόςiνός karkidonlar "burun" va Lotin virus ) odamlarda eng keng tarqalgan virusli yuqumli kasallik bo'lib, uning sababchisi hisoblanadi umumiy sovuq. Rinovirus infektsiyasi 33-35 ° C (91-95 ° F) haroratda, burunda joylashgan haroratda ko'payadi. Rinoviruslar bu turga kiradi Enterovirus oilada Picornaviridae.

Rinovirusning uch turi (A, B va C) yuziga oqsillari bo'yicha farq qiladigan 160 ga yaqin taniqli odam rinoviruslarini o'z ichiga oladi (serotiplar ).[1] Ular litik tabiatda va eng kichik viruslar qatoriga kiradi, ularning diametri taxminan 30 nanometrga teng. Taqqoslash uchun, boshqa viruslar, masalan chechak va emlash, o'n baravar katta bo'lib, taxminan 300 ga teng nanometrlar, esa gripp viruslar 80-120 nm atrofida.

Tarix

1953 yilda hamshiralar klasterida engil nafas yo'llari kasalligi paydo bo'lganda, Uinston Prays, dan Jons Xopkins universiteti, burun yo'llaridan namunalar oldi va Jons Xopkins nomidagi JH virusi deb atagan birinchi rinovirusni ajratdi.[2][3] Uning topilmalari 1956 yilda nashr etilgan.[4]

Yuqtirish va epidemiologiya

Uzatilishning ikkita usuli mavjud: orqali aerozollar ning nafas olish tomchilari va dan fomitlar (ifloslangan yuzalar), shu jumladan to'g'ridan-to'g'ri odam bilan aloqa qilish.

Rinoviruslar butun dunyoga tarqaladi va bu kasallikning asosiy sababchisi hisoblanadi umumiy sovuq. Alomatlar o'z ichiga oladi tomoq og'rigi, tumov, burun tiqilishi, aksirmoq va yo'tal; ba'zan hamrohlik qiladi mushak og'rig'i, charchoq, bezovtalik, bosh og'rig'i, mushaklarning kuchsizligi, yoki ishtahani yo'qotish. Sinus topilmalarining aksariyati, rinovirus shamollashlariga xos bo'lgan o'z-o'zini cheklaydigan virusli jarayonga mos keladi. Isitma va haddan tashqari charchoq ko'proq odatiy gripp. Bolalar yiliga olti-o'n ikki marta shamollashlari mumkin. Qo'shma Shtatlarda shamollash kasalliklari kuz va qishda ko'proq bo'ladi, aksariyat yuqumli kasalliklar sentyabrdan aprelgacha sodir bo'ladi. Mavsumiylik o'quv yilining boshlanishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin[iqtibos kerak ] va bino ichida ko'proq vaqt o'tkazadigan odamlarga (shu bilan bir-biriga yaqin joyda),[iqtibos kerak ] shu bilan virusni yuqtirish imkoniyatini oshiradi. Atrof muhitning past harorati, ayniqsa, ochiq havoda ham omil bo'lishi mumkin[5] chunki rinoviruslar imtiyozli ravishda 37 ° C (98 ° F) dan farqli o'laroq 32 ° C (89 ° F) da takrorlanadi - keyingi qismga qarang. Turli xil changlatuvchilar, o'tlar, pichanzorlar va qishloq xo'jaligi amaliyotlari mavsumiylikka, shuningdek, maktablar va jamoalarda maysazor, paddok va sport maydonlarini kimyoviy nazoratidan foydalanishga ta'sir qilishi mumkin. Harorat, namlik va shamolning o'zgarishi omillarga o'xshaydi. Shuningdek, kambag'al uy-joylar, odamlarning ko'pligi va qashshoqlik bilan bog'liq antisanitariya holatlari "sovuqni" yuqtirishning muhim omillaridan biri hisoblanadi.

Rinoviruslardan eng ko'p zarar ko'rganlar chaqaloqlar, qariyalar va immunitet tanqisligi odamlar.[6]

Patogenez

Odamning rinoviruslari uchun asosiy kirish yo'li yuqori qismdir nafas olish yo'llari (og'iz va burun). Rinovirus A va B "major" dan foydalanadi ICAM-1 (Hujayralararo yopishqoqlik molekulasi 1), shuningdek ma'lum CD54 (Differentsiatsiya klasteri 54), nafas olish epiteliy hujayralarida, kabi retseptorlari bog'lash. A va B ostidagi ba'zi kichik guruhlar "kichik" dan foydalanadilar LDL retseptorlari o'rniga.[7] Rhinovirus C foydalanadi kaderinga aloqador oila a'zosi 3 (CDHR3) uyali kirishga vositachilik qilish.[8] Virus ko'payishi va tarqalishi bilan, yuqtirilgan hujayralar, ma'lum bo'lgan tashvish signallarini chiqaradi kimyoviy moddalar va sitokinlar (bu o'z navbatida yallig'lanish vositachilarini faollashtiradi). Hujayra lizis yuqori nafas olishda paydo bo'ladi epiteliy.

Infektsiya tez sodir bo'ladi, virus nafas olish yo'llariga kirgandan keyin 15 minut ichida sirt retseptorlariga yopishadi. Odamlarning deyarli 50 foizidan ortig'i infektsiyadan keyingi 2 kun ichida alomatlarga duch keladi. Faqatgina 5% hollarda an inkubatsiya davri 20 soatdan kam vaqtni tashkil etadi va boshqa holatlarda 5% hollarda inkubatsiya davri to'rt yarim kundan oshishi kutilmoqda.[9]

Inson rinoviruslari imtiyozli ravishda 32 ° C (89 ° F) da o'sadi, ayniqsa inson tanasining o'rtacha harorati 37 ° C (98 ° F) dan sovuqroq; shuning uchun virusning yuqtirish tendentsiyasi yuqori nafas yo'llari, bu erda nafas olish havosining oqimi (ekstrasomatik) muhit bilan doimiy aloqada bo'ladi.

Rinovirus C, A va B turlaridan farqli o'laroq, og'ir infektsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin.[10] Ushbu assotsiatsiya uchun nazorat keyin yo'qoladi chalkashliklar.[11] Tabiiyki, kam resursli hududlarda simptomatik nafas yo'llari kasalligini yuqtirgan chaqaloqlar orasida rinovirus turlari va kasallikning og'irligi o'rtasida bog'liqlik mavjud emas.[12]

Taksonomiya

Rinovirus ilgari oiladan bir nasl edi Picornaviridae. 39-chi Ijroiya qo'mitasi (EC39) Viruslar taksonomiyasi bo'yicha xalqaro qo'mita (ICTV) Kanadada 2007 yil iyun oyida yangi taksonomik takliflar bilan uchrashdi. 2008 yil aprel oyida Xalqaro Viruslar Taksonomiyasi Qo'mitasi ovoz berdi va quyidagi o'zgarishlarni ratifikatsiya qildi:

  • 2005.264V.04 ga quyidagi turlarni olib tashlang mavjud jinsdan Rinovirus oilada Picornaviridae:
    • Inson rinovirus A
    • Inson rinovirus B
  • 2005.265V.04 ga quyidagi turlarni belgilang turga Enterovirus oilada Picornaviridae:
    • Inson rinovirus A
    • Inson rinovirus B
  • 2005.266V.04 uchun mavjud jinsni olib tashlang Rinovirus oiladan Picornaviridae. Izoh: jins Rinovirus shu bilan yo'qoladi.

2009 yil iyul oyida ICTV ovoz berdi va uchinchi turni qo'shish taklifini tasdiqladi, Inson rinovirus C turga Enterovirus.

  • 2008.084V.A.HRV-C-Sp 2008.084V ga yangi turni yaratish jinsga inson rinovirus C deb nom bergan Enterovirus, oila Picornaviridae.

Jami 215 taksonomik takliflar mavjud bo'lib, ular 2005 yil 8-ICTV hisobotidan beri ma'qullandi va tasdiqlandi.

Serotiplar

Inson rinovirusi serotip ismlar shaklga ega HRV-Xn qayerda X rinovirus turlari (A, B yoki C) va n indeks raqami. A va B turlari bir xil indeksdan foydalangan, C turlari esa alohida indeksga ega. Yaroqli indeks raqamlari quyidagicha:

  • Rinovirus A: 1, 2, 7-13, 15, 16, 18-25, 28-34, 36, 38-41, 43-47, 49-51, 53-68, 71, 73–78, 80–82, 85, 88–90, 94–96, 98, 100–103
  • Rinovirus B: 3-6, 14, 17, 26, 27, 35, 37, 42, 48, 52, 69, 70, 72, 79, 83, 84, 86, 91-93, 97, 99
  • Rinovirus C: 1-51

Tuzilishi

Odamning rinovirus genomi, virion tuzilishi va turlari.

Rinoviruslar bir qatorli ijobiy ma'noga ega RNK genomlari 7200 dan 8500 gacha nt uzunligi bo'yicha. 5 'oxirida genom virus bilan kodlangan oqsildir va sutemizuvchilar mRNKidagi kabi 3 ' poly-A quyruq. Strukturaviy oqsillar genomning 5 'mintaqasida kodlangan va 3' uchida tizimli bo'lmagan. Bu hamma uchun bir xildir pikornaviruslar. Virusli zarralarning o'zi emas o'ralgan va ikosahedral tuzilishda.

Virusli oqsillar yagona, uzun polipeptid sifatida tarjima qilinadi, u tarkibiy va tarkibiy bo'lmagan virusli oqsillarga ajraladi.[13]

Inson rinoviruslari a dan iborat kapsid tarkibida to'rtta virus mavjud oqsillar, VP1, VP2, VP3 va VP4.[14][15] VP1, VP2 va VP3 oqsil kapsidining asosiy qismini tashkil qiladi. Juda kichik VP4 oqsillari kengaygan tuzilishga ega va kapsid va RNK genomlari o'rtasida joylashgan. Ushbu oqsillarning har birining 60 nusxasi an shaklida to'plangan ikosaedr. Antikorlar infektsiyaga qarshi asosiy himoya vositasidir epitoplar VP1-VP3 tashqi mintaqalarida yotadi.

Yangi antiviral preparatlar

Interferon Intraazal usulda ishlatiladigan alfa odamning rinovirus infektsiyasiga qarshi samarali ekanligi ko'rsatildi. Ammo, ushbu dori bilan davolangan ko'ngillilar nazal qon ketish kabi ba'zi bir nojo'ya ta'sirlarni boshdan kechirdilar va rivojlana boshladilar qarshilik preparatga. Keyinchalik, davolanishni o'rganish to'xtatildi.[16]

Pleconaril og'zaki biologik mavjud sabab bo'lgan infektsiyalarni davolash uchun ishlab chiqarilayotgan antiviral preparat pikornaviruslar.[17] Ushbu preparat VP1-dagi hidrofob cho'ntakka bog'lanish orqali ta'sir qiladi va oqsil kapsidini shu darajada barqarorlashtiradiki, virus o'z RNK genomini maqsad hujayraga chiqara olmaydi. Ko'ngillilar tomonidan sinovdan o'tkazilganda, klinik tadqiqotlar paytida ushbu preparat sezilarli darajada pasayishiga olib keldi mukus sekretsiya va kasallik bilan bog'liq alomatlar. Pleconaril hozirda odamning rinovirusli infektsiyalarini davolash uchun mavjud emas, chunki bu infektsiyalarni davolashda uning samaradorligi yanada baholanmoqda.[18]

Kabi boshqa moddalar Iota-Karragenan inson rinovirusiga qarshi kurashish uchun dori vositalarini yaratish uchun asos bo'lishi mumkin.[19]

Yaqinda astma kasalligida odamning rinoviruslari astma kuchayishining ko'pligi bilan bog'liq bo'lib, ular uchun hozirgi terapiya etarli emas. Hujayralararo yopishqoqlik molekulasi 1 (ICAM-1) astma kasalligida nafas yo'llarining yallig'lanishida markaziy rol o'ynaydi va u odam rinoviruslarining 90% uchun retseptor hisoblanadi. Odamning nafas olish yo'llari epiteliyasidagi rinovirus infektsiyasi ICAM-1 ni keltirib chiqaradi.

Desloratadin va loratadin ning yangi sinfiga mansub birikmalardir H1-retseptorlari blokerlari. Ning yallig'lanishga qarshi xususiyatlari antigistaminlar yaqinda hujjatlashtirilgan, garchi asosiy molekulyar mexanizmlar to'liq aniqlanmagan bo'lsa ham. Ushbu ta'sirlar vositachilik qilish ehtimoli yo'q H1 retseptorlari antagonizm va virus ta'sirida astma alevlenmelerinin terapötik nazoratida muhim bo'lishi mumkin bo'lgan yangi ta'sir mexanizmini taklif qiladi.[iqtibos kerak ]

2018 yilda tadqiqotchilar tomonidan yangi rhinoviral birikmalar haqida xabar berilgan London Imperial kolleji va hamkasblari York universiteti va Pirbrayt instituti. Ushbu molekulalar insonga qaratilgan N-miristoyiltransferaza, an ferment mezbon katakchada pikornavirus uning virusli kapsidini yig'ish va shu bilan yuqumli virion hosil qilish uchun talab qilinadi. Ushbu seriyadagi qo'rg'oshin birikmasi, IMP-1088, juda kuchli inhibe qilingan uy egasi miristoylanish virusli kapsid oqsili va yuqumli virus shakllanishining oldini olish, turli xil rinovirus serotiplari yoki shu bilan bog'liq pikornaviruslar ta'sirida bo'lgan madaniyatdagi hujayralarni hayotiyligini saqlab qolish. poliovirus va og'iz-og'iz kasalligi virusi.[20] Ushbu birikmalar xost omilini maqsad qilganligi sababli, ular barcha serotiplarga qarshi keng ta'sir ko'rsatadi va ularni virusdagi qarshilik mutatsiyalari bilan engib o'tish ehtimoldan yiroq emas.[20]

Vaktsina

Yo'q vaksinalar bu viruslarga qarshi, chunki o'zaro bog'liqlik juda oz serotiplar. Inson rinoviruslarining odamlarga ta'sir ko'rsatadigan kamida 99 serotipi bo'lgan ketma-ket.[21][7] Shu bilan birga, VP4 oqsilini o'rganish odam rinovirusining ko'plab serotiplari orasida yuqori darajada saqlanib qolganligini ko'rsatdi va kelajakda pan-serotipli odam rinovirusiga qarshi emlash imkoniyatini ochdi.[22] Xuddi shunday natija VP1 oqsili bilan ham olingan. VP4 singari, VP1 ham vaqti-vaqti bilan virus zarrachasidan "chiqib ketadi", bu esa uni antitellarni zararsizlantirishga imkon beradi. Ikkala peptid ham quyonlarga sinovdan o'tkazildi, natijada o'zaro faoliyat serotip antikorlar muvaffaqiyatli hosil bo'ldi.[23]

Sichqonlarga odamning ICAM-1 muvaffaqiyatli kiritilishi RVga qarshi emlash uchun hayvon modelini yaratishda asosiy to'siqni olib tashladi.[23]

Oldini olish

Kuz va qish oylarida odam rinoviruslari eng yuqumli hisoblanadi. Virus odam xostidan tashqarida 3 soatgacha faollashishi mumkin. Virus yuqtirilgandan so'ng, odam dastlabki 3 kun ichida eng yuqumli hisoblanadi. Sovun va suv bilan qo'lni muntazam ravishda yuvish kabi profilaktika choralari infektsiyani oldini olishga yordam beradi. Og'izga, ko'zga va burunga tegishdan saqlanish, rinovirus uchun eng keng tarqalgan kirish joylari ham oldini olishga yordam beradi. Jarrohlik niqobi va qo'lqop shaklidagi tomchilarga qarshi ehtiyot choralari yirik kasalxonalarda qo'llaniladi.

Adabiyotlar

  1. ^ Nikola Devison (6 oktyabr 2017). "Nega biz sovuqni davolay olmaymiz?", Guardian
  2. ^ Offit, Pol A. (2007). Emlangan; Bir kishining dunyodagi eng xavfli kasalliklarni engishga intilishi. HarperCollins. 66-68 betlar. ISBN  978-0-06-122795-0.
  3. ^ Sog'liqni saqlash bo'yicha hisobotlar. 74. Xizmat. 1959. p. 9.
  4. ^ Kennedi, Joshua L; Tyorner, Ronald B.; Brasiale, Tomas; Heymann, Piter V.; Borish, Larri (iyun 2012). "Rinovirus infektsiyasining patogenezi". Virusshunoslikning dolzarb fikri. 2 (3): 287–293. doi:10.1016 / j.coviro.2012.03.008. ISSN  1879-6257. PMC  3378761. PMID  22542099.
  5. ^ Foxman EF, Storer JA, Fitzgerald ME, Vasik BR, Xou L, Zhao H va boshq. (Yanvar 2015). "Sovuqqonlik virusiga qarshi haroratga bog'liq tug'ma himoya sichqonchaning havo yo'llari hujayralarida iliq haroratda virus ko'payishini cheklaydi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 112 (3): 827–32. Bibcode:2015 PNAS..112..827F. doi:10.1073 / pnas.1411030112. PMC  4311828. PMID  25561542.
  6. ^ Jacobs SE, Lamson DM, St George K, Walsh TJ (yanvar 2013). "Inson rinoviruslari". Klinik mikrobiologiya sharhlari. 26 (1): 135–62. doi:10.1128 / CMR.00077-12. PMC  3553670. PMID  23297263.
  7. ^ a b Palmenberg AC, Spiro D, Kuzmickas R, Vang S, Djikeng A, Rathe JA va boshq. (2009 yil aprel). "Odamning barcha ma'lum bo'lgan rinovirus genomlarini ketma-ketligi va tahlillari tuzilishi va evolyutsiyasini ochib beradi". Ilm-fan. 324 (5923): 55–9. Bibcode:2009Sci ... 324 ... 55P. doi:10.1126 / science.1165557. PMC  3923423. PMID  19213880.
  8. ^ Bochkov YA, Vatters K, Ashraf S, Griggs TF, Devries MK, Jekson DJ va boshq. (2015 yil aprel). "Kaderin bilan bog'liq oila a'zosi 3, bolalik davridagi astma sezuvchanligi geni mahsuloti, rinovirus C bilan bog'lanish va replikatsiya qilishda vositachilik qiladi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 112 (17): 5485–90. Bibcode:2015PNAS..112.5485B. doi:10.1073 / pnas.1421178112. PMC  4418890. PMID  25848009.
  9. ^ Lessler J, Reyx NG, Brukmeyer R, Perl TM, Nelson KE, Cummings DA (may 2009). "O'tkir respiratorli virusli infektsiyalarning inkubatsion davrlari: tizimli tekshiruv". Lanset. Yuqumli kasalliklar. 9 (5): 291–300. doi:10.1016 / S1473-3099 (09) 70069-6. PMC  4327893. PMID  19393959.
  10. ^ Fuji N, Suzuki A, Lupisan S, Sombrero L, Galang H, Kamigaki T va boshq. (2011). Schulz TF (tahrir). "Filippinda og'ir nafas yo'llari infektsiyasiga chalingan bolalar orasida qonda odamning rinovirus C virusli genomini aniqlash". PLOS One. 6 (11): e27247. Bibcode:2011PLoSO ... 627247F. doi:10.1371 / journal.pone.0027247. PMC  3210775. PMID  22087272.
  11. ^ McCulloch DJ, Sears MH, Jacob JT, Lyon GM, Burd EM, Caliendo AM va boshq. (Avgust 2014). "Kasalxonaga yotqizilgan kattalardagi rinovirus infektsiyasining og'irligi genotip bilan bog'liq emas". Amerika klinik patologiya jurnali. 142 (2): 165–72. doi:10.1309 / AJCPHIKRJC67AAZJ. PMC  4332627. PMID  25015856.
  12. ^ Kuypers J, Perchetti GA, Chu HY, Nyuman KL, Katz J, Xatri SK va boshq. (Dekabr 2019). "Sarlahi, Nepaldagi chaqaloqlardan rinoviruslarning filogenetik tavsifi". Tibbiy virusologiya jurnali. 91 (12): 2108–2116. doi:10.1002 / jmv.25563. PMC  6800797. PMID  31389049.
  13. ^ Robert B Kuch (2005). "Rinoviruslar: replikatsiya". Anne O'Dalida (tahrir). Hayot fanlari ensiklopediyasi. Jon Vili. ISBN  978-0-470-01590-2.
  14. ^ Rossmann MG, Arnold E, Erikson JW, Frankenberger EA, Griffit JP, Hecht HJ va boshq. (1985). "Oddiy sovuq virusning tuzilishi va boshqa pikornaviruslarga funktsional aloqasi". Tabiat. 317 (6033): 145–53. Bibcode:1985 yil 317..145R. doi:10.1038 / 317145a0. PMID  2993920.
  15. ^ Smit TJ, Kremer MJ, Luo M, Vriend G, Arnold E, Kamer G va boshq. (1986 yil sentyabr). "Kaplamani inhibe qiluvchi antiviral vositalar uchun odamning 14-rinovirusida biriktirilgan joy". Ilm-fan. 233 (4770): 1286–93. Bibcode:1986Sci ... 233.1286S. doi:10.1126 / science.3018924. PMID  3018924.
  16. ^ Farr BM, Gvaltni JM, Adams KF, Xayden FG (iyul 1984). "Tabiiy rinovirus shamollashining oldini olish uchun intranazal interferon-alfa 2". Mikroblarga qarshi vositalar va kimyoviy terapiya. 26 (1): 31–4. doi:10.1128 / aac.26.1.31. PMC  179911. PMID  6089652.
  17. ^ Pevear DC, Tull TM, Seipel ME, Groarke JM (sentyabr 1999). "Enterekoviruslarga qarshi plekonarilning faolligi". Mikroblarga qarshi vositalar va kimyoviy terapiya. 43 (9): 2109–15. doi:10.1128 / AAC.43.9.2109. PMC  89431. PMID  10471549.
  18. ^ Fleischer R, Laessig K (2003 yil dekabr). "Sovuqni davolash uchun plekonarilning xavfsizligi va samaradorligini baholash". Klinik yuqumli kasalliklar. 37 (12): 1722. doi:10.1086/379830. PMID  14689362.
  19. ^ Grassauer A, Weinmuellner R, Meier C, Pretsch A, Prieschl-Grassauer E, Unger H (sentyabr 2008). "Iota-Carrageenan - bu rinovirus infektsiyasining kuchli inhibitori". Virusologiya jurnali. 5: 107. doi:10.1186 / 1743-422X-5-107. PMC  2562995. PMID  18817582.
  20. ^ a b Mousnier A, Bell AS, Swieboda DP, Morales-Sanfrutos J, Peres-Dorado I, Brannigan JA va boshq. (Iyun 2018). "Odamning N-miristoyiltransferaza bloki kapsidini yig'ish va umumiy sovuq virusni ko'paytirishning fragmentlardan olingan inhibitörleri". Tabiat kimyosi. 10 (6): 599–606. Bibcode:2018 yil NatCh..10..599M. doi:10.1038 / s41557-018-0039-2. PMC  6015761. PMID  29760414.
  21. ^ Meri Engel (2009 yil 13 fevral). "Rinovirus shtammlarining genomlari dekodlangan; sovuqni davolashning iloji yo'q: shtammlar, ehtimol bitta davolash yoki vaktsinaning barcha navlariga tatbiq etilishi uchun juda boshqacha". Los Anjeles Tayms.
  22. ^ Katpally U, Fu TM, Freed DC, Casimiro DR, Smith TJ (iyul 2009). "VP4 rinovirusining ko'milgan N terminaliga antitellar o'zaro faoliyat serotipik zararsizlantirishni namoyish etadi". Virusologiya jurnali. 83 (14): 7040–8. doi:10.1128 / JVI.00557-09. PMC  2704786. PMID  19403680.
  23. ^ a b Katpally U, Fu TM, Freed DC, Casimiro DR, Smith TJ (iyul 2009). "VP4 rinovirusining ko'milgan N terminaliga antitellar o'zaro faoliyat serotipik zararsizlantirishni namoyish etadi". Virusologiya jurnali. 83 (14): 7040–8. doi:10.1128 / JVI.00557-09. PMC  4291752. PMID  19403680.

Tashqi havolalar