Aldegid dehidrogenaza 3 oilasi, A1 a'zosi - Aldehyde dehydrogenase 3 family, member A1

ALDH3A1
Mavjud tuzilmalar
PDBOrtholog qidiruvi: PDBe RCSB
Identifikatorlar
TaxalluslarALDH3A1, ALDH3, ALDHIII, aldegid dehidrogenaza 3 oila a'zosi A1, Aldegid dehidrogenaza 3 oila, a'zo A1
Tashqi identifikatorlarOMIM: 100660 MGI: 1353451 HomoloGene: 20175 Generkartalar: ALDH3A1
Gen joylashuvi (odam)
17-xromosoma (odam)
Chr.17-xromosoma (odam)[1]
17-xromosoma (odam)
Genomic location for ALDH3A1
Genomic location for ALDH3A1
Band17p11.2Boshlang19,737,984 bp[1]
Oxiri19,748,943 bp[1]
RNK ekspressioni naqsh
PBB GE ALDH3A1 205623 at fs.png
Qo'shimcha ma'lumotni ifodalash ma'lumotlari
Ortologlar
TurlarInsonSichqoncha
Entrez
Ansambl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000691
NM_001135167
NM_001135168
NM_001330150

NM_001112725
NM_007436
NM_001331112

RefSeq (oqsil)

NP_000682
NP_001128639
NP_001128640
NP_001317079

NP_001106196
NP_001318041
NP_031462

Joylashuv (UCSC)Chr 17: 19.74 - 19.75 MbChr 11: 61.21 - 61.22 Mb
PubMed qidirmoq[3][4]
Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlashSichqonchani ko'rish / tahrirlash

Aldegid dehidrogenaza, dimerik NADP-ni afzal ko'radi bu ferment odamlarda kodlanganligi ALDH3A1 gen.[5][6][7]

Aldegid dehidrogenazalar har xil oksidlanish aldegidlar tegishli kislotalarga. Ular alkogoldan olingan atsetaldegidni zararsizlantirish va metabolizmda qatnashadilar kortikosteroidlar, biogen aminlar, neyrotransmitterlar va lipid peroksidatsiyasi. Ushbu gen tomonidan kodlangan ferment, aromatik aldegid substratlarini imtiyozli ravishda oksidlovchi sitoplazmik homodimerni hosil qiladi. Gen ichida joylashgan Smit-Magenis sindromi 17-xromosoma bo'yicha mintaqa.[7]

ALDH3A1 ifodasi juda yuqori shox parda 5 dan 50% gacha bo'lgan eruvchan protein tarkibidagi sutemizuvchilar turiga kiradi, ammo boshqa umurtqali hayvonlar shox pardasida deyarli yo'q.[8]

Tuzilishi va mexanizmi

ALDH3A1 NAD + ga bog'langan

ALDH3A1 - alfa spirallardan (43,8%), beta-varaqlardan (4,2%), p-halqa burilishlaridan (28,2%) va tasodifiy bobinlardan (23,8%) iborat homodimer.[9] Katalitik qoldiq - Cys244 - tarkibida a mavjud bo'lgan faol saytda joylashgan Rossmann katlamasi fermentning kofaktori NAD (P) + ni bog'laydi.[10]

ALDH3A1 katalitik mexanizmi aldegid dehidrogenaza oilasining boshqa fermentlarini aks ettiradi. Cys244 ning oltingugurt atomi gidrid ionini chiqaradigan nukleofil hujumida aldegid substratining karboniliga hujum qiladi. Gidrid ioni Rossman qatlamiga bog'langan NAD (P) + tomonidan qabul qilinadi. Kofaktor va Rossmann katlami o'rtasidagi o'zaro ta'sirlar faol joyning yaxlitligini saqlab, kofaktorni chiqaradigan fermentning izomerizatsiyasini osonlashtiradi.[11] Suv molekulasi faol maydonga kiradi va keyinchalik glutamat qoldig'i bilan faollashadi. Keyin faollashtirilgan suv erkin fermentni qayta tiklaydigan nukleofil reaktsiyasida tioester ferment-substrat kompleksiga hujum qiladi va tegishli karboksilik kislotani chiqaradi.

Lipit peroksidatsiyasida ishtirok etish

ALDH3A1 tomonidan koeffaktor sifatida NADP + dan foydalangan holda aldegid substrat metabolizmini ifodalaydigan stokiyometrik tenglama

Alken va aromatik funktsional guruhlarning elektron qo'zg'alishlari aniqlik beradi nuklein kislotalar, oqsillar, yog 'kislotalari va singdirish uchun organik molekulalar ultrabinafsha nurlanish (UVR). O'rtacha ultrabinafsha nurlar ta'sirida ma'lum oqsillar oksidlanib, ular oxir-oqibat bir qator uchun signal beruvchi vosita bo'lib xizmat qiladi metabolik va yallig'lanish yo'llari.[9] Boshqa tomondan, UVRga haddan tashqari ta'sir qilish to'qimalarga zarar etkazishi mumkin. Molekulyar kislorod ishtirokida UVR hosil bo'lishiga olib keladi reaktiv kislorod turlari (ROS), bu ko'plab degradatsiya yo'llariga taalluqlidir.[12] Bo'lgan holatda lipid peroksidatsiyasi, ROS bilan reaksiyaga kirishadi ko'p to'yinmagan yog 'kislotalari lipid radikallarini hosil qilish uchun hujayra membranasining lipid ikki qatlamida joylashgan. Ushbu lipid radikallari tarqalib, lipid ikki qatlamiga ko'proq zarar etkazadi va lipid gidroperoksidlarni hosil qiladi. Oxir oqibat lipid gidroperoksidlarining parchalanishi turli xillarni chiqaradi aldegidlar, bu ularning barqarorligi va uyali nukleofillarga reaktsiya berish qobiliyati tufayli,[12] ikkalasi ham sitotoksik va genotoksik tabiatda. ALDH3A1 ushbu aldegidlarning metabolizmida mos keladigan darajada hal qiluvchi rol o'ynaydi karbon kislotalari sutemizuvchilar shox pardasida va tupurikda. 4-gidroksinonenal (4HNE) - ALDH3A1 V bilan metabollanadimaksimal 27754 mol NADPH / min • mg va aniq Km 362 mikromolyar[9] - LPOda ishlab chiqarilgan eng ko'p miqdordagi aldegid arakidon kislotasi va linoleik kislota.[13][14] Uning barqarorligi va reaktivlikning ko'p joylari (uglerod-uglerodli qo'shaloq bog'lanish, gidroksil guruhi va karbonil) 4HNE ni kuchli inhibitori qiladi. uyali o'sish, fermentlar faoliyati, kaltsiyni ajratish va oqsil sintezi. Shuningdek, u iste'mol qilishda ishtirok etadi glutation va o'zgarishi signal uzatish va gen ekspressioni.[15][16][17][18][19]

Shox pardada rol

UVR ta'sirida buzilib ketadigan aminokislota qoldiqlarini ko'rsatuvchi tuzilish. Ko'rsatilgan Triptofan -81, Sistein -223, Sistein -229, Triptofan -234, Metionin -295 va Metionin -366

ALDH3A1 sutemizuvchida suvda eruvchan oqsilning taxminan 10-40% ni tashkil qiladi shox parda.[20][21] To'g'ridan-to'g'ri UVR ta'sir qilish va molekulyar kislorod, shox pardani ROS va 4HNE ta'siriga o'tkazing. Quyonlarga ALDH3A1ni kornea stromal fibroblastlarida haddan tashqari ta'sir qilishiga imkon beradigan genlar bilan transfektsiya qilingan tadqiqotlar ALDH3A1 ning eng muhim vazifasi shox pardani himoya qilishdir. oksidlovchi stresslar. Shox pardada ALDH3A1: (1) oqsillarning ishlashiga to'sqinlik qiladigan 4-HNE oqsil qo'shimchalari hosil bo'lishining oldini oladi; (2) kabi boshqa taqqoslanadigan vositalarga qaraganda 4-HNE ni metabolizmida samaraliroq glutation (GSH); (3) kornea hujayralarini 4-HNE ta'siridan himoya qiladi apoptoz; (4) 4HNE GSH qo'shimchalarini yumshatish orqali GSH iste'molini kamaytiradi; (5) va 4-HNE ning 20S inhibisyonunu engillashtiradi proteaz faoliyat.[22]

O'z joniga qasd qilishning UVRga bo'lgan munosabati

Shu bilan birga, metabolizm uchun shox pardadagi ALDH3A1 umumiy kontsentratsiyasining faqat bir qismi ishlatiladi aldegidlar. Ushbu kuzatuv ALDH3A1 ning aldegid metabolizmidan tashqari rolini ko'p tekshirishga sabab bo'ldi.[23] ALDH3A1 funktsiyasining to'liq ko'lami hali aniqlanmagan bo'lsa-da, ALDH3A1 hujayra oksidlanish-qaytarilish muvozanatini hamda shox pardaning strukturaviy yaxlitligi va shaffofligini saqlashga xizmat qiladi degan kuchli dalillar mavjud. Bir tadqiqot shuni ko'rsatadiki, ALDH3A1 nafaqat aldegidlarni metabolizm qilish orqali shox pardani UVR ta'siridagi oksidlovchi stresdan bilvosita himoya qiladi, balki to'qimalarni to'g'ridan-to'g'ri himoya qiladi, "o'z joniga qasd qilish reaktsiyasi" da UVRni yutadi.[8] bu shox pardaning boshqa oqsillariga zararni kamaytiradi[9] Darhaqiqat, kornea ta'sir qiladigan UVR ning 50% ADLH3A1 tomonidan so'riladi. ALDH3A1 ning UVRni yutishi bir nechta kalitlarni oksidlaydi aminokislota qoldiqlar, bu alfa va beta varaqlarini tasodifiy bobinlarga aylantiradigan konformatsion o'zgarishlarga olib keladi. Ushbu konformatsion o'zgarishlar oxir-oqibat dimer tuzilishini engillashtiradi. Ikkilamchi va uchinchi darajali tuzilishning bu yo'qolishi oqsillarni birlashishiga va to'liq yo'qolishiga olib keladi fermentativ faollik.[9] Peptid xaritalash va spektroskopik tajribalar shuni ko'rsatadiki, faollikning yo'qolishi Cys244 oksidlanishining natijasi emas (bu faol maydon bilan birga, butunligicha qoladi) fotosuratlar ), ammo buning o'rniga, boshqa muhim amino qoldiqlarining degradatsiyasi tufayli (eng muhimi) metionin va triptofan ). Ushbu aminokislota qoldiqlari oksidlanish ta'sirida yemirilib, eruvchan agregatlarni barqarorlashtiradigan qaytarilmaydigan o'zaro bog'liqlik hosil bo'lishiga olib keladi.[9] Masalan, triptofan H kabi ROS hosil qilish uchun ikki marta oksidlanadi2O2, bu esa qo'shimcha oksidlanish va qo'shilishni keltirib chiqaradi.[24] Shunga qaramay, shox pardada ALDH3A1 ning ko'pligi bu o'z joniga qasd qilish javobining aldegid metabolizmiga to'sqinlik qilmasligini va shox pardaning shaffofligiga ta'sir qiladigan erimaydigan agregatlar hosil bo'lishiga olib kelishini ta'minlaydi.[25]

Inson ko'zidagi katarakt

ALDH3A1 etishmovchiligining oqibatlari

ALDH3A1ning shox pardadagi rolini yanada aniqlashtirish sichqonlar genomidan ALDH3A1 kodlovchi genlar olib tashlangan genlarni nokaut bilan o'rganish orqali ta'minlandi. ALDH3A1 null sichqonlari proteazomalarning past faolligini, oqsillarning parchalanishi / oksidlanish darajasi va GSH, 4HNE va malondialdegid oqsilning qo'shimcha darajasi - bularning barchasi rivojlanishiga hissa qo'shdi katarakt va bir oylik muddat ichida shox pardaning subkapular mintaqalarida xiraliklar.[23] ALDH3A1 null sichqonlar bo'yicha o'tkazilgan ushbu kuzatishlar ALDH3A1 ning roli fermentativ metabolizmdan tashqarida ekanligini yana bir bor tasdiqlaydi; shox pardaning tarkibiy yaxlitligi va shaffofligini ta'minlash funktsiyalarini o'z ichiga oladi.

Adabiyotlar

  1. ^ a b v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000108602 - Ansambl, 2017 yil may
  2. ^ a b v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000019102 - Ansambl, 2017 yil may
  3. ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  4. ^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  5. ^ Hiraoka LR, Hsu L, Hsieh CL (Iyul 1995). "17D11.2 inson xromosomasiga ALDH3 va 9p13 inson xromosomasiga ALDH5 tayinlanishi". Genomika. 25 (1): 323–5. doi:10.1016 / 0888-7543 (95) 80150-K. PMID  7774944.
  6. ^ Hsu LC, Chang WC, Shibuya A, Yoshida A (Mar 1992). "Odamning oshqozon aldegid dehidrogenaza cDNA va genomik klonlash, birlamchi tuzilishi va Escherichia coli tarkibidagi ekspresiyasi". J Biol Chem. 267 (5): 3030–7. PMID  1737758.
  7. ^ a b "Entrez Gen: ALDH3A1 aldegid dehidrogenaza 3 oila, a'zosiA1".
  8. ^ a b Estey T, Piatigorskiy J, Lassen N, Vasiliou V (yanvar 2007). "ALDH3A1: funktsiyalari har xil bo'lgan kornea kristalli". Muddati Ko'z res. 84 (1): 3–12. doi:10.1016 / j.exer.2006.04.010. PMID  16797007.
  9. ^ a b v d e f Estey T, Chen Y, Duradgor JF, Vasiliou V (2010). "UVD nurlari bilan kornea kristalining ALDH3A1 ning strukturaviy va funktsional modifikatsiyalari". PLOS ONE. 5 (12): e15218. doi:10.1371 / journal.pone.0015218. PMC  3006428. PMID  21203538.
  10. ^ Liu ZJ, Sun YJ, Rose J, Chung YJ, Hsiao CD, Chang WR, Kuo I, Perozich J, Lindahl R, Hempel J, Van BC (1997 yil aprel). "Aldegid dehidrogenazaning birinchi tuzilishi NAD va Rossmann qatlami o'rtasidagi yangi o'zaro ta'sirni ochib beradi". Nat. Tuzilishi. Biol. 4 (4): 317–26. doi:10.1038 / nsb0497-317. PMID  9095201. S2CID  21436007.
  11. ^ Peres-Miller SJ, Xerli TD (iyun 2003). "Koenzim izomerizatsiyasi aldegid dehidrogenaza katalizining ajralmas qismidir". Biokimyo. 42 (23): 7100–9. doi:10.1021 / bi034182w. PMID  12795606.
  12. ^ a b van Kuijk FJ (1991 yil dekabr). "Ultraviyole nurlarning ko'zga ta'siri: himoya ko'zoynaklarining roli". Atrof. Sog'liqni saqlash istiqboli. 96: 177–84. doi:10.1289 / ehp.9196177. PMC  1568237. PMID  1820264.
  13. ^ Benedetti A, Comporti M, Esterbauer H (1980 yil noyabr). "4-gidroksinonenalni jigar mikrosomal lipidlarining peroksidlanishidan kelib chiqqan sitotoksik mahsulot sifatida aniqlash". Biokimyo. Biofiz. Acta. 620 (2): 281–96. doi:10.1016 / 0005-2760 (80) 90209-x. PMID  6254573.
  14. ^ Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H (1991). "4-gidroksinonenal, malonaldegid va unga aloqador aldegidlarning kimyosi va biokimyosi". Bepul radikal. Biol. Med. 11 (1): 81–128. doi:10.1016/0891-5849(91)90192-6. PMID  1937131.
  15. ^ Dianzani MU (1998 yil iyun). "4-gidroksinonenal va hujayra signalizatsiyasi". Bepul radikal. Res. 28 (6): 553–60. doi:10.3109/10715769809065811. PMID  9736307.
  16. ^ Parola M, Robino G, Marra F, Pinzani M, Bellomo G, Leonarduzzi G, Chiarugi P, Camandola S, Poli G, Waeg G, Gentilini P, Dianzani MU (dekabr 1998). "HNE inson jigar stellati hujayralarida JNK izoformalari bilan bevosita ta'sir o'tkazadi". J. klinikasi. Investitsiya. 102 (11): 1942–50. doi:10.1172 / JCI1413. PMC  509146. PMID  9835619.
  17. ^ Leonarduzzi G, Arkan MC, Başağa H, Chiarpotto E, Sevanian A, Poli G (may 2000). "Hujayra signalizatsiyasida lipid oksidlanish mahsulotlari". Bepul radikal. Biol. Med. 28 (9): 1370–8. doi:10.1016 / s0891-5849 (00) 00216-1. PMID  10924856.
  18. ^ Kumagai T, Kawamoto Y, Nakamura Y, Hatayama I, Satoh K, Owawa T, Uchida K (2000 yil iyul). "4-gidroksi-2-nonenal, lipid peroksidatsiyasining yakuniy mahsuloti, siklooksigenaza-2 gen ekspressionining o'ziga xos induktoridir". Biokimyo. Biofiz. Res. Kommunal. 273 (2): 437–41. doi:10.1006 / bbrc.2000.2967. PMID  10873624.
  19. ^ Feng Z, Xu V, Tang MS (iyun 2004). "Trans-4-gidroksi-2-nonenal inson hujayralarida nukleotid eksizyonining tiklanishiga to'sqinlik qiladi: lipid peroksidatsiyasiga bog'liq kanserogenez mexanizmi". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 101 (23): 8598–602. doi:10.1073 / pnas.0402794101. PMC  423240. PMID  15187227.
  20. ^ Pappa A, Sofos NA, Vasiliou V (2001 yil yanvar). "Aldegid dehidrogenazalarning kornea va oshqozon ekspressioni: baliqlardan sutemizuvchilargacha". Kimyoviy. Biol. O'zaro ta'sir o'tkazish. 130-132 (1–3): 181–91. doi:10.1016 / s0009-2797 (00) 00233-7. PMID  11306042.
  21. ^ Piatigorskiy J (noyabr, 2001). "Shox pardaning suvda eriydigan sitoplazmatik oqsillari sirasi:" refrakton "gipotezasi". Shox parda. 20 (8): 853–858. doi:10.1097/00003226-200111000-00015. PMID  11685065. S2CID  8234713.
  22. ^ Qora V, Chen Y, Matsumoto A, Tompson DC, Lassen N, Pappa A, Vasiliou V (may 2012). "ALDH3A1 vositachiligida 4-gidroksi-2-nonenalga qarshi uyali himoya molekulyar mexanizmlari". Bepul radikal. Biol. Med. 52 (9): 1937–44. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2012.02.050. PMC  3457646. PMID  22406320.
  23. ^ a b Lassen N, Beteman JB, Estey T, Kuszak JR, Nees DW, Piatigorsky J, Duester G, Day BJ, Huang J, Hines LM, Vasiliou V (avgust 2007). "ALDH3A1 va ALDH1A1 ning ko'p va qo'shimcha funktsiyalari: Aldh3a1 (- / -) / Aldh1a1 (- / -) sichqonlarida katarakt fenotipi va oksidlanishning shikastlanishi". J. Biol. Kimyoviy. 282 (35): 25668–76. doi:10.1074 / jbc.M702076200. PMC  2253645. PMID  17567582.
  24. ^ Devies MJ (2004 yil yanvar). "Singlet kislorod ta'sirida bo'lgan oqsillarda hosil bo'lgan reaktiv turlar". Fotokimyo. Fotobiol. Ilmiy ish. 3 (1): 17–25. doi:10.1039 / b307576c. PMID  14743273.
  25. ^ Piatigorskiy J (aprel, 1998). "Ob'ektiv va shox pardada gen almashinuvi: faktlar va natijalar". Prog Retin Ko'z Res. 17 (2): 145–174. doi:10.1016 / s1350-9462 (97) 00004-9. PMID  9695791. S2CID  8335681.

Tashqi havolalar

Qo'shimcha o'qish