Miyani stimulyatsiya qilish uchun mukofot - Brain stimulation reward

Miyani stimulyatsiya qilish uchun mukofot (BSR) dastlab kashf etilgan aniq miya mintaqalarini bevosita stimulyatsiya qilish orqali yuzaga keladigan yoqimli hodisa Jeyms Olds va Piter Milner. BSR ishonchli xizmat qilishi mumkin operant mustahkamlovchi. Maqsadli stimulyatsiya mukofot tizimining sxemasi va belgilangan odatlarga o'xshash javob berish odatlarini o'rnatadi tabiiy mukofotlar, oziq-ovqat va jinsiy aloqa kabi.[1] Tez orada BSR bo'yicha o'tkazilgan tajribalar ushbu stimulyatsiyani namoyish etdi lateral gipotalamus, tabiiy mukofot bilan bog'liq miyaning boshqa mintaqalari bilan bir qatorda, ham foydali, ham motivatsiyani keltirib chiqardi.[2] Miyaning elektr stimulyatsiyasi va intrakranial dori in'ektsiyalari mukofot tizimining nisbatan to'g'ridan-to'g'ri faollashishi tufayli kuchli mukofot hissiyotini keltirib chiqaradi. Ushbu faollashuv tabiiy stimullar tomonidan ishlab chiqarilgan mukofotlarga qaraganda to'g'ridan-to'g'ri deb hisoblanadi, chunki bu signallar odatda ko'proq bilvosita orqali harakatlanadi atrof-muhit asab.[3] BSR sinovdan o'tgan barcha umurtqali hayvonlarda, shu jumladan odamlarda topilgan va u tabiiy mukofotlarning aniq miya mintaqalari va davrlari tomonidan qanday ishlashini, shuningdek mukofot tizimi bilan bog'liq neyrotranslyatsiyani tushunishda foydali vosita bo'lib xizmat qildi.[4]

İntrakraniyal o'z-o'zini stimulyatsiya qilish (ICSS) eksperimental sharoitda BSR ishlab chiqarish uchun ishlatiladigan operatsion konditsionerlik usuli hisoblanadi. ICSS odatda miyaning stimulyatsiya qilinganida BSR ishlab chiqarishi ma'lum bo'lgan bir nechta mintaqalarning birida doimiy elektrod implantlari bo'lgan sub'ektlarni o'z ichiga oladi. Mavzular ushbu miya mintaqasini elektr stimulyatsiyasiga doimiy ravishda javob berishga o'rgatilgan.[5] ICSS tadqiqotlari turli xil farmakologik manipulyatsiyalarning mukofotning sezgirligiga ta'sirini o'rganish uchun ayniqsa foydali bo'ldi. ICSS monoaminerjik, opioid va xolinergik nörotransmisyonda harakat qiladigan ko'plab sinflarning giyohvandlik uchun giyohvandlik javobgarligini aniqlash vositasi sifatida ishlatilgan. Ushbu ma'lumotlar topilmalar bilan yaxshi bog'liq o'z-o'zini boshqarish giyohvandlikning o'ziga xos xususiyatlarini o'rganish.[6]

Tarix

1953 yilda, Jeyms Olds va Piter Milner McGill universiteti, kalamushlar miyaning septal maydoniga to'g'ridan-to'g'ri elektr stimulyatsiyasini olgan sinov apparati hududiga qaytishni afzal ko'rishgan.[7] Ushbu namoyishdan Olds va Milner stimulyatsiya foydali bo'lgan degan xulosaga kelishdi va keyingi tajribalar orqali ular kalamushlarni miyani stimulyatsiya qilishning qisqa pulsli poezdlarini olish uchun yangi xatti-harakatlarni bajarishga o'rgatishlari mumkinligini tasdiqladilar.[7] Olds va Milner miyada ijobiy kuchaytirish bilan bog'liq bo'lgan mukofot mexanizmlarini kashf etdilar va ularning tajribalari elektr stimulyatsiyasi operatsion mustahkamlovchi sifatida xizmat qilishi mumkin degan xulosaga keldi.[7][8] Ga binoan B.F.Skinner, operatsiyani kuchaytirish xulq-atvorni rag'batlantirishni namoyish qilish bilan davom etganda paydo bo'ladi va bu javob berish odatlarini o'rganish uchun muhim deb hisoblanadi.[9] Ularning kashfiyoti yoqildi motivatsiya va mustahkamlashni ularning asosiy fiziologiyasi nuqtai nazaridan tushunish kerak edi va bu mukofot va mustahkamlashning asabiy asoslarini aniqlash bo'yicha keyingi tajribalarga olib keldi.[8] Dastlabki kashfiyotdan beri BSR fenomeni sinovdan o'tgan barcha turlarda namoyish etildi va Robert Xit xuddi shu tarzda BSRni odamlarga qo'llash mumkinligini ko'rsatdi.[10]

Tez-tez keltirilgan misollardan birida, 1972 yilda Xitning "B-19" nomi bilan tanilgan mavzusi "zavq, hushyorlik va iliqlik tuyg'ulari" haqida xabar bergan va "bo'linma undan tortib olingan har safar o'z noroziligini bildirgan va o'zlarini rag'batlantirishni iltimos qilgan. ko'proq marta ".[11] Etikshunoslar orasida erta "to'g'ridan-to'g'ri miyani stimulyatsiya qilish" yoki "psixosurgiya" tajribalari "kechagi me'yorlar bo'yicha shubhali va xavfli (hatto)" deb tanqid qilindi.[12] 1986 yilda nashr etilgan ishda, uyda o'zini o'zi rag'batlantirish qobiliyati berilgan mavzu, oilasi va shaxsiy gigienasini e'tiborsiz qoldirdi va butun kunlarni elektr o'zini o'zi stimulyatsiya qilishga sarfladi. Uning oilasi aralashganida, mavzu barmog'ida oqimni qayta-qayta sozlashdan ochiq yara paydo bo'ldi.[13]

Miyani stimulyatsiyalashni kuchaytirish

Miyani stimulyatsiya qilishning motivatsion ta'siriga oid dastlabki tadqiqotlar ikkita asosiy savolga javob berdi: 1. Qaysi miya saytlarini mukofotlash in'ikosini yaratish uchun rag'batlantirish mumkin? va 2. Qaysi dorilar stimulyatsiyaga javoban va qanday mexanizm yordamida ta'sir qiladi?[1] Miya mukofotlari sxemasini o'rganish shuni ko'rsatadiki, u BSR va tabiiy mukofot funktsiyalarini belgilaydigan taqsimlangan, ko'p sinaptik sxemadan iborat.[1] Xatti-harakatni rag'batlantiradigan va shakllantiradigan tabiiy drayvlar periferik ko'rish, tovush, ta'm, hid va teginish hissiyotlari orqali trans-sinaptik ravishda mukofot tizimiga erishadilar. Shu bilan birga, eksperimental ravishda ishlab chiqarilgan BSR to'g'ridan-to'g'ri mukofot sxemasini faollashtiradi va periferik sezgir yo'llar orqali transduktsiyani chetlab o'tadi.[2] Shu sababli, miyani elektr stimulyatsiyasi ichidagi mukofot sxemasini aniqlash uchun vosita beradi markaziy asab tizimi ma'lum darajada anatomik va neyrokimyoviy o'ziga xoslik bilan.[2] Laboratoriya mukofotining ushbu ikki shaklini o'z ichiga olgan tadqiqotlar keng doiradagi limbik va diensefalik tuzilmalarni rag'batlantirishi foydali bo'lishi mumkin, shuningdek, dopamin tarkibidagi neyronlar mezolimbik motivatsion funktsiyadagi dopamin tizimi.[1] İntrakraniyali o'z-o'zini stimulyatsiya qilishning motivatsion ta'siri sezilarli darajada elektr stimulyatsiyasi paytida jarrohlik yo'li bilan joylashtirilgan elektrod joylashtirilgan joyga qarab o'zgaradi va hayvonlar hozirgi holatiga qarab turli xil asab joylarini rag'batlantirish uchun ishlaydi.[14] Ko'pincha, miya stimulyatsiyasini boshlash uchun ishlaydigan hayvonlar ham stimulyatsiyani tugatish uchun ishlaydi.[1]

Tabiiy mukofotlar va haydovchilar bilan bog'liqlik

BSR va tabiiy mukofotlar o'rtasidagi munosabatlar (masalan, oziq-ovqat, suv va kopulyatsiya) uzoq vaqtdan beri muhokama qilinmoqda va BSR bo'yicha dastlabki tadqiqotlarning aksariyati ularning o'xshashliklari va farqlariga qaratilgan. BSR tabiiy mukofotlar bilan faollashtirilgan bir xil mustahkamlash yo'li orqali osonlashadi. O'z-o'zini rag'batlantirish dastlab faollashtiradigan tabiiy mukofotlarga qaraganda ko'proq to'g'ridan-to'g'ri harakatlar tufayli markaziy mukofot mexanizmlarini mustahkam faollashtirishi mumkin. periferik nervlar.[3][2] BSR ga medial old miya to'plami (MFB) elektr yoki kimyoviy vositalar yordamida tabiiy mukofotlar bilan faollashtirilgan mukofot yo'lining asosiy tarkibiy qismlarini faollashtiradi. Qachon aniq mintaqalar gipotalamus elektr bilan rag'batlantiriladi, u mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlarni keltirib chiqaradi, masalan, ovqatlanish, ichish yoki ko'paytirishga javob berish.[9]

Tabiiy mukofotlar qondirilmagan ehtiyojlar yoki istaklardan mahrum bo'lish holati bilan bog'liq (masalan, ochlik). Ushbu davlatlar oziq-ovqat iste'mol qilish kabi instinktiv, g'ayratli xatti-harakatlarni keltirib chiqaradi. Bu BSR bilan bog'liq emas, chunki u ichki yashashga asoslangan ehtiyojni qondirmaydi. BSR, shuningdek, mukofot kutish vaqtini o'rganishni tabiiy ravishda osonlashtiradigan xotirada o'rnatilgan asabiy vakillikka ega emas. Ushbu ikkala ta'sir ham ketma-ketlikning dastlabki sinovlarida BSR uchun javob tezligining pasayishiga olib keladi; ammo, tajribalar shuni ko'rsatdiki, söndürülen xatti-harakatlar tezda a tomonidan tiklanishi mumkin astarlama mukofot kutish bilan bog'liq bo'lgan qisqa muddatli assotsiatsiyani yangilaydigan stimulyatsiya.[8] BSR bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, miya stimulyatsiyasini kuchaytirish tabiiy drayvlar bilan bog'liq tabiiy yo'llarni faollashtirishi mumkin, shuningdek, odatda tabiiy mukofotlar bilan faollashtiriladigan mustahkamlash yo'llarini rag'batlantirishi mumkin.

Drayvning kuchi

Sichqonlar kaltsiyni to'g'ridan-to'g'ri elektr stimulyatsiyasi evaziga bir necha soat davomida soatiga bir necha ming javob tezligida bosim o'tkazadilar lateral gipotalamus.[14] Ko'p tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kalamushlar boshqa barcha xatti-harakatlarni hisobga olmaganda kuchaytirilgan xatti-harakatlarni amalga oshiradi. Tajribalar shuni ko'rsatdiki, kalamushlar miyani stimulyatsiya qilish yoki tomir ichiga yuborish evaziga ovqatni ochlikgacha qoldiradi. kokain oziq-ovqat va stimulyatsiya har kuni cheklangan vaqtga bir vaqtda taqdim etilganda.[2] Sichqoncha, shuningdek, qo'lni bosish uchun elektrlashtirilgan tarmoqlardan o'tib ketadi va ular oziq-ovqat olishdan ko'ra elektr stimulyatsiyasini olish uchun yuqori darajadagi zarba berishga tayyor.[14]

To'yish

Kalamushlarda to'yinganlik bo'yicha o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, BSR to'qlik hosil qilmaydi. Olds shuni ko'rsatdiki, BSR bilan bog'liq bo'lgan bu to'yinganlik etishmasligi hayvonlarni juda charchash uchun o'z-o'zini rag'batlantirishga imkon beradi va to'yish elektr stimulyatsiyasi joylashgan joyiga bog'liq.[14] 48 soatlik to'yinganlik testida kalamushlar gipotalamus charchashga qadar o'z-o'zini qo'zg'atadigan elektrodlar va ichki to'yinganlik tendentsiyasini ko'rsatmadi telensefalik elektrodlarda 4 soatdan 8 soatgacha o'z-o'zini stimulyatsiya qilishning tubdan sekinlashishi kuzatildi. BSRning to'yib bo'lmasligi haydovchining kuchi bilan chambarchas bog'liq. Tabiiy mukofot, oziq-ovqat kabi, to'yish hissi bilan to'yingan bo'lsa (to'yinganlik), BSR bilan taqqoslanadigan o'zaro bog'liqlik yo'q. Bu BSR-ni abadiy yoki ICSS holatida, charchoqqa qadar boshdan kechirishga imkon beradi.

Giyohvandlik

Giyohvandlik - bu majburiy ravishda giyohvand moddalarni iste'mol qilish va izlashdan iborat bo'lgan surunkali miya kasalliklari, bu hayotning turli sohalariga, shu jumladan sog'liq, munosabatlar va mehnatga zararli ta'siriga qaramay saqlanib qoladi. Laboratoriya protseduralari o'ziga qaramlik xatti-harakatlariga mos keladigan izlash va iste'mol qilishning majburiy odatlarini o'rnatishi mumkin.[1] Kemiruvchilar va inson bo'lmagan primatlar vena ichiga yuborilgan stimulyator in'ektsiyasini qabul qilish uchun majburiy usulda ishlaganligi va giyohvand moddalarni iste'mol qilish cheklanmagan bo'lsa, ular og'ir vazn yo'qotish va o'limga qadar o'zlarini dori-darmon bilan davolashadi.[2][15] O'z-o'zini boshqarish xatti-harakatlariga o'xshab, intrakranial miya stimulyatsiyasi uchun javob berish odatlangan holatga xos bo'lgan juda majburiy komponentga ega. BSR tabiiy mukofotlarga javoban hissiy yo'llar orqali uzatishni chetlab o'tib, mukofotlash yo'lini to'g'ridan-to'g'ri faollashtirishi tufayli kompulsiv odatlarni yaratishda shu qadar samarali deb taxmin qilinadi. BSR uchun javobdan keyin kechiktirilgan mustahkamlash bu xatti-harakatlarning qanchalik mustahkamlanganligini va u qanchalik davom etayotganligini pasaytiradi. Masalan, qo'lni bosish va mukofotni etkazib berish (stimulyatsiya) o'rtasida bir soniya kechikish javob darajasini pasaytirishi mumkin.[2] BSR mustahkamlash va kompulsiv xatti-harakatlar bilan bog'liq bo'lgan asab tizimiga oid tushunchalarni taqdim etadi.

Mukofot anatomiyasi

BSR bo'yicha xaritalash va lezyon tadqiqotlari mukofotga tegishli neyronlarning joylashishini aniqlashga, shuningdek, miya stimulyatsiyasiga bevosita ta'sir ko'rsatadigan signal yo'llarini aniqlashga mo'ljallangan. İntrakraniyal o'z-o'zini stimulyatsiya qilish joyi sezilarli darajada har xil xulq-atvor xususiyatlariga olib keladi. Uzunligi bo'ylab saytlar medial old miya to'plami (MFB) lateral va orqa orqali gipotalamus, ventral tegmental maydon (VTA) va ko'priklar stimulyatsiyaning eng kuchli mukofot ta'siri bilan bog'liq.[1]

Yanal gipotalamus

The lateral gipotalamus gipotalamusning bir qismidir va miyani medial oldingi miya to'plami darajasida stimulyatsiyasi eng yuqori reaktsiya stavkalarini va keyinchalik kemiruvchilarda eng yuqori mukofot kuchini hosil qiladi. Ushbu mintaqadagi yoki uning chegarasidagi lezyonlar haydovchilarni mukofotlashning ijobiy xatti-harakatlarini va boshqa barcha operant haydovchilarning xatti-harakatlarini yo'qotishiga olib keladi.[9]

Medial miya to'plami

The medial old miya to'plami (MFB) - bu tez-tez tekshiriladigan miya stimulyatsiyasi mukofotlari joylari va bu murakkab to'plamdan iborat. aksonlar bazaldan loyihalash hid mintaqalar va septal yadrolar.[3] MFB miya stimulyatsiyasini kuchaytirish uchun mas'ul bo'lgan yagona anatomik substrat emas; ammo, u ko'tarilgan dopamin tolalari uchun asosiy trakt bo'lib, u VTA dan ma'lumotni uzatish funktsiyasini bajaradi. akkumulyator yadrosi. MFB stimulyatsiyasining foydali ta'siri mezokortikolimbik dopamin tizimining faollashuvi orqali amalga oshiriladi.[1]

Mesolimbik yo'li

The mezolimbik yo'l VTA-ni ulaydi akkumulyator yadrosi. Akumbens yadrosi ventralda joylashgan striatum va dan ma'lumotlarni birlashtiradi kortikal va xulq-atvorda vositachilik qilish uchun limbik miya tuzilmalari mukofotni kuchaytiradi.[16] Bu VTA-dan dopaminerjik proektsiyalar uchun asosiy nishon, ya'ni polning o'rta chizig'iga yaqin joylashgan neyronlar guruhi. o'rta miya. VTA kelib chiqishi dopaminerjik mezokortikolimbik dopamin tizimini o'z ichiga olgan hujayra tanalari.[3]

BSR dopaminning akumbens yadrosi ichida chiqarilishiga olib keldi, bu shuningdek oziq-ovqat yoki jinsiy aloqa kabi tabiiy mukofotlarga javoban paydo bo'ladi.[1]

Bilvosita faollashtirish

Elektrofizyologik ma'lumotlar MFB yoki VTA stimulyatsiyasi mezolimbik mukofot yo'lidagi dopaminerjik neyronlarni bevosita faollashtirmasligini ko'rsatadi. Ushbu ma'lumotlar BSR-ni pasayishning dastlabki qo'zg'alishi bilan osonlashtirilishini ko'rsatadi miyelinlangan neyronlar, keyinchalik VTA ning ko'tarilgan, miyelinsiz neyronlarini faollashtiradi. Hayajonli, xolinergik VTA-ga kirishlar ushbu bilvosita faollashishda muhim rol o'ynaydi, ammo bu sxemaning neyroanatomik tarkibiy qismlari hali to'liq tavsiflanmagan.[5][6]

İntrakraniyal o'z-o'zini stimulyatsiya qilish (ICSS) protseduralari

Dastlabki mashg'ulotlar

Olds va Milner tomonidan BSRning dastlabki namoyishi bo'lganidan beri, kemiruvchilarda o'tkazilgan tajribalar stimulyatsiyani qabul qilish motivatsiyasini aniqlashga javob beradigan ICSSni qayd etdi. Monopolyar yoki bipolyar elektrodni kerakli miya mintaqasiga doimiy ravishda implantatsiya qilish uchun sub'ektlar stereotaksik jarrohlik amaliyotidan o'tadilar. Tajriba vaqtida elektrodlar stimulyator apparati bilan bog'langan.

ICSS eksperimentining birinchi qismi sub'ektlarni qat'iy nisbati 1 (FR-1) mustahkamlash jadvali (1 javob = 1 mukofot) yordamida stimulyatsiya uchun javob berishga tayyorlashni o'z ichiga oladi. Sichqoncha bilan bog'liq bo'lgan tajribalarda sub'ektlar stimulyatsiya uchun qo'lni bosishga o'rgatishadi va qo'lni bosish tezligi odatda qaram o'zgaruvchi.[1] Sichqonlardan foydalangan holda ICSS tadqiqotlarida, odatda sichqonlar qo'lni bosish xatti-harakatlarini doimiy ravishda bajarmaganligi sababli, javob beradigan g'ildirak ishlatiladi.[5] Javob g'ildiragining har chorak burilishi qayd etiladi va stimulyatsiya bilan mukofotlanadi. BSR eksperimentlarida foydali stimul odatda intervalli impulslar bilan ajratilgan qisqa muddatli impulslar poezdidir,[17] yordamida eksperimental ravishda manipulyatsiya qilish mumkin mustaqil o'zgaruvchilar stimulyatsiya amplitudasi, chastotasi va zarbasi davomiyligi.[1]

Minimal samarali oqimni o'rnatish

Rag'batlantirish amplitudasi (oqimi) implantatsiya qilingan elektrod tomonidan faollashtirilgan neyronlarning populyatsiyasini aniqlaydi. Muayyan yondashuvlarda, bu elektrodlarni joylashtirishning ozgina o'zgaruvchanligi va shuning uchun ta'sirlangan neyronlarning biroz boshqacha populyatsiyasi tufayli har bir mavzu uchun moslashtiriladi.[8] FR1 mashg'ulotidan so'ng, ICSSning etarli darajada javob berishini (daqiqada 40 ta javob) ishlab chiqaradigan minimal, chegara tokini o'rnatish odatiy holdir. Bunga diskret-sinov oqimi intensivligi protsedurasi deyiladi.[18][19] Har bir diskret sinov ma'lum bir amplituda kutilmagan stimulyatsiyadan iborat bo'lib, undan so'ng hayvon ko'proq stimulyatsiya uchun javob berishi mumkin bo'lgan qisqa oynadan iborat bo'ladi. BSR uchun samarali oqimlar ma'lum bir stavkadan yuqori darajada javob beradi (masalan, 4 ta sinovdan 3 tasi). Hayvon etarli darajada javob beradigan eng past oqim minimal samarali oqim deb hisoblanadi. Bu doimiy chastotada, odatda ICSS tadqiqotlarida (140-160 Hz) qo'llaniladigan chastota diapazonining yuqori qismida amalga oshiriladi.[5][6]

Mavzu ichidagi loyihalash ko'pincha elektrodlarni joylashtirish natijasida yuzaga keladigan o'zgaruvchanlikni yo'q qilishga yordam berish uchun amalga oshiriladi. Mavzular o'rtasida ishlashni rejalashtirish qat'iy talab qiladi histologik eksperimental guruhlar o'rtasida izchillikni ta'minlash uchun elektrod joylashishini tekshirish. Nomukammal elektrod joylashtirilgan sub'ektlar mukofot sxemasini faollashtirish va ICSS javobini ishlab chiqarish uchun yuqori simulyatsiya amplitudasini talab qiladi. Ideal anatomik joylashuvga ega bo'lgan sub'ektlar stimulyatsiya amplitudalarining past darajasida javob berishadi. Ushbu tuzatish jarayoni cheklangan, ammo faol neyronlar sonining ko'payishi qo'shni elektronlarning maqsadsiz faollashishiga olib kelishi mumkin. MFB ning qo'shni bo'lganligi sababli, bu ko'pincha stimulyatsiya paytida nojo'ya vosita yon ta'sirida yakunlanadi. ichki kapsula, pastga tushadigan vosita ma'lumotlarini olib boruvchi aksonlar to'plami miya sopi. Ushbu aksonlarni tasodifan qo'zg'atish boshning harakatlanishi yoki panjaning tebranishi kabi motor chiqishiga olib kelishi mumkin.[20][5][8]

Javob chastotasi

Doimiy minimal samarali tokda ICSS reaksiyasi stimulyatsiya chastotasida turlicha bo'lgan bir qator sinovlar davomida qayd etiladi. Har bir sinov shartli bo'lmagan stimulyatsiyaning qisqa boshlang'ich bosqichidan, javoblar qayd etiladigan va stimulyatsiya bilan mukofotlanadigan javob bosqichidan va javoblar yozilmagan va stimulyatsiya berilmaydigan qisqa vaqtli fazadan iborat. Bu 20–200 Hz gacha bo'lgan har xil oraliqdagi 0,05 log-birlik o'sishida 10-15 xil ko'tarilish yoki kamayish chastotalari ketma-ketligi uchun takrorlanadi.[5]

Rag'batlantirish amplitudasi neyronlarning ta'sirlanishiga ta'sir qilsa, stimulyatsiya chastotasi ushbu neyronlar populyatsiyasida paydo bo'lgan otishni o'rganish tezligini belgilaydi. Odatda, stimulyatsiya chastotasini ko'paytirish maqsadli populyatsiyada otish tezligini oshiradi. Bu neyronlarning refrakter xususiyatlari bilan cheklanib, maksimal otish tezligida maksimal darajaga etib boradigan ICSS-ning yuqori javob darajasi bilan bog'liq.

Boshqa omillar

Rag'batlantiruvchi poezd va puls davomiyligining mustaqil o'zgaruvchilari, shuningdek, ularning har biri ICSS javob tezligiga qanday ta'sir qilishini aniqlash uchun o'zgarishi mumkin. Poezdning uzoq davom etishi bir nuqtaga qadar kuchliroq javob beradi, shundan so'ng javob tezligi poezd uzunligiga qarab teskari o'zgarib turadi. Bu ilgari ishlagan poezd tugamaguncha qo'shimcha stimulyatsiya uchun qo'lni bosish bilan bog'liq.[1]

Kuchaytirish jadvali, shuningdek, hayvonning stimulyatsiyani qabul qilish uchun qanchalik turtki ekanligini aniqlash uchun manipulyatsiya qilinishi mumkin, bu ularni topish uchun ishlashga qanchalik tayyor ekanliklarini aks ettiradi. Buni mukofot olish uchun zarur bo'lgan javoblar sonini ko'paytirish (FR-2, FR-3, FR-4 va boshqalar) yoki progressiv-nisbati jadvalini amalga oshirish orqali amalga oshirish mumkin, bu erda talab qilinadigan javoblar soni doimiy ravishda ko'payib boradi. Har bir sinov uchun talab qilinadigan javoblar soni hayvon kerakli miqdordagi javoblarni olmaguncha ko'payadi. Bu "buzilish nuqtasi" deb hisoblanadi va mukofotning kattaligi bilan bog'liq motivatsiyaning yaxshi ko'rsatkichidir.[6]

Egri-smenali tahlil

Egri-siljish tahlili yordamida javob beradigan ICSS dozasini ta'sir qilish funktsiyalarini aniqlash uchun stimulyatsiya intensivligi, puls davomiyligi yoki puls chastotasi o'zgarishi mumkin. Ushbu yondashuv, odatda, dori dozasini emas, balki stimulyatsiya chastotasini o'rganadigan an'anaviy farmakologik dozaga javob egri chizig'iga o'xshaydi.[1] Ushbu usul mukofotni modulyatsiya qiluvchi davolash usullarini dastlabki shartlarga nisbatan javob stavkalari bo'yicha miqdoriy tahlil qilishga imkon beradi. Pastroq stimulyatsiya chastotalari ICSS-ni tasodifan yuqori ehtimollik bilan javob berishga qodir emas. Javob stavkalari maksimal javob tezligiga erishilgunga qadar chastota ko'payishi bilan stimulyatsiya chastotalarining dinamik diapazonida tez o'sib boradi.[1][3] Ushbu diapazonga nisbatan javob tezligining o'zgarishi mukofot kattaligidagi o'zgarishlarni aks ettiradi.[3] Stavkaning chastotasi, tezligi intensivligi yoki tezligi davomiyligi funktsiyalari stimulyatsiyaning kuchi va samaradorligi to'g'risida xulosalar chiqaradi, shuningdek, dorilar stimulyatsiyaning foydali ta'sirini qanday o'zgartirganligini aniqlaydi.[1]

Egri-smenali tahlil tez-tez farmakologik tadqiqotlarda asosiy reaktsiya stavkalarini dori-darmonlarni yuborilgandan keyin solishtirish uchun ishlatiladi. Boshlang'ich sharoitida maksimal javob tezligi odatda chastotalar tezligi egri chizig'idagi ma'lumotlarni maksimal nazorat tezligiga (MCR) normallashtirish uchun ishlatiladi. Aniqroq aytganda, har qanday sinov uchun javoblar soni dastlabki shartda yozilgan eng yuqori javoblar soniga bo'linadi, keyin esa 100 ga ko'paytiriladi. Eksperimental sharoitda, agar MCR eng yuqori stimulyatsiya chastotalarida 100% dan pastga tushsa , sedativ yoki aversiv xususiyatlarga ega dori ta'sirida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan ta'sir qobiliyati yoki javob berish motivini aks ettiradi deb o'ylashadi. MCR ning 100% dan yuqori siljishi, ijobiy yoki stimulyator xususiyatiga ega dori ta'sirida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan javob berish qobiliyatini yoki motivatsiyasini yaxshilaganligini ko'rsatadi.[20]

Asab tizimining stimulyatsiyaning foydali xususiyatlariga sezgirligi M50 da chapga yoki o'ngga siljishlarni tahlil qilish yoki maksimal javoblar sonining 50% qayd etilgan chastotani baholash orqali baholanadi. MCR ning 50% ga pastroq chastotada erishish chastota tezligi egri chizig'ining chapga siljishi va mukofot tizimining stimulyatsiyaga sezgirligi uchun xarakterlidir. M50 ning oshishi shuni ko'rsatadiki, MCR ning 50% ga erishish uchun ko'proq stimulyatsiya chastotasi zarur edi va mukofot sxemasi eksperimental manipulyatsiya bilan susaytirildi. Boshqarish va eksperimental sharoitlar o'rtasidagi chastota tezligi egri chizig'ini tahlil qilishning yana bir usuli bu xom ma'lumotlar uchastkasidagi ko'tarilgan ma'lumotlar nuqtalari orqali chiziqli regressiyani amalga oshirishdir (bu MCR normallashtirilmagan). Y = 0 yoki x kesuvchi nuqtaga chegara chastotasi yoki teta nol (θ) deyiladi0). Bu ICSS javob stavkalari 0 ga teng bo'lgan chastota (va undan yuqori bo'lgan har qanday chastota nazariy jihatdan ICSS javobini beradi).[5][6]

Dori vositalari bilan modulyatsiya

ICSS xulq-atvori bilan bog'liq ravishda bir nechta yirik dori-darmonlarni o'rganish monoaminerjik dorilar, opioidlar, xolinergik preparatlar, GABAerjik preparatlar, shuningdek boshqa sinflarning oz sonli dori vositalari.[6] Ushbu tadqiqotlar odatda ICSS-ni dastlabki va keyingi dori-darmonlarni qabul qilishda javob berishini taqqoslaydi. Odatda M50 yoki θ ning o'zgarishini aniqlash uchun chastota tezligi yondashuvi qo'llaniladi0.

Giyohvandlikka bo'lgan javobgarligi yuqori bo'lgan giyohvand moddalar, odatda, ICSS javob berish uchun stimulyatsiya chegarasini pasaytiradi, giyohvand moddalar bilan jirkanch xususiyatlari odatda ICSS javob berishiga erishish uchun stimulyatsiya chegarasini oshiradi. Ushbu tadqiqotlar BSRni osonlashtiradigan o'ziga xos neyrokimyoviy mexanizmlar haqida ma'lumot beradi va mukofot in'ikosining o'ziga xos nörotransmitter tizimlarining faoliyatini farmakologik jihatdan o'zgartirish orqali modulyatsiya qilinishi mumkin. Ushbu tizimlarning farmakologik manipulyatsiyasi mukofot tizimining faoliyatiga bevosita yoki bilvosita ta'sir ko'rsatishi mumkin. ICSS javob chegaralariga dori-darmonlarga xos ta'sirini tushunish turli xil nörotransmitter tizimlarining mukofotlash stimulyatsiyasiga sezgirligini kuchaytirish yoki bostirish va mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlarni amalga oshirish motivatsiyasiga ta'sir qilish orqali mukofot tizimiga qanday ta'sir qilishini aniqlashga yordam berdi.

BSR va giyohvandlik giyohvand moddalari birgalikda neyroanatomik va neyrokimyoviy mexanizmlar orqali foydali ta'sir ko'rsatadi. Miyaning lezyoni, farmakologik va anatomik xaritasini qo'llash bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'plab giyohvand moddalar (masalan, amfetamin, kokain, opioidlar, nikotin va boshqalar) BFga erishish uchun stimulyatsiya bilan faollashtirilgan MFB mukofot sxemasini faollashtiradi. The neyronal aksonlar mukofot tizimining asosiy tarkibiy qismi bo'lgan mezolimbik dopamin tizimining odatda stimulyatsiya uchun yuqori chegaralariga ega. Shu bilan birga, ushbu chegaralar intrakranial stimulyatsiya va ICSS xatti-harakatlariga ta'sirchan ta'sir ko'rsatadigan dori-darmonlarni qo'llash orqali ko'paytirilishi yoki kamaytirilishi mumkin.

Monoaminerjik dorilar

Example frequency-rate plot for 10 trials over increasing stimulation frequencies. Hypothetical data (which reflects established concepts in ICSS procedures) is plotted as the percent maximum responses for any given trial during a sequence. The blue line represents hypothetical data at baseline, while the black line represents hypothetical data following administration of 10 mg/kg cocaine to the subject. This reflects the characteristic

Dopaminning neyrotranslyatsiyasini o'zgartiradigan dorilarning ta'siri, noradrenalin va serotonin BSR bilan bog'liq ravishda keng o'rganilgan. Neyrokimyoviy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, BSR natijasida akumbens yadrosi ichida dopamin ajralib chiqadi.[21] Ushbu ta'sir, odatda, akumbens yadrosidagi hujayradan tashqari dopamin miqdorini ko'paytiradigan dori-darmonlarni qabul qilishdan keyin kuchayadi. kokain, bu dofaminni blokirovkalash orqali hujayra ichidagi bo'shliqqa qayta qabul qilinishini inhibe qiladi transport vositasi. Aksincha, dopamin retseptorlarini antagonizatsiya qiluvchi yoki hujayradan tashqari dopamin miqdorini kamaytiradigan dorilarni tanazzulga uchrashi yoki kamaytirilishi natijasida BSR ning foydali xususiyatlari kamayadi va bloklanadi. qayta qabul qilish nörotransmitterning. Dopamin odatda mukofot tizimida ishtirok etadigan asosiy nörotransmitter deb hisoblansa-da, ko'pincha o'ziga qaram, monoaminerjik dorilar ta'sir qiladigan yagona nörotransmitter emas. Muhimi, BSR-ga aloqador elektronlar juda sinaptik va faqat dopaminerjik emas.[5][2] Bu mukofot signalini uzatishning turli bosqichlarida boshqa neyrotransmitter tizimlari tomonidan modulyatsiya qilish imkoniyatlarini joriy etadi.

Bundan tashqari, monoaminning tarqalishiga ta'sir qiluvchi dorilar ularning selektivligi bilan farq qiladi. Masalan, serotonin uzatilishiga nisbatan dopamin va noradrenalinning tarqalishini oshirish uchun yuqori selektivlikka ega dorilar yuqori darajada o'ziga qaramlik xususiyatiga ega. Amfetamin va kokain ushbu selektivlik profilini baham ko'radi va ushbu dorilarni qabul qilish odatda M50 va in chapga siljishiga olib keladi.0, mukofot tizimining sezgirligini va yuqori suiiste'mol potentsialini ko'rsatmoqda. Kokainning mo''tadil dozasiga javoban M50 ning ushbu xarakteristikasi chapga siljishi Shakl 1da keltirilgan gipotetik ma'lumotlarda tasvirlangan. Shuni e'tiborga olingki, maksimal javob tezligiga dastlabki darajaga qaraganda pastroq chastotada erishiladi va bu erda muhim javob mavjud. boshlang'ich sharoitida javob bermaydigan eng past chastotadagi stavka. Metamfetamin yoki kokainni surunkali tatbiq etishdan keyin ham ICSSni osonlashtirishga nisbatan bag'rikenglik kam. Surunkali davolanish to'xtatilgandan so'ng, shu bilan birga, dorilarni qayta yuborish orqali qaytarilishi mumkin bo'lgan ICSSga javoban depressiya mavjud.[6]

Dopamin / norepinefrin va serotoninni yuborish uchun muvozanatli selektivga ega dorilar, masalan, 3,4-metilenedioksi-metamfetamin (MDMA ), kamroq qaramlikka moyil bo'lib, ular dozaga va stimulyatsiya chastotasiga qarab ICSS ta'sirida aralash ta'sirga ega. Serotoninli selektiv dorilar, ammo ICSS potentsialining etishmasligiga yoki ICSSga javoban depressiyaga olib keladi (chastota tezligi egri chizig'ining o'ng tomonga siljishi) va bu dorilar odatda kamroq qo'shadi. Bunday misollardan biri - ilgari ishtahani kamaytiruvchi vosita sifatida sotilgan fenfluramin.[6] Dopamin antagonistlari odatda ICSS reaktsiyasining depressiyasiga va chastota tezligi egri chizig'ining o'ngga siljishiga olib keladi. Bu BSRning pasayishi va ehtimol stimulyatsiyaning aversiv xususiyatlarini oshirishni taklif qiladi. Dopamin antagonisti bilan surunkali davolanishdan so'ng, ICSS-ni olib tashlashni keltirib chiqaradigan osonlashtirilishi mavjud, bu stimulyatorlar bilan surunkali davolanishdan keyin kuzatiladigan narsalarning teskari ta'siri.[22][1]

Opioidlar

Ta'sir etuvchi dorilar opioid tizim odatda mu (m), delta (d) va kappa (d) opioid retseptorlari uchun selektivlikda farq qiladi. Ularning o'ziga qaramlik xususiyatlari ushbu tanlanuvchanlikka juda bog'liq. Umuman aytganda, yuqori potentsial mu-opioid retseptorlari (MOR) agonistlari suiiste'mol qilish potentsialiga ega, kappa-opioid retseptorlari (KOR) agonistlari odatda disforik holat hosil qiladilar. Morfin, MOR agonisti, ICSS va BSR paydo bo'lishida eng erta o'rganilgan dorilardan biri edi.[23] Morfin kabi yuqori potentsialli MOR agonistlari ICSS-ning ta'sirlanishiga yuqori ta'sir ko'rsatadigan potentsialga ega bo'lishiga qaramay ta'sir ko'rsatadilar, bu esa potentsial va depressiyaga olib keladi. Ushbu dorilarning ICSS ta'siriga ta'siri dozaga, oldindan davolash vaqtiga va avvalgi opioid ta'siriga juda bog'liq ekanligi aniqlandi. Morfin, geroin, fentanil, metadon va gidrokodon, shu jumladan MOR-selektiv dorilar ta'siriga oid turli tadqiqotlar ICSS ta'siriga aralash ta'sir ko'rsatdi. Ushbu dorilarning past dozalari ICSS ning zaiflashishini keltirib chiqarishi aniqlandi, yuqori dozalari esa ikki fazali ICSS profilini keltirib chiqaradi, past chastotalarda ICSS uchun yuqori chegaradan iborat bo'lib, undan keyin yuqori chastotalarda ICSS kuchlanishi. Yuqori dozadagi MOR agonistlarini past dozalarda surunkali yuborishda ICSSni osonlashtirishga toqat yo'q.[6][24]

Kabi opioid retseptorlari antagonistlari nalokson, ikkala opioid retseptorlari agonistlarining ICSS ta'siriga va metamfetamin kabi psixostimulyatorlarning kuchaytiruvchi ta'siriga ta'sirini qaytarishi mumkin. Barcha opioid retseptorlari sub-turlarining raqobatdosh antagonisti bo'lgan Nalokson, ICSS-ning o'z-o'zidan qabul qilinishiga ta'sir qilmaydi.[25] Odatda disforik holatlar bilan bog'liq bo'lgan KOR agonizmi, izchil ravishda ICSS javoban depressiyasini keltirib chiqaradi. Masalan, KOR agonisti salvinorin-A, past stimulyatsiya chastotalarida ICSS reaktsiya stavkalarining umuman pasayishiga olib keladi. Takroriy administratsiya ICSS depressiyasiga toqat qilmaydi.[5] Delta opioid retseptorlari (DOR) agonistlari / antagonistlarining ICSSga ta'siri unchalik aniq emas. Bitta DOR agonisti, SNC80, ICSS depressiyasini keltirib chiqarishi aniqlandi, ammo ba'zi delta agonistlari zaif ICSS osonlashtiruvchi xususiyatlariga ega bo'lishi mumkin degan taxminlarga qarshi dalillar mavjud.[6]

Xolinergik dorilar

Xolinergik dorilar monoamin va opioidlarga qaraganda kamroq o'rganilgan. Eng ko'p o'rganilgan xolinergik dori nikotin, sigareta tarkibiga juda ta'sir qiluvchi, psixoaktiv moddalar. Nikotin - bu agonist nikotinik atsetilxolin retseptorlari (nAchRs), ular ligandli ionli kanallardir. Nikotinning o'ziga xosligi o'ziga xos agonizm bilan bog'liqligi aniqlandi a4β2 nikotinik retseptorlarning pastki turi.[26] Ko'pgina tadqiqotlar nikotinning past dozalari ICSSni engillashishiga olib kelishini, yuqori dozalari esa ICSS depressiyasiga olib kelishini tasdiqladi.[27][6] Nikotin bilan surunkali davolanish past dozalarda ICSSni osonlashtirishga bardosh berishga olib kelmaydi, ammo yuqori dozalarning depressiv ta'siriga chidamlilikka olib keladi. MOR agonistlari va monoamin stimulyatorlarida bo'lgani kabi, past dozalarda ICSSni osonlashtirishni olib tashlash natijasida kelib chiqadigan depressiyasi ham kuzatiladi. Nikotinli davolanishning ICSS reaktsiya chegaralariga va maksimal javob berish darajalariga ta'siri juda ko'p o'ziga qaram bo'lgan MOR agonistlari va monoamin stimulyatorlari kabi muhim emas.[28][6]

GABAerjik dorilar

GABAerjik transmissiya inhibitordir va GABA uchun ikkita asosiy retseptorlari GABAA va GABAB. GABAga ta'sir qiluvchi dorilarA ligandli ionli kanallar bo'lgan retseptorlari kengroq o'rganilgan, chunki ular odatda yanada kuchli ta'sir ko'rsatadi tinchlantirish va tashvish va ular odatda terapevtik maqsadlarda buyuriladi. Ushbu dorilarning bir nechtasi o'ziga xos xususiyatlarga ega, shu jumladan bir nechta benzodiazepinlar va barbituratlar. Ushbu dorilarning past dozalari odatda ICSSni osonlashtiradi, yuqori dozalar esa ICSS depressiyasiga va maksimal javob berish darajasining umuman pasayishiga olib keladi. Ikkinchisi, ehtimol ushbu dorilarning sedativ va gipnoz ta'siriga ega bo'lganligi sababli javob berish qobiliyatining buzilishi bilan bog'liq. Etanol GABA retseptorlari faoliyatiga ta'sir qiladi va ICSS-ni o'rtacha darajada osonlashtirishi aniqlandi,[6] eski nashrlarning ushbu topilmalar bir-biriga mos kelmasligini taxmin qilishiga qaramay.[29]

GABAB retseptorlari agonistlari va ijobiy allosterik modulyatorlar ICSS depressiyasiga olib kelganligi va giyohvand moddalar, shu jumladan kokain, metamfetamin va nikotinning kuchaytiruvchi ta'sirini inhibe qilganligi aniqlandi va bu dorilar odatda keltirib chiqaradigan ICSS osonlashtirilishini bekor qildi.[30]

Klinik va klinikadan oldingi dalillar

BSR mexanizmlari, ayniqsa, o'ziga qaram va majburiy xatti-harakatlar bilan bog'liq holda, motivatsiya va mustahkamlash orqali miyaning xatti-harakatlarini boshqarishi haqida tushuncha beradigan vositani taklif etadi. BSR bo'yicha ICSS tadqiqotlari mukofot sezgirligining mustahkam o'lchovi ekanligini isbotladi va kelajakdagi turli xil terapevtik vositalarning suiiste'mol qilish majburiyatini baholashga yordam beradigan potentsialga ega.[6] Bundan tashqari, ICSS tadqiqotlari, giyohvandlik kasalliklari bilan bog'liq bo'lgan genetik omillarning ta'sirchanligi mukofotning qanday ta'sirlanishini aniqlash uchun ishlatilishi mumkin.[31][32][33] ICSSni osonlashtirishni oldini olish uchun topilgan dorilar klinik sharoitda o'ziga qaramlik buzilishi xavfini kamaytirish uchun ishlab chiqilishi va terapevtik tarzda amalga oshirilishi mumkin.[34][18]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f g h men j k l m n o p Wise RA (1996). "Qo'shadi dorilar va miyani stimulyatsiya qilish uchun mukofot". Nevrologiyani yillik sharhi. 19: 319–40. doi:10.1146 / annurev.ne.19.030196.001535. PMID  8833446.
  2. ^ a b v d e f g h Wise RA (oktyabr 2002). "Miya mukofotlari sxemasi: ruxsatisiz rag'batlantirish haqida tushuncha". Neyron. 36 (2): 229–40. doi:10.1016 / s0896-6273 (02) 00965-0. PMID  12383779.
  3. ^ a b v d e f Wise RA, Rompre PP (1989). "Miya dopamin va mukofot". Psixologiyaning yillik sharhi. 40: 191–225. doi:10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203. PMID  2648975.
  4. ^ Rolls ET (1974 yil yanvar). "The neural basis of brain-stimulation reward". Neyrobiologiyada taraqqiyot. 3 (2): 71–118. doi:10.1016/0301-0082(74)90005-7.
  5. ^ a b v d e f g h men Carlezon WA, Chartoff EH (2007). "Intracranial self-stimulation (ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation". Tabiat protokollari. 2 (11): 2987–95. doi:10.1038/nprot.2007.441. PMID  18007634.
  6. ^ a b v d e f g h men j k l m n Negus SS, Miller LL (July 2014). "Intracranial self-stimulation to evaluate abuse potential of drugs". Farmakologik sharhlar. 66 (3): 869–917. doi:10.1124/pr.112.007419. PMC  4081730. PMID  24973197.
  7. ^ a b v Olds J, Milner P (1954). "Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain". Qiyosiy va fiziologik psixologiya jurnali. 47 (6): 419–27. doi:10.1037/h0058775. PMID  13233369.
  8. ^ a b v d e Milner PM (1991). "Brain-stimulation reward: a review". Kanada psixologiya jurnali. 45 (1): 1–36. doi:10.1037/h0084275. PMID  2044020.
  9. ^ a b v Olds J (1975). "Reward and Drive Neurons". Brain Stimulation Reward. 1: 1–30.
  10. ^ Heath RG (December 1963). "Insonda miyaning elektr o'zini o'zi stimulyatsiyasi". Amerika psixiatriya jurnali. 120 (6): 571–7. doi:10.1176 / ajp.120.6.571. PMID  14086435.
  11. ^ Berridge, K. C. (2003). "Pleasures of the brain". Miya va idrok. 52 (1): 106–128. doi:10.1016/S0278-2626(03)00014-9. PMID  12812810.
  12. ^ "The New Era of Neuromodulation". AMA axloq jurnali. 17 (1): 74–81. 2015 yil 1-yanvar. doi:10.1001/virtualmentor.2015.17.1.oped2-1501.
  13. ^ Frank, Lone (21 March 2018). "Can Electrically Stimulating Your Brain Make You Too Happy?". Atlantika. Olingan 19 fevral 2020.
  14. ^ a b v d Olds J (1958). "Self-stimulation of the brain; its use to study local effects of hunger, sex, and drugs". Ilm-fan. 127 (3294): 315–24. doi:10.1126/science.127.3294.315. PMID  13506579.
  15. ^ Bozarth MA, Wise RA (1985). "Toxicity associated with long-term intravenous heroin and cocaine self-administration in the rat". JAMA. 254 (1): 81–3. doi:10.1001/jama.1985.03360010087032. PMID  4039767.
  16. ^ Kokarovtseva L, Jaciw-Zurakiwsky T, Mendizabal Arbocco R, Frantseva MV, Perez Velazquez JL (2009). "Excitability and gap junction-mediated mechanisms in nucleus accumbens regulate self-stimulation reward in rats". Nevrologiya. 159 (4): 1257–63. doi:10.1016/j.neuroscience.2009.01.065. PMID  19409225.
  17. ^ Sonnenschein B, Conover K, Shizgal P (2003). "Growth of brain stimulation reward as a function of duration and stimulation strength". Behavioral Neuroscience. 117 (5): 978–94. doi:10.1037/0735-7044.117.5.978. PMID  14570548.
  18. ^ a b Phillips TJ, Reed C (November 2014). "Targeting GABAB receptors for anti-abuse drug discovery". Giyohvand moddalarni kashf qilish bo'yicha mutaxassislarning fikri. 9 (11): 1307–17. doi:10.1517/17460441.2014.956076. PMID  25195620.
  19. ^ Marcus R, Kornetsky C (March 1974). "Negative and positive intracranial reinforcement tresholds: Effects of morphine". Psixofarmakologiya. 38 (1): 1–13. doi:10.1007/BF00421282.
  20. ^ a b Liebman JM (1983). "Discriminating between reward and performance: a critical review of intracranial self-stimulation methodology". Neyrologiya va biobehavioral sharhlar. 7 (1): 45–72. doi:10.1016/0149-7634(83)90007-6. PMID  6132357.
  21. ^ Phillips AG, Blaha CD, Fibiger HC (1989). "Neurochemical correlates of brain-stimulation reward measured by ex vivo and in vivo analyses". Neyrologiya va biobehavioral sharhlar. 13 (2–3): 99–104. doi:10.1016/S0149-7634(89)80017-X. PMID  2530478.
  22. ^ Barr AM, Markou A, Phillips AG (2002). "A 'crash' course on psychostimulant withdrawal as a model of depression". Farmakologiya fanlari tendentsiyalari. 23 (10): 475–82. doi:10.1016/S0165-6147(02)02086-2. PMID  12368072.
  23. ^ Olds J, Travis RP (April 1960). "Effects of chlorpromazine, meprobamate, pentobarbital and morphine on self-stimulation". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 128: 397–404. PMID  14428622.
  24. ^ Esposito RU, Kornetsky C (June 1978). "Opioids and rewarding brain stimulation". Neuroscience & Biobehavioral Sharhlar. 2 (2): 115–122. doi:10.1016/0149-7634(78)90052-0.
  25. ^ Schaefer GJ (1988). "Opiate antagonists and rewarding brain stimulation". Neyrologiya va biobehavioral sharhlar. 12 (1): 1–17. doi:10.1016/s0149-7634(88)80068-x. PMID  3287237.
  26. ^ Melroy-Greif WE, Stitzel JA, Ehringer MA (January 2016). "Nicotinic acetylcholine receptors: upregulation, age-related effects and associations with drug use". Genlar, miya va o'zini tutish. 15 (1): 89–107. doi:10.1111/gbb.12251. PMC  4780670. PMID  26351737.
  27. ^ Itasaka M, Hironaka N, Miyata H (June 2015). "[Behavioral characteristics of nicotine seeking: a role of the nicotine-conditioned effects and other mechanisms]". Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi = Japanese Journal of Alcohol Studies & Drug Dependence. 50 (3): 135–43. PMID  26502572.
  28. ^ Bauzo RM, Bruijnzeel AW (2012). "Animal models of nicotine withdrawal: intracranial self-stimulation and somatic signs of withdrawal". Molekulyar biologiya usullari. 829: 257–68. doi:10.1007/978-1-61779-458-2_16. ISBN  978-1-61779-457-5. PMID  22231819.
  29. ^ Kornetsky C, Bain GT, Unterwald EM, Lewis MJ (October 1988). "Brain stimulation reward: effects of ethanol". Alkogolizm, klinik va eksperimental tadqiqotlar. 12 (5): 609–16. doi:10.1111/j.1530-0277.1988.tb00250.x. PMID  2852475.
  30. ^ Vlachou S, Markou A (2010). "GABAB receptors in reward processes". GABABReceptor Pharmacology - A Tribute to Norman Bowery. Farmakologiyaning yutuqlari. 58. pp. 315–71. doi:10.1016/S1054-3589(10)58013-X. ISBN  9780123786470. PMID  20655488.
  31. ^ Yu C, McClellan J (July 2016). "Genetics of Substance Use Disorders". Shimoliy Amerikaning bolalar va o'spirin psixiatriya klinikalari. 25 (3): 377–85. doi:10.1016/j.chc.2016.02.002. PMID  27338962.
  32. ^ Yang J, Li MD (August 2016). "Converging findings from linkage and association analyses on susceptibility genes for smoking and other addictions". Molekulyar psixiatriya. 21 (8): 992–1008. doi:10.1038/mp.2016.67. PMC  4956568. PMID  27166759.
  33. ^ Choi HD, Shin WG (April 2016). "Meta-analysis of the association between a serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism and smoking cessation". Psixiatrik genetika. 26 (2): 87–91. doi:10.1097/YPG.0000000000000116. PMID  26886943.
  34. ^ Chiamulera C, Padovani L, Corsi M (August 2017). "Drug discovery for the treatment of substance use disorders: novel targets, repurposing, and the need for new paradigms". Farmakologiyadagi hozirgi fikr. 35: 120–124. doi:10.1016/j.coph.2017.08.009. PMID  28874314.

Tashqi havolalar