Nomzod geni - Candidate gene

The nomzod geni o'tkazishga yondashish genetik assotsiatsiya tadqiqotlar o'rtasidagi assotsiatsiyalarga qaratilgan genetik o'zgarish oldindan belgilangan qiziqish genlari doirasida va fenotiplar yoki kasallik holatlari. Bu farqli o'laroq genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotlari (GWAS), bu to'liq tekshiradi genom umumiy genetik o'zgarish uchun. Nomzodlarning genlari asosan o'rganish uchun tanlanadi apriori ushbu xususiyat yoki kasallikka genning biologik funktsional ta'sirini bilish.[1][2] Genomning o'ziga xos, biologik jihatdan ahamiyatli mintaqalarida allelik o'zgarishiga e'tibor berishning asosi shundaki, ba'zi mutatsiyalar to'g'ridan-to'g'ri ko'rib chiqilayotgan genning ishiga ta'sir qiladi va fenotip yoki kasallik holatiga olib keladi. Ushbu yondashuv odatda ishni nazorat qilishni o'rganish "nomzod genning bitta alleli kasalliksiz sub'ektlarga qaraganda kasallikka chalinganlarda tez-tez uchraydimi?" degan savolga javob berishga harakat qilish uchun dizayn.[1] Nomzodning genlari bilan bog'liqligi taxmin qilingan murakkab xususiyatlar odatda keyingi GWASlar tomonidan takrorlanmagan.[3][4][5] Nomzodlarning genlarini o'rganish bu kabi xususiyatlar asosida yotgan o'ziga xos genlarni yoritib bera olmaganligi etarli emas. statistik kuch.[6]

Tanlash

Tegishli nomzodlar genlari, odatda, ushbu kasallik uchun ma'lum bo'lgan biologik, fiziologik yoki funktsional ahamiyatga qarab tanlanadi. Ushbu yondashuv kasallikning ma'lum yoki nazariy biologiyasi haqidagi mavjud ma'lumotlarga tayanishi bilan cheklanadi. Biroq, molekulyar vositalar kasallik mexanizmlarini tushunishga imkon beradi va genomga qiziqishning potentsial mintaqalarini aniq belgilab beradi. Genom bo'yicha assotsiatsiyani o'rganish (GWAS) va miqdoriy xususiyat lokusi (QTL) xaritalash butun genom bo'yicha umumiy o'zgarishni o'rganadi va shu sababli potentsial nomzod geniga yaqin bo'lgan yangi qiziqish mintaqasini aniqlashi mumkin. Mikroarray ma'lumotlar tadqiqotchilarga holatlar va tekshiruvlar orasidagi genning ekspressionini tekshirishga imkon beradi va qiziqishning yangi potentsial genlarini aniqlashga yordam beradi.[7]

Organizmlar orasidagi katta o'zgaruvchanlik ba'zida normal o'zgarishni farqlashni qiyinlashtirishi mumkin bitta nukleotidli polimorfizmlar (SNP) kasallik bilan bog'liq o'zgarishi bilan nomzod genidan.[8] Ko'p miqdordagi ma'lumotlarni tahlil qilishda, eng ehtimoliy variantni keltirib chiqarishga yordam beradigan yana bir qancha omillar mavjud. Ushbu omillarga SNP-lardagi ustuvorliklar, genlarning funktsional o'zgarishi nisbiy xavfi va bog'lanish nomutanosibligi SNPlar orasida.[9]

Bundan tashqari, onlayn ma'lumotlar bazalari orqali genetik ma'lumotlarning mavjudligi tadqiqotchilarga yangi nomzod genlari uchun mavjud ma'lumotlar va veb-resurslarni qazib olish imkoniyatini beradi.[10] Turli xil genlarni o'rganish uchun ko'plab onlayn ma'lumotlar bazalari mavjud.

  • Gen - bu turlar bo'yicha ko'plab genlarning fenotiplari, yo'llari va o'zgarishlari to'g'risida ma'lumot olish imkonini beradigan ma'lumotlar bazasidan biridir.
  • Yo'llardagi genlar orasidagi funktsionallikni tekshirishda Gen Ontologiya konsortsiumi ushbu munosabatlarni xaritalashda yordam berishi mumkin. GO loyihasi gen mahsulotlarini turlardan mustaqil ravishda uch xil usulda tasvirlaydi: biologik jarayonlar, uyali komponentlar va molekulyar funktsiyalar. Ushbu ma'lumotdan foydalanish yo'l haqida apriori bilimlarni oshirishi va shu bilan bog'liq bo'lgan nomzod genini tanlashga yordam berishi mumkin.
  • Topp Gen - foydalanuvchilarga funktsional izohlar yoki tarmoq tahlillari yordamida nomzod genlarini birinchi o'ringa qo'yishga imkon beruvchi yana bir foydali ma'lumotlar bazasi.[11] ToppGene tadqiqotchilarga yuqori darajadagi genom texnologiyalari orqali topilgan nomzod genlarining kattaroq to'plamlaridan ehtimol nomzod genlarining bir qismini tanlashda yordam beradi.
  • Lynx - bu foydalanuvchilarga funktsional izohlar va genlarni juftlik bilan bog'lash tarmoqlari yordamida nomzod genlarini birinchi o'ringa qo'yishga imkon beruvchi yaxlit tizim biologiya platformasi.[12] Lynx, Cheetoh-ning ikkita ustuvorligini aniqlash vositalarini taqdim etadi[13] va PINTA,[14] foydalanuvchilarga butun genomdan nomzod genlarni tanlab olishga yordam berish, ma'lum bir kasallik yoki fenotipga hissa qo'shadigan ma'lum genlar ro'yxati yoki keyingi avlod genlari ro'yxatiga kiritilishi mumkin bo'lgan genlar ro'yxatiga bog'liqligi asosida. RNK ketma-ketligi texnologiya.

Nomzod-gen yondashuvidan oldin

Nomzod-gen yondashuvi to'liq ishlab chiqilgunga qadar, kasallik holatlari bilan bog'liq bo'lgan genlarni aniqlash uchun turli xil usullardan foydalanilgan. Ushbu usullar o'rganildi genetik bog'liqlik va pozitsion klonlash a yordamida genetik ekran va nisbiy xavf genlarini aniqlashda samarali bo'lgan Mendeliyalik kasalliklar.[9] Ammo bu usullar bir necha sabablarga ko'ra murakkab kasalliklarni o'rganishda unchalik foydali emas:[9]

  1. Murakkab kasalliklar paydo bo'lish yoshida ham, og'irlik darajasida ham o'zgarib turadi. Buning sababi o'zgaruvchan bo'lishi mumkin penetratsiya va ekspresivlik.[15] Ko'pgina inson kasalliklari uchun kasallik fenotipining o'zgaruvchan ekspresivligi odatiy holdir. Bu ma'lum bir yosh guruhini yoki fenotipik markerni tanlashni tanlash uchun tanlashni qiyinlashtiradi.[9]
  2. Murakkab kasallikning kelib chiqishi ko'plab biologik yo'llarni o'z ichiga oladi, ularning ba'zilari kasallik fenotiplari o'rtasida farq qilishi mumkin.[9]
  3. Eng muhimi, murakkab kasalliklar ko'pincha genetik xilma-xillikni aks ettiradi - o'zaro ta'sir o'tkazadigan va bitta kasallik holatini keltirib chiqaradigan ko'plab genlarni topish mumkin. Ko'pincha, har bir gen ishlab chiqarilgan fenotip va buzilish uchun umumiy xavf uchun qisman javob beradi.[9][16]

Bog'lanishni tahlil qilishning kamchiliklariga qaramay, ular kasallik bilan bog'liq genlarni ajratish uchun dastlabki tadqiqotlarda foydalidir.[17]

Tanqidlar

Nomzodlarning genlarini o'rganish noto'g'ri ijobiy yoki salbiy natijalarni yaratish imkoniyatini minimallashtirishga urinish paytida ma'lumotlardan foydalanishni muvozanatlashtirishga intiladi.[9] Ushbu muvozanat ko'pincha qiyin bo'lishi mumkinligi sababli, bunday tadqiqotni boshlashdan oldin tushunish kerak bo'lgan nomzod genlarining yondashuviga oid bir nechta tanqidlar mavjud. Masalan, nomzod-gen yondashuvi yuqori darajadagi soxta pozitivlarni keltirib chiqarishi isbotlangan, bu yagona genetik assotsiatsiyalar topilmalariga juda ehtiyotkorlik bilan munosabatda bo'lishni talab qiladi.[18]

Bitta tanqid shundan iboratki, nomzod-gen tadqiqotlari bo'yicha assotsiatsiya natijalari keyingi tadqiqotlarda osonlikcha takrorlanmagan.[19] Masalan, yaqinda o'tkazilgan tergov davomida depressiya uchun yaxshi o'rganilgan 18 nomzod geni (har biri 10 ta yoki undan ko'p), asl nashrlardan kattaroq buyurtma namunalaridan foydalanganiga qaramay, depressiya bilan bog'liq bo'lgan biron bir aloqani aniqlay olmadi.[20] Statistik masalalarga qo'shimcha ravishda (masalan, past darajadagi tadqiqotlar), aholining tabaqalanishi ko'pincha bu nomuvofiqlikda ayblangan; shuning uchun ma'lum bir fenotipni belgilaydigan mezonlarga va dizaynni o'rganishda boshqa farqlarga nisbatan ehtiyot bo'lish kerak.[9]

Bundan tashqari, chunki ushbu tadqiqotlar o'z ichiga oladi apriori bilim, ba'zi tanqidchilar bashorat qilish uchun bizning bilimimiz etarli emasligini ta'kidlaydilar. Shu sababli, ushbu "gipotezaga asoslangan" yondashuvlardan olingan natijalar noma'lum yondashuvdan ko'ra, genomdan ishonchli nomzodlarni tanlash qobiliyatiga bog'liq. Murakkab kasalliklar to'g'risida cheklangan bilimlar natijasida "axborot to'siqlari" paydo bo'lishi mumkin va ularni engib o'tish mumkin qiyosiy genomika turli xil turlari bo'yicha.[21] Ushbu tarafkashlikni fenotipga qaysi omillar ko'proq jalb qilinishi mumkinligiga qarab genlarni sinchkovlik bilan tanlash orqali bartaraf etish mumkin.[9]

Ushbu tanqidlarni eslash muhim, chunki ularning eksperimental yondashuvlarini o'rganib chiqamiz. Boshqa har qanday ilmiy usul bilan, nomzod gen yondashuvining o'zi tanqidga uchraydi, ammo baribir genetik tarkibni o'rganish uchun kuchli samarali vosita ekanligi isbotlangan murakkab xususiyatlar.[21]

Tadqiqot ishlarida foydalaning

Nomzod geni yondashuvi murakkab kasalliklarni o'rganishning kuchli vositasidir, ayniqsa uning cheklovlari keng ko'lamli qo'shimcha yondashuv bilan bartaraf etilsa. Ushbu sohadagi dastlabki yutuqlardan biri bu bitta asosli mutatsiyani topish edi kodlamaydigan mintaqa ning APOC3 (apolipoprotein C3 geni) yuqori xavf bilan bog'liq gipertrigliseridemiya va ateroskleroz.[22] Kim va boshqalarning tadqiqotida cho'chqalarda ham, odamlarda ham semirish xususiyati bilan bog'liq bo'lgan genlar yordamida topilgan qiyosiy genomika va xromosoma irsiylanishi.[21] Ushbu ikkita usuldan foydalanib, tadqiqotchilar nomzod gen tadqiqotlari faqat oldingi bilimlarga yo'naltirilgan degan tanqidni engishga muvaffaq bo'lishdi. Qiyosiy genomika odam va cho'chqani o'rganish bilan yakunlandi miqdoriy xususiyat lokuslari sifatida tanilgan usul orqali genom bo'yicha kompleks xususiyatlarni tahlil qilish (GCTA), bu tadqiqotchilarga keyinchalik ma'lum xromosomalarga nisbatan genetik dispersiyani xaritalashga imkon berdi. Bu nasldan naslga o'tadigan parametrga fenotipik o'zgarishning o'ziga xos xromosoma mintaqalarida bo'lganligini tushunishga imkon berdi va shu bilan ushbu mintaqalar ichidagi nomzodlarning markerlari va genlariga tarqaldi. Boshqa tadqiqotlar, shuningdek, nomzod genlarini keng, bir-birini to'ldiruvchi usulda topish uchun hisoblash usullaridan foydalanishi mumkin, masalan, Tiffin va boshq. bilan bog'liq bo'lgan genlarni o'rganish 2-toifa diabet.[8]

Ko'pgina tadqiqotlar shu kabi nomzod genlarini xususiyat yoki fenotipni tekshirishda ko'p intizomli yondashuvning bir qismi sifatida ishlatgan. Nomzodlarning genlarini manipulyatsiya qilishning bir misolini Martin E. Feder tomonidan yakunlangan tadqiqotda ko'rish mumkin issiqlik zarbasi oqsillari va ularning funktsiyasi Drosophila melanogaster.[23] Feder o'rganish uchun yaxlit yondashuvni ishlab chiqdi Hsp70, organizmning stressga qanday moslashishida rol o'ynashi uchun faraz qilingan nomzod gen. D. melanogaster nomzod genni o'rganish uchun turli xil genetik yondashuvlarni qo'llab-quvvatlashi tufayli ushbu xususiyatni o'rganish uchun juda foydali model organizmdir. Ushbu tadqiqotda turli xil yondashuvlar nomzod genini genetik jihatdan modifikatsiyalashni ham o'z ichiga olgan (saytga xos xususiyatlardan foydalangan holda) gomologik rekombinatsiya va turli xil oqsillarni ifodalash), shuningdek ning tabiiy o'zgarishini o'rganish Hsp70. U ushbu tadqiqotlar natijalari ko'p qirrali ko'rinishga ega degan xulosaga keldi Hsp70. Nomzod genlar bilan manipulyatsiya Caspar C. Chaterning kelib chiqishi va funktsiyasini o'rganishda ham ko'rinadi stomata yilda Physcomitrella patenlari mox. PpSMF1, PpSMF2 va PpSCRM1 Stomata rivojlanishidagi har qanday o'zgarishlarni ko'rish uchun gomologik rekombinatsiya natijasida urib tushirilgan uchta nomzod gen edi. Nokdaun eksperimenti bilan Chater buni kuzatdi PpSMF1 va PpSCRM1 stomatlarning rivojlanishi uchun javobgardilar P. patens.[24] Ushbu nomzod genlarni ishlab chiqarish va o'zgartirish orqali ular ushbu genning o'zgarish fenotipi bilan bog'liqligini tasdiqlash imkoniyatiga ega bo'ldilar. Tabiiy genom tuzilishini o'rganish orqali ushbu fenotiplar faoliyat ko'rsatadigan tabiiy va tarixiy kontekstni tushunish buni to'ldirdi.

Adabiyotlar

  1. ^ a b Kvon JM, Echki AM (2000). "Nomzod geni yondashuvi" (PDF). Spirtli ichimliklarni tadqiq qilish va sog'liq. 24 (3): 164–8. PMID  11199286.
  2. ^ Chju M, Chjao S (2007). "Nomzodlarni genlarni aniqlashga yondashuv: taraqqiyot va muammolar". Int J Biol Sci. 3 (7): 420–427. doi:10.7150 / ijbs.3.420. PMC  2043166. PMID  17998950.
  3. ^ Jonson EC, Border R, Melroy-Greif WE, de Leeuw CA, Ehringer MA, Keller MC (noyabr 2017). "Shizofreniya nomzodi genlari nomzod bo'lmagan genlardan ko'ra shizofreniya bilan ko'proq bog'liqligi to'g'risida hech qanday dalil yo'q". Biologik psixiatriya. 82 (10): 702–708. doi:10.1016 / j.biopsych.2017.06.033. PMC  5643230. PMID  28823710.
  4. ^ Chabris CF, Hebert BM, Benjamin DJ, Beauchamp J, Cesarini D, van der Loos M, Johannesson M, Magnusson PK, Lixtenshteyn P, Atwood CS, Freese J, Hauser TS, Hauser RM, Christakis N, Laibson D (2012-09 -24). "Umumiy aqlga ega bo'lgan ko'pchilik bildirilgan genetik assotsiatsiyalar, ehtimol, noto'g'ri pozitsiyalardir". Psixologiya fanlari. 23 (11): 1314–23. doi:10.1177/0956797611435528. PMC  3498585. PMID  23012269.
  5. ^ Bosker FJ, Hartman CA, Nolte IM, Prins BP, Terpstra P, Posthuma D, van Veen T, Willemsen G, DeRijk RH, de Geus EJ, Hoogendijk WJ, Sallivan PF, Penninx BW, Boomsma DI, Snayder H, Nolen WA ( 2011 yil may). "Genom miqyosidagi assotsiatsiya ma'lumotlaridan foydalangan holda asosiy depressiv buzuqlik uchun nomzod genlarining yomon replikatsiyasi" (PDF). Molekulyar psixiatriya. 16 (5): 516–32. doi:10.1038 / mp.2010.38. PMID  20351714.
  6. ^ Farrell MS, Werge T, Sklar P, Ouen MJ, Ophoff RA, O'Donovan MC, Corvin A, Cichon S, Sallivan PF (may, 2015). "Shizofreniya uchun tarixiy nomzod genlarini baholash". Molekulyar psixiatriya. 20 (5): 555–62. doi:10.1038 / mp.201.16. PMC  4414705. PMID  25754081.
  7. ^ Ueyn ML, McIntyre LM (noyabr 2002). "Xaritalash va massivlarni birlashtirish: nomzod genlarini aniqlashga yondashuv". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 99 (23): 14903–6. doi:10.1073 / pnas.222549199. PMC  137517. PMID  12415114.
  8. ^ a b Tiffin N, Adie E, Turner F, Brunner HG, van Driel MA, Oti M, Lopez-Bigas N, Ouzounis C, Perez-Iratxeta C, Andrade-Navarro MA, Adeyemo A, Patti ME, Semple CA, Hide W (2006) ). "Hisoblash kasalliklari genlarini aniqlash: usullar kontserti diabet va semirish uchun nomzod genlarning turini 2-o'ringa qo'yadi". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 34 (10): 3067–81. doi:10.1093 / nar / gkl381. PMC  1475747. PMID  16757574.
  9. ^ a b v d e f g h men Tabor HK, Risch NJ, Myers RM (may 2002). "Murakkab genetik xususiyatlarni o'rganish uchun nomzod-gen yondashuvlari: amaliy mulohazalar". Tabiat sharhlari. Genetika. 3 (5): 391–7. doi:10.1038 / nrg796. PMID  11988764.
  10. ^ Chju M, Chjao S (2007 yil oktyabr). "Nomzodning genlarini aniqlash yondashuvi: taraqqiyot va muammolar". Xalqaro biologik fanlar jurnali. 3 (7): 420–7. doi:10.7150 / ijbs.3.420. PMC  2043166. PMID  17998950.
  11. ^ Chen J, Bardes EE, Aronow BJ, Jegga AG (iyul 2009). "ToppGene Suite genlar ro'yxatini boyitish tahlili va nomzodlar genlarini ustuvorlashtirish uchun". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 37 (Veb-server muammosi): W305–11. doi:10.1093 / nar / gkp427. PMC  2703978. PMID  19465376.
  12. ^ Maltsev, Natalya; Gilliam, T. Konrad; Bornigen, Daniela; Xu, Jinbo; Deyv, Utpal; Berrokal, Eduardo; Vang, Sheng; Teylor, Endryu; Feng, Bo (2014-01-01). "Lynx: ma'lumotlar bazasi va integral tibbiyot uchun bilimlarni yig'ish mexanizmi". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 42 (D1): D1007-D1012. doi:10.1093 / nar / gkt1166. ISSN  0305-1048. PMC  3965040. PMID  24270788.
  13. ^ Xie, Bingqing; Agam, Gady; Balasubramanian, Sandxya; Xu, Jinbo; Gilliam, T. Konrad; Maltsev, Natalya; Börnigen, Daniela (2015-04-01). "Tarmoq va xususiyatlardan foydalangan holda kasallik genlarini birinchi o'ringa qo'yish". Hisoblash biologiyasi jurnali. 22 (4): 313–323. doi:10.1089 / cmb.2015.0001. PMC  4808289. PMID  25844670.
  14. ^ Nitsch, Daniela; Gonsalvesh, Joana P.; Ojeda, Fabian; de Mur, Bart; Morau, Iv (2010-09-14). "Mashinada o'qitish yondashuvlaridan foydalangan holda differentsial ekspresiyani tarmoq tahlili orqali nomzod genlarining ustuvorligi". BMC Bioinformatika. 11 (1): 460. doi:10.1186/1471-2105-11-460. ISSN  1471-2105. PMC  2945940. PMID  20840752.
  15. ^ Lobo I (2008). "Xuddi shu genetik mutatsiya, turli xil genetik kasallik fenotipi". Tabiatni o'rganish. 1 (1): 64.
  16. ^ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID (2009 yil iyul). "DEHBning nomzod genlarini o'rganish: meta-analitik tekshiruv". Inson genetikasi. 126 (1): 51–90. doi:10.1007 / s00439-009-0694-x. PMID  19506906.
  17. ^ Teixeira LV, Lezirovitz K, Mandelbaum KL, Pereira LV, Peres AB (2011 yil avgust). "Nomzodning gen bilan bog'lanishini tahlil qilish Marfan sindromidagi genetik heterojenlikni ko'rsatadi". Braziliya tibbiyot va biologik tadqiqotlar jurnali = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas. 44 (8): 793–800. doi:10.1590 / s0100-879x2011007500095. PMID  21789464.
  18. ^ Sallivan PF (2007 yil may). "Soxta genetik uyushmalar". Biologik psixiatriya. 61 (10): 1121–6. doi:10.1016 / j.biopsych.2006.11.010. PMID  17346679.
  19. ^ Xetchison KE, Stallings M, McGeary J, Bryan A (2004 yil yanvar). "Nomzodlarning genlarini o'rganishda populyatsiyaning tabaqalanishi: o'limga olib keladigan tahdidmi yoki qizil seld?". Psixologik byulleten. 130 (1): 66–79. doi:10.1037/0033-2909.130.1.66. PMID  14717650.
  20. ^ Border, Richard va boshq. (2019). "Tarixiy nomzod geni yoki bir nechta yirik namunalar bo'yicha asosiy depressiya uchun o'zaro ta'sir gipotezalarini qo'llab-quvvatlamaydi". Amerika psixiatriya jurnali. 176 (5): 376–387. doi:10.1176 / appi.ajp.2018.18070881. PMC  6548317. PMID  30845820.
  21. ^ a b v Kim J, Li T, Kim TH, Li KT, Kim H (2012 yil dekabr). "Cho'chqa va odamning semirish xususiyati bo'yicha qiyosiy genomikasi va irsiyligini tahlil qilishning kompleks yondashuvi: inson xromosomasi 2 da nomzod genlar uchun dalillar". BMC Genomics. 13: 711. doi:10.1186/1471-2164-13-711. PMC  3562524. PMID  23253381.
  22. ^ Rees A, Shoulders CC, Stocks J, Galton DJ, Baralle FE (1983 yil fevral). "Odam apoprotein A-1 geniga qo'shni DNK polimorfizmi: gipertrigliseridemiya bilan aloqasi". Lanset. 1 (8322): 444–6. doi:10.1016 / s0140-6736 (83) 91440-x. PMID  6131168.
  23. ^ Feder ME (1999 yil iyul). "Adaptatsiyani o'rganish bo'yicha muhandislik nomzodi genlari: Drosophila melanogasteridagi issiqlik-shok oqsili Hsp70". Amerikalik tabiatshunos. 154 (S1): S55-S66. doi:10.1086/303283. PMID  29586709.
  24. ^ Berling, Devid J.; Reski, Ralf; Fleming, Endryu; Grey, Julie E.; Frank, Volfgang; Decker, Eva L.; Bergmann, Dominik S.; Styuart Kasson; MacAlister, Cora A. (dekabr 2016). "Mox Physcomitrella patensidagi stomatlarning kelib chiqishi va funktsiyasi". Tabiat o'simliklari. 2 (12): 16179. doi:10.1038 / nplants.2016.179. ISSN  2055-0278. PMC  5131878. PMID  27892923.

Tashqi havolalar