Tsiklik di-AMP - Cyclic di-AMP

Tsiklik di-AMP (shuningdek, deyiladi c-di-AMP va c-di-adenozin monofosfat) a ikkinchi xabarchi in signal uzatishda ishlatiladi bakteriyalar va arxey.[1][2][3] Bu ko'pchilikda mavjud Gram-musbat bakteriyalar, ba'zilari Gram-manfiy turlari va arxealari filum euryarchaeota.[2][3]

Tsiklik di-AMP kristalli tuzilishi

Bu ko'plab nukleotidlarning ikkinchi xabarchilaridan biri, shu jumladan tsiklik adenozin monofosfat (cAMP), tsiklik guanozin monofosfat (cGMP), guanozin pentafosfat ((p) ppGpp) va tsiklik di-GMP (c-di-GMP). c-di-AMP - hujayradagi c-di-AMP kontsentratsiyasini sezish uchun retseptorlari yoki maqsadli oqsillarni ishlatib chiqishni boshlaydigan signalizatsiya yo'llarida ishlatiladigan signal nukleotidi.

Bakteriyalarda tsiklik di-AMP o'sishni, hujayra devorlarining gomeostazasini, bakterial biofilm shakllanishini va virusli genlarni ekspresiyasini, issiqlikni va osmotik stressni tartibga solish va ta'sirini, sporulyatsiya, kaliyni tashish, lizis va antibiotiklarga chidamliligini boshqarishda muhim rol o'ynaydi.[2][4]

Odamlarda tsiklik di-AMP tug'ma immunitetni va patogenlarga qarshi antiviral javobni boshqarishda ishtirok etgan. Dinukleotid shuningdek, ko'plab odam patogenlari tomonidan ishlab chiqariladi, bu esa odamlarda ham, bakteriyalarda ham ko'plab c-di-AMP-tartibga soluvchi yo'llarni o'rganishga undaydi.

Tsiklik di-AMP 2D tuzilishi

Sintez

Tsiklik di-AMP membrana bilan bog'langan holda sintezlanadi diadenilat siklaza (diadenilil siklaza, CdA va DAC deb ham ataladi) ferment CdaA (DacA). DacA ikkita ATP molekulasini k-di-AMP hosil qilish uchun kondensatsiyalaydi va 2 ni chiqaradi pirofosfatlar jarayonida.[5][6] DacA marganets yoki kobalt metall ion kofaktorini talab qiladi.[7] Ko'pgina bakteriyalar faqat bitta DAC fermentiga ega, ammo ba'zi bakteriyalar uni yoqtiradi B. subtilis ikkita qo'shimcha DAC fermentiga ega (DisA va CdaS).[2]

Tsiklik di-AMP sintezi GImM I154F mutatsiyasi bilan inhibe qilinadi laktokokk laktis bakteriya. GImM - bu glyukozamin-6-fosfatni glyukozamin-1-fosfatga o'zaro almashtirib, keyinchalik hujayra devorini hosil qiladigan fosfoglukozamin mutaz fermenti. peptidoglikan va boshqa polimerlar.[4] I154F mutatsiyasi CdA faolligini unga yovvoyi GImM birikmalariga qaraganda kuchliroq bog'lab, inhibe qiladi.[4] Shunday qilib, GImM c-di-AMP darajasini modulyatsiya qiladi.

Sintez bir qator usullar bilan tartibga solinadi, shu jumladan salbiy mulohaza inhibisyon va tartibga solish fosfodiesteraza kamayishi orqali.[2]

c-di-AMP sintezi va parchalanish reaktsiyasi

Degradatsiya

Fosfodiesteraza (PDE) fermentlari tsiklik di-AMP ni 5'-pApA (fosfadenilil adenozin) chiziqli molekulasiga tushiradi. pApA, shuningdek, GdpP geniga bog'liq bo'lgan c-di-AMP gidrolizini cheklaydigan va c-di-AMP darajasining ko'tarilishiga olib keladigan teskari aloqa inhibisyon tsiklida ishtirok etadi.[8]

Tartibga solish

Tsiklik di-AMP signal beruvchi nukleotid bo'lganligi sababli, atrof-muhit o'zgarishi fermentlar kontsentratsiyasini modulyatsiya qiladigan sintez yoki degradatsiyaga uchragan fermentlar orqali seziladigan bir xil tartibga solish yo'llariga yopishtirilgan deb taxmin qilinadi. C-di-AMP ni tartibga solish juda muhimdir, chunki yuqori c-di-AMP darajasi g'ayritabiiy fiziologiyaga, o'sish nuqsonlariga va infektsiyadagi virulentlikni pasayishiga olib keladi.[9] Ba'zi bakteriyalarda c-di-AMP ni buzadigan fosfodiesterazlarning yo'qolishi hujayralar o'limiga olib keladi.[9][10][11]

Ehtimol, fermentativ regulyatsiyadan tashqari, hujayra ichidagi c-di-AMP darajalari sitoplazmadan c-di-AMP ajratadigan ko'p dori-darmonlarga chidamli transportyorlar orqali faol tashish orqali ham tartibga solinishi mumkin. Listeriya monotsitogenlari shunday ta'sir ko'rsatdi.[9]

Yuqori konsentratsiyalarda tsiklik di-AMP retseptorlari va maqsadli oqsillarni o'ziga xos yo'llarni boshqarish uchun bog'laydi. C-di-AMP darajasining ko'tarilishi, shuningdek, hujayra devorlariga zarar etkazadigan antibiotiklarga qarshilik kuchayishi bilan bog'liq (masalan, b-laktamlari ) va kamaytirilgan uyali turgor.[12][13]

Yog 'kislotalarining sintezi

Tsiklik di-AMP yog 'kislotalari sintezini tartibga solish bilan bog'liq Myobacterium smegmatis, o'sishi S. aureus kam kaliy sharoitida DNK yaxlitligini sezish B. subtilis va bir nechta turlarda hujayra devori gomeostazasi.[14][15][16][17]

Hujayra devorining kashshofi va shu tariqa peptidoglikan kashfiyotchisi, biosintez faolligi hujayradagi c-di-AMP darajalariga ham ta'sir qilishi mumkin.[4] Xuddi shunday, c-di-AMP darajalari peptidoglikan prekursorlari sinteziga ta'sir qiladi, bu esa c-di-AMP va peptidoglikan sintetik yo'llari o'rtasida mustahkam bog'lanishni taklif qiladi.[17]

Hujayra lizisi va RNK sintezi

Tsiklik di-AMP hujayra lizisini boshqarishda ishtirok etadi, degan fikrlar mavjud. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, past c-di-AMP darajalariga ega bo'lgan bakterial mutant shtammlari ota-ona shtammlariga qaraganda ancha tez liziyalanadi.[4][18]

Tsiklik di-AMP bakterial RNK sintezining inhibatsiyasi bilan ham bog'liq. c-di-AMP (p) ppGpp, an hosil bo'lishini rag'batlantiradi alarmone bakterial bilan bog'liq qat'iy javob.[19]

STING yo'l

Eukaryotik hujayralarda c-di-AMP seziladi va keyinchalik a hosil bo'ladi I tipdagi interferon (IFN) reaktsiyasi, bu virusli infektsiyadan himoya mexanizmlarini faollashtirishga olib keladi. Ushbu aniqlash va faollashtirish yo'li STING, TBK1 va IRF3 ni o'z ichiga oladi.[20][21] c-di-AMP dendritik hujayralarni ham qo'zg'atishi mumkin, bu esa T hujayralarining faollashishiga olib keladi.[22]

c-di-AMP tug'ma immunitetni faollashtiradi STING (interferon genlarining stimulyatori ) zararlangan DNKni aniqlash uchun. Nukleotid yoki helikaza DDX41 bilan bog'lanadi, bu esa o'z navbatida STING yo'lini faollashtiradi yoki to'g'ridan-to'g'ri STING oqsiliga bog'lanadi.[23] Tsiklik di-AMP (2'3'-cGAMP bilan birgalikda) STING dimerining yopilishini keltirib chiqaradigan ligand sifatida aniqlandi, bu esa STING polimerizatsiyasi va yo'lning faollashuviga olib keladi.[24] I-turdagi IFN reaktsiyasi c-di-AMP ga javoban indüklenmemişse, STING endoplazmik retikulumdan sitoplazmaya yo'l faollashishi uchun ko'chib o'tolmaydi, bu esa ST-polimerizasyonunda c-di-AMP ning ustun ligand ekanligini va hujayra ichidagi translokatsiya orqali faollashuv.[24][25]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Dey B, Dey RJ, Cheung LS, Pokkali S, Guo H, Li JH, Bishai WR (aprel, 2015). "Bakterial tsiklik dinukleotid sitozolik kuzatuv yo'lini faollashtiradi va silga tug'ma qarshilik ko'rsatadi". Tabiat tibbiyoti. 21 (4): 401–6. doi:10.1038 / nm.3813. PMC  4390473. PMID  25730264.
  2. ^ a b v d e Corrigan RM, Gründling A (avgust 2013). "Tsiklik di-AMP: kurashga yana bir ikkinchi messenjer kiradi". Tabiat sharhlari. Mikrobiologiya. 11 (8): 513–24. doi:10.1038 / nrmicro3069. hdl:10044/1/19649. PMID  23812326.
  3. ^ a b Braun, F; Thomalla, L; van der Do, C; Kvaks, TEF; Allers, T; Kaever, V; Albers, SV (sentyabr, 2019). "Arxeyadagi tsiklik nukleotidlar: Haloferax vulkaniy arxeyondagi tsiklik di-AMP va uning taxminiy roli". Mikrobiologiya Ochiq. 8 (9): e00829. doi:10.1002 / mbo3.829. PMID  30884174.
  4. ^ a b v d e Zhu Y, Pham TH, Nhiep TH, Vu NM, Marcellin E, Chakrabortti A va boshq. (Mart 2016). "Diadenilat siklaza CdaA tomonidan tsiklik-di-AMP sintezi Lactococcus lactis tarkibidagi GlmM peptidoglikan biosintezi fermenti tomonidan modulyatsiya qilinadi". Molekulyar mikrobiologiya. 99 (6): 1015–27. doi:10.1111 / mmi.13281. hdl:10453/41116. PMID  26585449.
  5. ^ Pham TH, Liang ZX, Marcellin E, Tyorner MS (noyabr 2016). "Tsiklik-di-AMP hovuzini to'ldirish: bakteriyalarda diadenilat siklaza faolligini tartibga solish". Hozirgi genetika. 62 (4): 731–738. doi:10.1007 / s00294-016-0600-8. PMID  27074767.
  6. ^ Commichau FM, Heidemann JL, Ficner R, Stulke J (yanvar 2019). Margolin V (tahrir). "Muhim zaharni yaratish va sindirish: Bakteriyalarda ikkinchi darajali messenjer tsiklik di-AMP ni ishlab chiqaradigan va kamaytiradigan siklazalar va fosfodiesterazalar". Bakteriologiya jurnali. 201 (1): e00462-18, /jb/201/1/JB.00462-18 .atom. doi:10.1128 / JB.00462-18. PMC  6287462. PMID  30224435.
  7. ^ Rosenberg J, Dikmanns A, Neumann P, Gunka K, Arens J, Kaever V va boshq. (Mart 2015). "Listeria monocytogenes dan muhim diadenilat siklaza CdaA ning tarkibiy va biokimyoviy tahlili". Biologik kimyo jurnali. 290 (10): 6596–606. doi:10.1074 / jbc.M114.630418. PMC  4358292. PMID  25605729.
  8. ^ Bowman L, Zeden MS, Shuster CF, Kaever V, Gründling A (dekabr 2016). "Di-adenozin monofosfat (c-di-AMP) parchalanish yo'lidagi yangi tushunchalar va oltin stafilokokkda kislota stressiga chidamliligi uchun tsiklik dinukleotidning talabi". Biologik kimyo jurnali. 291 (53): 26970–26986. doi:10.1074 / jbc.M116.747709. PMC  5207132. PMID  27834680.
  9. ^ a b v Xaynh TN, Vudvord JJ (2016 yil aprel). "Juda yaxshi narsa: bakterial sitoplazmadagi c-di-AMP ning tartibga solinadigan tükenmesi". Mikrobiologiyaning hozirgi fikri. Hujayralarni tartibga solish. 30: 22–29. doi:10.1016 / j.mib.2015.12.007. PMC  4821758. PMID  26773214.
  10. ^ Gundlach J, Mehne FM, Herzberg C, Kampf J, Valerius O, Kaever V, Stulke J (oktyabr 2015). O'Tool GA (tahrir). "Muhim zahar: Bacillus subtilis-da tsiklik Di-AMP sintezi va degradatsiyasi". Bakteriologiya jurnali. 197 (20): 3265–74. doi:10.1128 / JB.00564-15. PMC  4573722. PMID  26240071.
  11. ^ Blöts C, Treffon K, Kaever V, Shved F, Hammer E, Styulke J (2017-07-13). "Mycoplasma pneumoniae". Mikrobiologiyadagi chegara. 8: 1328. doi:10.3389 / fmicb.2017.01328. PMC  5508000. PMID  28751888.
  12. ^ Vang X, Davlieva M, Reyes J, Panesso D, Arias KA, Shamoo Y (mart 2017). "GdpP oilasining yangi fosfodiesterazasi, daptomitsinga chidamli enterokokklarda hujayra membranasi stressiga javoban tsiklik di-AMP darajasini modulyatsiya qiladi".. Mikroblarga qarshi vositalar va kimyoviy terapiya. 61 (3): e01422-16, /aac/61/3/e01422-16 .atom. doi:10.1128 / AAC.01422-16. PMC  5328519. PMID  28069645.
  13. ^ Commichau FM, Gibhardt J, Halbedel S, Gundlach J, Stulke J (mart 2018). "Nozik ulanish: c-di-AMP Osmolyte transportini boshqarish orqali hujayra yaxlitligiga ta'sir qiladi". Mikrobiologiya tendentsiyalari. 26 (3): 175–185. doi:10.1016 / j.tim.2017.09.003. PMID  28965724.
  14. ^ Chjan L, Li V, Xe ZG (2013 yil fevral). "DarR, TetRga o'xshash transkripsiya qiluvchi omil, Mycobacterium smegmatis tarkibidagi tsiklik di-AMP-javob beruvchi repressor". Biologik kimyo jurnali. 288 (5): 3085–96. doi:10.1074 / jbc.M112.428110. PMC  3561532. PMID  23250743.
  15. ^ Corrigan RM, Campeotto I, Jeganathan T, Roelofs KG, Lee VT, Gründling A (may, 2013). "Konservalangan bakterial c-di-AMP retseptorlari oqsillarini tizimli ravishda aniqlash". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 110 (22): 9084–9. Bibcode:2013PNAS..110.9084C. doi:10.1073 / pnas.1300595110. PMC  3670340. PMID  23671116.
  16. ^ Mehne FM, Gunka K, Eilers H, Herzberg C, Kaever V, Stulke J (yanvar 2013). "Bacillus subtilisdagi tsiklik di-AMP gomeostazasi: nukleotidning etishmasligi va yuqori darajada to'planishi hujayra o'sishi uchun zararli". Biologik kimyo jurnali. 288 (3): 2004–17. doi:10.1074 / jbc.M112.395491. PMC  3548507. PMID  23192352.
  17. ^ a b Luo Y, Helmann JD (2012 yil fevral). "Bacillus subtilis σ (M) ning b-laktam qarshiligidagi rolini tahlil qilish peptidoglikan gomeostazida c-di-AMP uchun muhim rol o'ynaydi". Molekulyar mikrobiologiya. 83 (3): 623–39. doi:10.1111 / j.1365-2958.2011.07953.x. PMC  3306796. PMID  22211522.
  18. ^ Witte CE, Whiteley AT, Burke TP, Sauer JD, Portnoy DA, Woodward JJ (may, 2013). Mekalanos J (tahrir). "Tsiklik di-AMP Listeria monocytogenes o'sishi, hujayra devori gomeostazasi va infektsiyani o'rnatish uchun juda muhimdir". mBio. 4 (3): e00282-13. doi:10.1128 / mBio.00282-13. PMC  3663569. PMID  23716572.
  19. ^ Corrigan RM, Bowman L, Willis AR, Kaever V, Gründling A (Fevral 2015). "Aureus Staphylococcus-da ikkita nukleotid signalizatsiyasi yo'llari orasidagi o'zaro suhbat". Biologik kimyo jurnali. 290 (9): 5826–39. doi:10.1074 / jbc.M114.598300. PMC  4342491. PMID  25575594.
  20. ^ Jin L, Xill KK, Filak H, Mogan J, Noulez H, Chjan B va boshq. (Sentyabr 2011). "MPYS tsikl-di-AMP va tsiklik-di-GMP ning bakterial ikkinchi xabarchilariga madaniy fagotsitlarning ta'sirida IFN reaksiya omil-3 faollashuvi va I turdagi IFN ishlab chiqarish uchun talab qilinadi". Immunologiya jurnali. 187 (5): 2595–601. doi:10.4049 / jimmunol.1100088. PMC  3159690. PMID  21813776.
  21. ^ Burdette DL, Monroe KM, Sotelo-Troha K, Iwig JS, Eckert B, Hyodo M va boshq. (Sentyabr 2011). "STING bu tsiklik di-GMP ning bevosita tug'ma immun sensori". Tabiat. 478 (7370): 515–8. Bibcode:2011 yil natur.478..515B. doi:10.1038 / nature10429. PMC  3203314. PMID  21947006.
  22. ^ Skrnjug I, Rueckert C, Libanova R, Lienenklaus S, Vayss S, Guzman CA (2014-04-22). "Shilliq qavatdagi adjuvant tsiklik di-AMP dendritik hujayralar va makrofaglarga immunitetni stimulyatsiya qiluvchi ta'sir ko'rsatadi". PLOS ONE. 9 (4): e95728. Bibcode:2014PLoSO ... 995728S. doi:10.1371 / journal.pone.0095728. PMC  3996008. PMID  24755640.
  23. ^ Parvatiyar K, Zhang Z, Teles RM, Ouyang S, Jiang Y, Iyer SS va boshq. (2012 yil dekabr). "Helikaz DDX41 bakterial ikkilamchi messenjerlarni tsiklli di-GMP va tsiklik di-AMP ni taniydi, ular I tipdagi interferon immunitet reaktsiyasini faollashtiradi". Tabiat immunologiyasi. 13 (12): 1155–61. doi:10.1038 / ni.2460. PMC  3501571. PMID  23142775.
  24. ^ a b Ergun SL, Fernandez D, Vayss TM, Li L (iyul 2019). "STING polimer tuzilishi aktivlashtirish, giperaktivatsiya va inhibisyon mexanizmlarini ochib beradi". Hujayra. 178 (2): 290-301.e10. doi:10.1016 / j.cell.2019.05.036. PMID  31230712.
  25. ^ Barker JR, Koestler BJ, Carpenter VK, Burdette DL, Waters CM, Vance RE, Valdivia RH (aprel, 2013). Teylor R (tahrir). "Tsiklik di-AMP ning STINGga bog'liq tan olinishi, Chlamydia trachomatis infektsiyasi paytida interferonning I tipidagi vositachiligini vositachilik qiladi". mBio. 4 (3): e00018-13. doi:10.1128 / mBio.00018-13. PMC  3663186. PMID  23631912.