Ferroptoz - Ferroptosis

Ferroptoz ning bir turi dasturlashtirilgan hujayralar o'limi temirga bog'liq va birikishi bilan ajralib turadi lipid peroksidlari kabi genetik va biokimyoviy jihatdan tartibga solinadigan hujayralar o'limining boshqa shakllaridan ajralib turadi apoptoz.[1] Ferroptoz etishmovchiligi bilan boshlanadi glutation - mustaqil antioksidant himoya vositalari, natijada tekshirilmagan lipid peroksidatsiyasi va natijada hujayralar o'limiga olib keladi.[2] Lipofil antioksidantlar[3] va temir xelatorlar[iqtibos kerak ] ferroptotik hujayralar o'limining oldini olish mumkin. Garchi temir va lipid peroksidatsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik yillar davomida qadrlanib kelgan bo'lsa-da, [4] bu 2012 yilgacha emas edi Brent Stokvell va Skott Dikson ferroptoz atamasini kiritdi va uning bir qancha asosiy xususiyatlarini tavsifladi.[5]

Tadqiqotchilar ferroptoz tibbiyot sohasiga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan rollarni aniqladilar, masalan, saraton kasalligini davolashda inson tanasida hujayra o'limining bu shakli paydo bo'lishi mumkin.[6] Ferroptozning faollashishi inson tanasida o'sma hujayralarining o'sishida tartibga soluvchi rol o'ynaydi. Shu bilan birga, ferroptozning ijobiy ta'siri uning metabolik yo'llarining buzilishi va buzilishi bilan potentsial ravishda zararsizlantirilishi mumkin. gomeostaz inson tanasida.[7] Ferroptoz - bu tartibga solinadigan hujayra o'limining shakli,[8] ferroptozni tartibga soluvchi ba'zi molekulalar sistein ekspluatatsiyasini, glutation holatini, nikotinamid adenin dinukleotid fosfat funktsiyasini, lipid peroksidatsiyasini va temir gomeostazini boshqaradigan metabolik yo'llarda ishtirok etadi.[7]

Ferroptozning mexanizmi

Ferroptozning o'ziga xos xususiyati oksidlanib zararlangan fosfolipidlarning temirga bog'liq to'planishi (ya'ni. lipid peroksidlari ). Bu erkin radikal molekulalari olganda sodir bo'ladi elektronlar lipid molekulasidan, ularning kislorod bilan oksidlanishiga yordam beradi. Ferroptozdan himoya qilishning asosiy uyali mexanizmi vositachilik qiladi GPX4, lipid peroksidlarini toksik bo'lmagan lipid spirtlariga aylantiradigan glutationga bog'liq peroksidaza.[1] Yaqinda, oksidoreduktaza FSP1 o'z ichiga olgan ikkita laboratoriya mustaqil ravishda ikkinchi parallel himoya yo'lini topdi.AIFM2.[9][10] Ularning topilmalari shuni ko'rsatadiki, FSP1 /AIFM2 mitoxondriyani fermentativ ravishda kamaytiradi Koenzim Q10, shu bilan lipid peroksidlarining tarqalishini bostirish uchun kuchli lipofil antioksidant hosil qiladi.[9][10] A uchun shunga o'xshash mexanizm kofaktor diffuziyalaydigan antioksidant sifatida yoritish shu yilning o'zida aniqlangan tetrahidrobiopterin /BH4, tezlikni cheklovchi fermentning mahsuloti GCH1.[11]

Ferroptozga uchragan inson prostata saratoni hujayralari

Kabi kichik molekulalar erastin, sulfasalazin, sorafenib, altretamin, RSL-3, ML-162 va ML-210 bu o'simta hujayralarining o'sishining ma'lum inhibitorlari bo'lib, ferroptozni keltirib chiqaradi. Ular apoptozning o'zgarishiga javob bermaydilar va shuning uchun yo'q kromatin marginatsiya yoki yorilish poli ADP-riboz polimeraza (PARP). Buning o'rniga mitoxondriyaning fenotipi asosan erastin yoki RSL3 yordamida o'zgartiriladi. Temir shuningdek, ushbu aktivatorlar uchun zaruratdir. Shuning uchun ular temir bilan inhibe qilinishi mumkin xelatorlar. Oxir oqibat, ferroptozni tashkil etuvchi fenotipdagi erastin va RSL-3 ta'sirida hujayralar o'limi. Ferroptozni GPX4 fermentini blokirovka qilish orqali ham chaqirish mumkin. Ba'zi hujayralarda FSP1 GPX4 faolligini yo'qotishini qoplaydi va GPX4 va FSP1 ferroptozni qo'zg'atish uchun bir vaqtning o'zida inhibe qilinishi kerak. Ferroptozni qo'zg'atishi, shuningdek, GPX4 funktsiyasi uchun zarur bo'lgan GSHni inhibe qilish va natijada hujayrada ferroptotik javobni keltirib chiqarish natijasida yuzaga keladi.[2]

Jonli hujayralarni tasvirlash Ferroptoz paytida hujayralardagi morfologik o'zgarishlarni kuzatish uchun ishlatilgan. Dastlab hujayra qisqaradi va keyin shish boshlanadi. Perinuklear lipid birikmasi ferroptoz paydo bo'lishidan oldin darhol kuzatiladi. Jarayon tugagandan so'ng, lipid tomchilari hujayra bo'ylab qayta taqsimlanadi (o'ng tomondagi GIF-ga qarang).

Asab tizimidagi apoptoz bilan taqqoslash

Asab tizimida yuzaga keladigan hujayralar o'limining yana bir shakli bu apoptoz. Yunoncha "yiqilish" ma'nosini anglatuvchi apoptoz natijasida hujayralar mayda apoptotik jismlarga bo'linib ketadi. fagotsitoz.[12] Bu jarayon sutemizuvchilarning asab tizimida homila rivojlanishidan boshlanib, kattalar hayoti davomida davom etadigan doimiy ravishda sodir bo'ladi. Apoptotik o'lim neyronlarning va to'g'ri populyatsiya miqdori uchun juda muhimdir glial hujayralar. Ferroptozga o'xshab, apoptotik jarayonlarning etishmasligi sog'liq uchun ko'plab asoratlarni keltirib chiqarishi mumkin, shu jumladan neyrodejeneratsiya.

Nöronal apoptozni o'rganish davomida ko'pgina tadqiqotlar neyronlarda o'tkazildi yuqori bachadon bo'yni ganglioni.[13] Ushbu neyronlarning omon qolishlari va maqsadli to'qimalariga innervatsiya qilishlari uchun ular bo'lishi kerak asab o'sishi omili (NGF).[13] Odatda NGF tirozin kinaz retseptorlari bilan bog'lanadi, TrkA, bu fosfatidilinozitol 3-kinaz-Aktni faollashtiradi (PI3K-akt ) va hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz (Raf-MEK-ERK) signalizatsiya yo'llari. Bu normal rivojlanish davrida ro'y beradi, bu neyronlarning o'sishiga yordam beradi simpatik asab tizimi.[13]

Embrional rivojlanish jarayonida NGF yo'qligi odatda NGF tomonidan faollashtirilgan signalizatsiya yo'llarining faolligini pasaytirib, apoptozni faollashtiradi.[13] apoptozning bu yo'li ichki yo'l deb ham nomlangan, chunki u tashqi omillar ta'sirida ichki omillar bilan faollashadi. NGFsiz simpatik asab tizimining neyronlari atrofiyaga aylana boshlaydi, glyukozani qabul qilish darajasi pasayadi va oqsil sintezi va gen ekspressioni sekinlashadi.[13] NGFni olib tashlashdan apoptotik o'lim ham talab qiladi kaspaz faoliyat.[13] NGF chiqarilgandan so'ng, kaspaz-3 faollashishi in-vitro yo'l orqali bo'shatilishidan boshlanadi Sitoxrom v mitoxondriyadan.[13] Omon qolgan simpatik neyronda anti-apoptotikning haddan tashqari namoyon bo'lishi B hujayrasi CLL / limfoma 2 (Bcl-2) oqsillari NGFni olib tashlash natijasida kelib chiqadigan o'limni oldini oladi. Biroq, alohida, apoptotik Bcl-2 geni Baxning haddan tashqari ekspressioni, uning chiqarilishini rag'batlantiradi. Sitoxrom c2. Sitoxrom c aktivatsiyasini rag'batlantiradi kaspaz-9 apoptosoma hosil bo'lishi orqali. Kaspaza-9 faollashtirilgandan so'ng, hujayra o'limiga olib keladigan kaspaza-3ni ajratishi va faollashtirishi mumkin. Ta'kidlash joizki, apoptoz hujayra ichidagi suyuqlikni chiqarmaydi, chunki ferroptoz buzilgan bo'lsa ham, parchalanadi. Ferroptoz paytida neyronlar hujayra tanasidan lipid metabolitlarini chiqaradi. Bu ferroptoz va apoptoz o'rtasidagi asosiy farq.

Neyronlarda ferroptoz

Ferroptoz bilan neyrodejeneratsiyani induktsiya qilish

Asab tizimida asab aloqalari doimo o'zgarib turadi. Sinaptik tez-tez ishlatiladigan ulanishlar buzilmasdan saqlanib qoladi va targ'ib qilinadi, kamdan kam ishlatiladigan sinaptik ulanishlar tanazzulga uchraydi. Sinaptik ulanishning yo'qolishi va neyronlarning degradatsiyasi darajasining ko'tarilishi neyrodejenerativ kasalliklar bilan bog'liq.[14] Yaqinda ferroptoz turli xil miya kasalliklari bilan bog'liq.[15] Ikkita yangi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ferroptoz intraserebral qon ketishdan keyin neyronlarning o'limiga yordam beradi.[16][17] Ferroptoz bilan parchalanadigan neyronlar hujayra tanasidan lipid metabolitlarini chiqaradi. Lipit metabolitlari atrofdagi neyronlarga zararli bo'lib, miyada yallig'lanishni keltirib chiqaradi. Yallig'lanish - bu patologik xususiyat Altsgeymer kasalligi va intraserebral qon ketish.

Sichqonlar yordamida o'tkazilgan tadqiqotda ma'lum bir ferment yo'qligi, glutation peroksidaza 4 (Gpx4 ), ferroptozning kuchaygan faolligi. Yuqori ovqatlar E vitamini Gpx4 faolligini oshirish, natijada ferroptozni inhibe qilish va miya mintaqalarida yallig'lanishning oldini olish. Gpx4 darajasining pasayganligi bilan manipulyatsiya qilingan sichqonlarning eksperimental guruhida sichqonlarda gipokampal neyronlarning kognitiv buzilishi va neyrodejeneratsiyasi kuzatilib, yana ferroptozni neyrodejenerativ kasalliklar bilan bog'lashdi.

Xuddi shunday, transkripsiya omillarining mavjudligi, xususan ATF-4, neyron hujayra o'limiga qanday osonlik bilan tushishini aniqlay oladi. ATF-4 mavjudligi hujayralarda ferroptozga qarshi qarshilikni kuchaytiradi. Biroq, bu qarshilik saraton kabi boshqa kasalliklarning rivojlanishiga va yomon xulqli bo'lishiga olib kelishi mumkin. ATF-4 qarshilik ferroptozini ta'minlasa, ATF-4 ko'pligi neyrodegeneratsiyani keltirib chiqaradi.

Saraton kasalligini davolashda ferroptozning o'rni

Xc inhibitori bilan Ferroptozni boshlash - Gpx4 faollik tizimi

Ferroptoz - bu hujayralar o'limining dasturlashtirilgan shakli. Ferroptozni keltirib chiqaradigan kichik molekulalar bilan u o'smaning o'sishini inhibe qiladi va dori qarshiligini oshiradi. Ferroptoz o'simtani o'sishini inhibe qiladigan aniq mexanizm hali ham noma'lum, ammo dastlabki tajribalar asosida u o'simta hujayralarini davolash va oxir-oqibat saraton kasalligini davolash uchun ishlatilishi mumkin. Ko'rsatilgan rasmga asoslanib, ferroptozni boshlash Xc- orqali GPX4 faolligini yo'q qilish orqali amalga oshirilishi mumkin. (erastin vositachiligida). Erastin yoki RSL3 bilan GPX4 ning inhibatsiyasi yoki degradatsiyasi ferroptozni qo'zg'atadigan asosiy mexanizm ekanligi aniqlandi. Ferroptoz temirga bog'liq mexanizm bo'lgani uchun, lipidli ROS to'planishi ferroptozga uchragan hujayralarni o'ldiradi va ularni butunlay yo'q qiladi.

Ferroptoz yordamida bir necha xil saraton turlarini davolash mumkin, bu kasallikning har xil ko'rinadigan shakllari. Hujayra o'limining bu usuli sichqonlarda sinovdan o'tgan yoki tadqiqotning dastlabki bosqichida bo'lgan va hali to'liq sinovdan o'tkazilmagan. Bunga saraton turlari kiradi:

Saratonning ushbu shakllari ferroptozga yuqori sezgirligi yoki o'simta hujayralarini minimallashtiradigan yoki bu muolajaga hujayra o'limi natijasida javob beradigan tarzda erastin yoki Xc-ga ta'sir qilishi haqida faraz qilingan. Temir darajasining ko'tarilishi, shuningdek, saratonning ayrim turlarida, masalan, ko'krak bezi saratonida ferroptozni keltirib chiqarishi aniqlangan.[6] Ko'krak bezi saratoni hujayralari siramesin va lapatinib kombinatsiyasi orqali ferroptozga qarshi zaiflikni namoyish etdi. Ushbu hujayralar, shuningdek, ferroptotik faollikdan mustaqil bo'lgan avtofagik tsiklni namoyish etdi, bu hujayralar o'limining ikki xil shaklini davolashdan keyin ma'lum vaqtlarda faollashtirish uchun boshqarish mumkinligini ko'rsatdi.[18]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b Yang WS, Stockwell BR (mart 2016). "Ferroptoz: lipid peroksidatsiyasi bilan o'lim". Hujayra biologiyasining tendentsiyalari. 26 (3): 165–176. doi:10.1016 / j.tcb.2015.10.014. PMC  4764384. PMID  26653790.
  2. ^ a b Cao JY, Dikson SJ (iyun 2016). "Ferroptoz mexanizmlari". Uyali va molekulyar hayot haqidagi fanlar. 73 (11–12): 2195–209. doi:10.1007 / s00018-016-2194-1. PMC  4887533. PMID  27048822.
  3. ^ Zilka O, Shoh R, Li B, Fridmann Angeli JP, Griesser M, Konrad M, Pratt DA (mart 2017). "Ferrostatin-1 va Liproksstatin-1 tomonidan sitoprotektsiya mexanizmi va ferroptotik hujayra o'limida lipid peroksidatsiyasining roli to'g'risida". ACS Central Science. 3 (3): 232–243. doi:10.1021 / acscentsci.7b00028. PMC  5364454. PMID  28386601.
  4. ^ Gutteridge JM (1984 yil iyul). "Kompleks temir va vodorod peroksid yordamida superoksidga bog'liq gidroksil radikallari tomonidan boshlangan lipid peroksidatsiyasi". FEBS xatlari. 172 (2): 245–9. doi:10.1016/0014-5793(84)81134-5. PMID  6086389. S2CID  22040840.
  5. ^ Dikson SJ, Lemberg KM, Lemprext MR, Skouta R, Zaytsev EM, Glison Idoralar va boshq. (2012 yil may). "Ferroptoz: temirga bog'liq bo'lgan antapoptotik hujayra o'limi". Hujayra. 149 (5): 1060–72. doi:10.1016 / j.cell.2012.03.042. PMC  3367386. PMID  22632970.
  6. ^ a b Lu B, Chen XB, Ying MD, Xe QJ, Cao J, Yang B (12 yanvar 2018). "Ferroptozning saraton kasalligini rivojlanishida va davolashda javobda". Farmakologiyada chegaralar. 8: 992. doi:10.3389 / fphar.2017.00992. PMC  5770584. PMID  29375387.
  7. ^ a b Hao S, Liang B, Xuang Q, Dong S, Vu Z, Xe V, Shi M (aprel 2018). "Ferroptozda metabolizm tarmoqlari". Onkologiya xatlari. 15 (4): 5405–5411. doi:10.3892 / ol.2018.8066. PMC  5844144. PMID  29556292.
  8. ^ Nirmala GJ va Lopus M (2020) Eukaryotlarda hujayra o'limining mexanizmlari. Hujayra Biol Toksikol, 36, 145-164. doi: /10.1007/s10565-019-09496-2. PMID: 31820165
  9. ^ a b Bersuker K, Hendricks JM, Li Z, Magtanong L, Ford B, Tang PH va boshq. (Noyabr 2019). "CoQ oksidoreduktaza FSP1 ferroptozni inhibe qilish uchun GPX4 ga parallel ravishda ishlaydi". Tabiat. 575 (7784): 688–692. Bibcode:2019 yil natur.575..688B. doi:10.1038 / s41586-019-1705-2. PMC  6883167. PMID  31634900.
  10. ^ a b Doll S, Freitas FP, Shoh R, Aldrovandi M, da Silva MC, Ingold I va boshq. (Noyabr 2019). "FSP1 - glutationga bog'liq bo'lmagan ferroptozni bostiruvchi". Tabiat. 575 (7784): 693–698. Bibcode:2019 yil natur.575..693D. doi:10.1038 / s41586-019-1707-0. hdl:10044/1/75345. PMID  31634899. S2CID  204833583.
  11. ^ Kraft VA, Bezjian KT, Pfeiffer S, Ringelstetter L, Myuller S, Zandkarimi F va boshq. (Yanvar 2020). "GTP Siklohidrolaza 1 / Tetrahidrobiopterin Lipidni qayta qurish orqali ferroptozga qarshi kurashadi". ACS Central Science. 6 (1): 41–53. doi:10.1021 / acscentsci.9b01063. PMC  6978838. PMID  31989025.
  12. ^ Reed JC (2000 yil noyabr). "Apoptoz mexanizmlari". Amerika patologiya jurnali. 157 (5): 1415–30. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 64779-7. PMC  1885741. PMID  11073801.
  13. ^ a b v d e f g Kristiansen M, Xem J (2014 yil iyul). "Neyron rivojlanishida hujayralarni dasturiy o'limi: simpatik neyron modeli". Hujayra o'limi va differentsiatsiyasi. 21 (7): 1025–35. doi:10.1038 / cdd.2014.47. PMC  4207485. PMID  24769728.
  14. ^ Hambright WS, Fonseca RS, Chen L, Na R, Ran Q (avgust 2017). "Ferroptoz regulyatori glutation peroksidaza 4 ning oldingi miya neyronlarida ablasyonu kognitiv buzilish va neyrodejeneratsiyani rivojlantiradi". Oksidlanish-qaytarilish biologiyasi. 12: 8–17. doi:10.1016 / j.redox.2017.01.021. PMC  5312549. PMID  28212525.
  15. ^ Vaylend A, Vang Y, Vu V, Lan X, Xan X, Li Q, Vang J (iyul 2019). "Ferroptoz va uning turli xil miya kasalliklarida roli". Molekulyar neyrobiologiya. 56 (7): 4880–4893. doi:10.1007 / s12035-018-1403-3. PMC  6506411. PMID  30406908.
  16. ^ Li Q, Xan X, Lan X, Gao Y, Van J, Durem F va boshq. (2017 yil aprel). "Nöronal ferroptoz inhibisyonu gemorragik miyani himoya qiladi". JCI Insight. 2 (7): e90777. doi:10.1172 / jci.insight.90777. PMC  5374066. PMID  28405617.
  17. ^ Li Q, Vaylend A, Chen X, Lan X, Xan X, Durham F va boshq. (Iyul 2018). "Sichqoncha ichidagi qon ketishdan so'ng sichqon miyasi to'qimalarida neyronlarning o'limi va oq materiyaning shikastlanishining ultrastrukturaviy xususiyatlari: Ferroptoz, otofagiya va nekrozning bir vaqtda yashashi". Nevrologiyaning chegaralari. 9: 581. doi:10.3389 / fneur.2018.00581. PMC  6056664. PMID  30065697.
  18. ^ Ma S, Dielschneider RF, Henson ES, Xiao V, Choquette TR, Blankstein AR va boshq. (2017). "Ferroptoz va autofagiya keltirib chiqaradigan hujayra o'limi ko'krak bezi saraton hujayralarida siramesin va lapatinib bilan davolashdan so'ng mustaqil ravishda yuzaga keladi". PLOS ONE. 12 (8): e0182921. Bibcode:2017PLoSO..1282921M. doi:10.1371 / journal.pone.0182921. PMC  5565111. PMID  28827805.

Tashqi havolalar