Fostrietsin - Fostriecin

Fostrietsin
Fostriecin Structure.svg
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC
19H
27O
9P
Molyar massa430,39 g / mol
3D model (JSmol )

Fostrietsin I turidir poliketid sintaz (PKS) olingan tabiiy mahsulot, dastlab tuproq bakteriyasi Streptomyces pulveraceus.[1] Bu fosfat efiri, a, b-to'yinmagan xususiyatlarga ega bo'lgan tabiiy mahsulotlar sinfiga kiradi. laktam va konjuge chiziqli dien yoki trien tomonidan ishlab chiqarilgan zanjir Streptomitsiyalar. Ushbu sinf tarkibiga sitostatin va foslaktomitsin kabi tarkibiy birikmalar kiradi.[2][3][4] Fostrietsin taniqli kuchli va tanlangan inhibitor ning oqsil serin /treonin fosfatazalar, shu qatorda; shu bilan birga DNK topoizomeraza II.[5][2][6][7] Protein fosfatazalarga qarshi faolligi tufayli PP2A va muhim rol o'ynaydigan PP4 (mos ravishda IC50 1.5nM va 3.0nM) hujayralar o'sishi, hujayraning bo'linishi va signal uzatish, fostrietsin unga qaraldi antitümör faoliyat jonli ravishda va ko'rsatdi in vitro qarshi faoliyat leykemiya, o'pka saratoni, ko'krak bezi saratoni va tuxumdon saratoni.[2][6][8][9] Ushbu faoliyat PP2A ning tartibga solishda o'z zimmasiga olgan rolidan kelib chiqadi deb o'ylashadi apoptoz faollashtirish orqali hujayralar sitotoksik T-limfotsitlar va tabiiy qotil hujayralar bilan birga o'simta nazorati bilan shug'ullanadi inson immunitet tanqisligi virusi-1 (OIV-1) transkripsiyasi va replikatsiyasi.[10][11][12][13]

Biosintez

Fostrietsinning birinchi turdagi poliketidli sintaz biosintezi yo'li: KS, ketosintaz; AT, asil transferaza; ACP, asil tashuvchisi oqsili; DH, dehidrataza; ER, enoyl reduktaza; KR ketoreduktaza; TE, tioesteraza.

The gen klasteri chunki fostrietsin 21 dan iborat ochiq o'qish ramkalari Oltitani kodlaydigan (ORF) modulli I tip poliketid sintazlari va etti tikuvchilik fermentlar.[1] Bu fermentlar fos gen bor nomenklatura FosA-FosM, ammo barchasida ishlatilmaydi biosintez nishon molekula. FosA-FosF-da kodlangan oltita modulli PKS-lar yuklash moduli, sakkizta uzayish moduli va tioesteraza domen.[1]

An'anaviy poliketid sintaz yo'li

Yuklab olish moduli an-ga bog'lash orqali biosintez yo'lidan boshlanadi asil guruhi ning asil tashuvchisi oqsili (ACP) .Ushbu start qurilmasi 1-modulga olib boriladi, bu erda a malonil guruh qo'shiladi malonil-CoA keyinchalik ketoreduktaza (KR) fermenti ta'sirida g-karbonil gidroksil guruhiga aylanadi va keyinchalik u suvsizlanish a trans a bilan ikki tomonlama bog'lanish dehidrataza ferment (DH).[1] Ushbu birinchi modulda enoyl reduktaza fermenti (ER) mavjud, ammo u faol emas.[1] Ushbu zanjir keyinchalik modul 1 ga o'xshash yana 2-modul va 3-modulda yana ikkita uzayishni bosib o'tadi, faqat ular natijaga olib keladi cis o'zaro bog'liq bo'lgan ikki tomonlama bog'lanishlar b-uglerodlar.[1] Hozir 8-uglerodli zanjir keyinchalik 4-modulda malonil-CoA tomonidan kengaytirilib, so'ngra KR domeni kamayadi.[1] 5-modulda cho'zish quyidagicha amalga oshiriladi metilmalonil-CoA unda zanjir gidroksil guruhiga yana bir marta kamayadi. Keyin poliketid qidiruvi 6-modulga uzatiladi, u erda yana bir malonil-CoA yuklanadi va bu erda reduksiya, keyin b-uglerodning suvsizlanishi chiziqli zanjirning so'nggi qo'shaloq bog'lanishini hosil qiladi.[1] O'sib borayotgan zanjir shu vaqtda deyarli to'liq sintezlanadi va 7 va 8-modullarda ikkita uglerodning ikki cho'zilishi orqali olinadi, ularning har biri alkil zanjiridagi oxirgi ikkita gidroksil guruhini hosil qilish uchun KR ni o'z ichiga oladi.[1] Lineer uglerod zanjiri endi to'liq sintez qilingan va gidrolizlangan post-sintetik tikuvchilik bosqichlarini o'tash uchun tioesteraza domeni (TE) tomonidan ACP dan o'chirilishi[1]

Post-sintetik tikuvchilik

Fostrietsin ishlab chiqarish uchun post-sintetik tikuvchilik fermentlari dastlab chiziqli molekulaning PKS yo'liga kiritilmagan to'rtta funktsiyani qo'shadi.[1] Ushbu fermentlar ikkitasini o'z ichiga oladi sitoxrom P450 fermentlar (FosJ va FosK), bittasi gomoserin kinaz (FosH) va bitta NADga bog'liq epimeraza / dehidrataza oilaviy oqsil (FosM).[1][14] Olti a'zodan iborat tioesteraza domenidan keyingi birinchi qadam lakton ring, bu oksidlanish C8 da FosJ tomonidan, so'ngra a fosforillanish FosH tomonidan C9 da.[1] Shundan so'ng FosK tomonidan terminal uglerodda oksidlanish va nihoyat yo'qotish yo'qoladi malon kislotasi FosM tomonidan kerakli tabiiy mahsulot olinadi.[14]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f g h men j k l m Kong R, Liu X, Su C, Ma C, Qiu R, Tang L (2013 yil yanvar). "Streptomyces pulveraceusda fostrietsin uchun biosintezli gen klasterini va PKSdan keyingi modifikatsiyalash mexanizmini yoritib berish". Kimyo va biologiya. 20 (1): 45–54. doi:10.1016 / j.chembiol.2012.10.018. PMID  23352138.
  2. ^ a b v Lewy DS, Gauss CM, Soenen DR, Boger DL (noyabr 2002). "Fostrietsin: kimyo va biologiya". Hozirgi dorivor kimyo. 9 (22): 2005–32. doi:10.2174/0929867023368809. PMID  12369868.
  3. ^ Amemiya M, Ueno M, Osono M, Masuda T, Kinoshita N, Nishida C, Hamada M, Ishizuka M, Takeuchi T (may 1994). "Sitostatin, Streptomyces sp. MJ654-NF4 tomonidan ishlab chiqarilgan hujayradan tashqari matritsa tarkibiy qismlariga hujayralarni yopishishini yangi inhibitori. I. Taksonomiya, fermentatsiya, izolyatsiya va biologik faollik". Antibiotiklar jurnali. 47 (5): 536–40. doi:10.7164 / antibiotiklar. 47.536. PMID  8040050.
  4. ^ Hokanson GC, Frantsiya JK (1985 yil fevral). "CI-920, PD 113 270 va PD 113 271 yangi antitumor agentlari. 3. Tuzilishini aniqlash". Organik kimyo jurnali. 50 (4): 462–466. doi:10.1021 / jo00204a007.
  5. ^ Xots, M. A .; Del Bino, G.; Lassota, P.; Traganos, F.; Darzinkievich, Z. (1992). "Fostrietsinning inson promyelotsitik HL-60 va limfotsitik MOLT-4 leykemik hujayralariga sitostatik va sitotoksik ta'siri". Saraton kasalligini o'rganish. 52 (6): 1530–5. PMID  1540962.
  6. ^ a b Walsh AH, Cheng A, Honkanen RE (oktyabr 1997). "Fostrietsin, serin / treonin oqsilli fosfatazalarning 1 (PP1) va 2A (PP2A) turlariga qarshi inhibitiv faolligi bilan antitümörlü antibiotik, PP2A uchun juda tanlangan". FEBS xatlari. 416 (3): 230–4. doi:10.1016 / s0014-5793 (97) 01210-6. PMID  9373158. S2CID  1925360.
  7. ^ de Jong RS, Mulder NH, Uges DR, Sleijfer DT, Höppener FJ, Groen HJ, Willemse PH, van der Graaf WT, de Vries EG (1999 yil fevral). "I faza va topoizomeraza II katalitik inhibitori fostrietsinni farmakokinetik o'rganish". Britaniya saraton jurnali. 79 (5–6): 882–7. doi:10.1038 / sj.bjc.6690141. PMC  2362650. PMID  10070885.
  8. ^ Palaniappan N, Kim BS, Sekiyama Y, Osada H, Reynolds KA (sentyabr 2003). "Foslaktomitsin B ni, oqsil fosfataza IIa inhibitori, mos biosintezli gen klasterini aniqlash va muhandislik qilish yo'li bilan kuchaytirish va selektiv ishlab chiqarish". Biologik kimyo jurnali. 278 (37): 35552–7. doi:10.1074 / jbc.M305082200. PMID  12819191.
  9. ^ Boger DL, Ichikawa S, Zhong V (may 2001). "Fostrietsinning umumiy sintezi (CI-920)". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 123 (18): 4161–4167. doi:10.1021 / ja010195q. PMID  11457179.
  10. ^ Armstrong SC, Gao Vt, Leyn JR, Ganote Idoralar (yanvar 1998). "Proteinli fosfataza inhibitörleri kalsulin A va fostrietsin, kech ishemiyada quyonlarning kardiyomiyositlarini himoya qiladi". Molekulyar va uyali kardiologiya jurnali. 30 (1): 61–73. doi:10.1006 / jmcc.1997.0572. PMID  9500865.
  11. ^ Weinbrenner C, Baines CP, Liu GS, Armstrong SC, Ganote CE, Walsh AH, Honkanen RE, Cohen MV, Downey JM (sentyabr 1998). "Fostrietsin, 2A oqsil fosfataza inhibitori, ishemiya boshlanganidan keyin ham miokard infarkti hajmini cheklaydi". Sirkulyatsiya. 98 (9): 899–905. doi:10.1161 / 01.CIR.98.9.899. PMID  9738645.
  12. ^ Armstrong SC, Kao R, Gao V, Shivell LC, Dauni JM, Honkanen RE, Ganote Idoralar (1997 yil noyabr). "Izolyatsiya qilingan cho'chqa va quyon kardiyomiyositlarining in vitro oldindan shartli reaktsiyalarini taqqoslash: oqsil fosfataza inhibitori, fostrietsin". Molekulyar va uyali kardiologiya jurnali. 29 (11): 3009–24. doi:10.1006 / jmcc.1997.0507. PMID  9405176.
  13. ^ Faulkner NE, Lane BR, Bock PJ, Markovitz DM (fevral 2003). "Proteinli fosfataza 2A insonning immunitet tanqisligi virusining 1-turini folbol miristat asetat bilan faollashishini kuchaytiradi". Virusologiya jurnali. 77 (3): 2276–81. doi:10.1128 / jvi.77.3.2276-2281.2003. PMC  140936. PMID  12525665.
  14. ^ a b Liu XJ, Kong RX, Niu MS, Qiu RG, Tang L (2013 yil aprel). "Streptomyces pulveraceus-da fostrietsin biosintezi uchun sintazdan keyingi modifikatsiya fermentlarini aniqlash". Tabiiy mahsulotlar jurnali. 76 (4): 524–9. doi:10.1021 / np300667r. PMID  23586868.