Geksosaminidaza - Hexosaminidase - Wikipedia

b-N-asetilheksosaminidaza
Geksosaminidaza A (heterodimer, van der Vaalsning o'zaro ta'sirida) .jpg
Geksosaminidaza A (Hex A)
Identifikatorlar
EC raqami3.2.1.52
CAS raqami9012-33-3
Ma'lumotlar bazalari
IntEnzIntEnz ko'rinishi
BRENDABRENDA kirish
ExPASyNiceZyme ko'rinishi
KEGGKEGG-ga kirish
MetaCycmetabolik yo'l
PRIAMprofil
PDB tuzilmalarRCSB PDB PDBe PDBsum
Gen ontologiyasiAmiGO / QuickGO

Geksosaminidaza (EC 3.2.1.52, beta-asetilaminodeoksiheksosidaza, N-atsetil-beta-D-geksosaminidaza, N-atsetil-beta-geksosaminidaza, N-atsetil geksosaminidaza, beta-geksosaminidaza, beta-asetilheksosaminidinaza, beta-D-N-asetilheksosaminidaza, beta-N-asetil-D-geksosaminidaza, beta-N-asetilglukozaminidaza, geksosaminidaza A, N-atsetilheksosaminidaza, beta-D-geksosaminidaza) an ferment bilan bog'liq gidroliz terminal N-asetil-D-geksosamin N-asetil-b-D-geksosaminidlardagi qoldiqlar.[1][2][3][4]

Izozimlar va genlar

Lizozomal A, B va S izozimlari

Funktsional lizosomal b-geksosaminidaza fermentlari tuzilishi jihatidan dimerikdir. A va b subbirliklarning birikmasi bilan uchta izozim hosil bo'lib, uchta faol dimerdan birini hosil qiladi:[5]

geksosaminidaza
izozim		subunit tarkibifunktsiya
Aa / b heterodimerfaqat G ni gidrolizlashi mumkin bo'lgan izozimM2 in vivo jonli ravishda gangliozid
Bβ / β homodimerto'qimalarda mavjud, ammo ma'lum fiziologik funktsiya mavjud emas
Sa / a homodimerito'qimalarda mavjud, ammo ma'lum fiziologik funktsiya mavjud emas

A va b subbirliklari alohida genlar bilan kodlangan, HEXA va HEXB navbati bilan. Beta-geksosaminidaza va kofaktor GM2 faollashtiruvchi oqsil G ning parchalanishini kataliz qilingM2 gangliozidlar va boshqa N-asetil geksozaminlarni o'z ichiga olgan boshqa molekulalar.[6] Gen mutatsiyalari HEXB ko'pincha sabab bo'ladi Sandhoff kasalligi; Holbuki, mutatsiyalar yilda HEXA kamaytirish gidroliz G.M2 gangliozidlar, bu asosiy sababdir Tay-Saks kasalligi.[7]

b-heksosaminidaza subunit alfa
Identifikatorlar
BelgilarHEXA
NCBI geni3073
HGNC4878
OMIM606869
RefSeqNM_000520
UniProtP06865
Boshqa ma'lumotlar
EC raqami3.2.1.52
LokusChr. 15 q24.1
b-hexosaminidase subunit beta
Identifikatorlar
BelgilarHEXB
NCBI geni3074
HGNC4879
OMIM606873
RefSeqNM_000521
UniProtP07686
Boshqa ma'lumotlar
EC raqami3.2.1.52
LokusChr. 5 q13.3

Funktsiya

Lizosomal geksosaminidazaning alfa va beta subbirliklari ikkalasi ham GalNAc qoldiqlarini ajratishi mumkin bo'lsa ham, faqat alfa subbirligi G ni gidroliz qila oladi.M2 gangliozidlar asosiy qoldiq tufayli, Arg -424 va alfa subunitidagi aminokislotalar ketma-ketligidan hosil bo'lgan pastadir tuzilishi. Dan tashkil topgan alfa subunitidagi tsikl Gly -280, Ser -281, Yelim -282 va Pro Beta kichik birligida mavjud bo'lmagan -283, G ni bog'lash uchun ideal tuzilma bo'lib xizmat qiladiM2 faollashtiruvchi oqsil (GM2AP) va arginin G ning N-asetil-neyramin kislotasi qoldig'ini bog'lash uchun juda muhimdirM2 gangliozidlar. GM2 faollashtiruvchi oqsil G ni tashiydiM2 gangliozidlar va lipidlar heksosaminidazaga, shuning uchun funktsional heksosaminidaza fermenti G ni gidrolizlashga qodirM2 gangliozidlar G ga aylanadiM3 g-dan N-asetilgalaktozamin (GalNAc) qoldig'ini olib tashlash orqali gangliozidlarM2 gangliozidlar.[8]

Ta'sir mexanizmi

Dan iborat Mixailis majmuasi glutamat qoldiq, G.dagi GalNAc qoldig'iM2 gangliozid va an aspartat qoldiq oksazoliniyum ioni oraliq hosil bo'lishiga olib keladi. Glutamat qoldig'i (alfa Glu-323 / beta Glu-355) o'z vodorodini GalNAc qoldig'idagi glikozid kislorod atomiga berib kislota sifatida ishlaydi. Aspartat qoldig'i (alfa Asp-322 / beta Asp-354) C2-asetamindo guruhini nukleofil (substratning 1-uglerodidagi N-asetamido kislorod atomi) tomonidan hujumga uchrashi uchun joylashtiradi. Aspartat qoldig'i oksazoliniyum ioni oralig'idagi azot atomining musbat zaryadini barqarorlashtiradi. Oksazoliniy ioni oraliq hosil bo'lganidan keyin suv elektrofil asetal uglerodga hujum qiladi. Glutamat mahsulot kompleksi va G hosil bo'lishiga olib keladigan suvni deprotonatsiya qilish orqali asos bo'lib xizmat qiladiM3gangliozid.[8]

G ning gidroliziM2 gangliozid G gaM3 geksosaminidaza A tomonidan katalizlangan gangliozid.[8]
G ning gidroliz mexanizmiM2 gangliozid va GalNAc qoldig'ini olib tashlash natijasida G hosil bo'ladiM3 gangliozid.[8]

Tay-Saks kasalligiga olib keladigan gen mutatsiyalari

Geksosaminidaza etishmovchiligiga olib keladigan ko'plab mutatsiyalar mavjud, ular orasida genlarni yo'q qilish, bema'ni mutatsiyalar va missens mutatsiyalar mavjud. Tay-Saks kasalligi geksosaminidaza A ishlash qobiliyatini yo'qotganda paydo bo'ladi. Tay-Sachs kasalligi bo'lgan odamlar GalNAc qoldig'ini G dan olib tashlay olmaydilarM2 gangliozid va natijada ular 100 dan 1000 baravar ko'proq G ni saqlash bilan tugaydiM2 oddiy odamga qaraganda miyadagi gangliozidlar. Faqatgina Tay-Saks kasalligining infantil holatlarida 100 dan ortiq mutatsiyalar aniqlangan.[9]

Tay-Sachs kasallarining 80 foizidan ko'prog'ida uchraydigan eng keng tarqalgan mutatsiya, Hex A genining 11-sonida to'rtta juftlik qo'shilishi (TATC) natijasida yuzaga keladi. Ushbu qo'shilish erta to'xtashga olib keladi kodon, bu Hex A etishmasligini keltirib chiqaradi.[10]

Tay-Saks bilan tug'ilgan bolalar odatda ikki yoshdan to'rt yoshgacha intilish va zotiljam. Tay-Sachs miya degeneratsiyasi va ko'rlikka olib keladi. Bemorlar shuningdek, ekstremal bo'shliqlar va tutilishlarni sezadilar. Vaqt o'tishi bilan Tay-Saks kasalligini davolash yoki samarali davolash usuli mavjud emas.[9]

NAG-tiazolin, NGT, geksosaminidaza A ning mexanizmga asoslangan inhibitori vazifasini bajaradi. Tay-Saks kasalligi bo'lgan bemorlarda (noto'g'ri geksosaminidaza A), NGT geksosaminidaza A ning faol joyida bog'lanib, to'g'ri katlanmış geksosaminidaza hosil bo'lishiga yordam beradigan molekulyar chaperon vazifasini bajaradi. A. geksosaminidaza A ning barqaror dimer konformatsiyasi tark etish qobiliyatiga ega endoplazmatik to'r ga yo'naltirilgan lizosoma bu erda G ning degradatsiyasini amalga oshirishi mumkinM2 gangliozidlar.[8] Geksosaminidaza A ning ikkita kichik birligi quyida ko'rsatilgan:

Beta-geksosaminidaza tarkibida NAG-tiazolin (NGT) bilan bog'langan alfa subunit faol maydoni. PDB: 2GK1NGT atrofini och yashil kontur NGT ning Van der Waals sirtini aks ettiradi. NGT bilan vodorod bog'lanishiga qodir bo'lgan faol uchastkada muhim aminokislotalarga Arginine 178 va Glutamat 462 kiradi.[8]
Beta-bo'linma faol joyi beta-geksosaminidaza tarkibida NAG-tiazolin (NGT) bilan bog'langan. PDB: 2GK1NGTni o'rab turgan och moviy kontur NGT ning Van der Waals yuzasini aks ettiradi. NGT bilan vodorod bog'lanishiga qodir bo'lgan faol uchastkada muhim aminokislotalarga Glutamat 491 va Aspartat 452 kiradi.[8]

Sitozolik C va D izozimlari

Ikki funktsional oqsil NCOAT (nuclear vitoplazmatik O-GlcNAcase va asetilttomonidan kodlangan ransferaza) MGEA5 gen ikkala heksosaminidaza va ham ega giston asetiltransferaza tadbirlar.[11] NCOAT, shuningdek, heksosaminidaza S deb nomlanadi[12] va lizosomal geksosaminidaza A bilan solishtirganda substratning o'ziga xos xususiyatlariga ega.[13] A bitta nukleotidli polimorfizm insonda O-GlcNAcase geni bog'langan diabetes mellitus 2 turi.[14]

Geksosaminidaza D deb belgilangan to'rtinchi sutemizuvchi geksosaminidaza polipeptidi (HEXDC) yaqinda aniqlandi.[15]

geksosaminidaza S
Identifikatorlar
BelgilarMGEA5
NCBI geni10724
HGNC7056
OMIM604039
RefSeqNM_012215
UniProtO60502
Boshqa ma'lumotlar
EC raqami3.2.1.52
LokusChr. 10 q24.1-24.3
geksosaminidaza D
Identifikatorlar
BelgilarHEXDC
Alt. belgilarFLJ23825
NCBI geni284004
HGNC26307
RefSeqNM_173620
UniProtQ8IYN4
Boshqa ma'lumotlar
EC raqami3.2.1.52
LokusChr. 17 q25.3

Adabiyotlar

  1. ^ Cabezas JA (1989 yil avgust). "Nom- uchun rasmiy nomenklatura (IUB) ma'lumotnomalariga ba'zi izohlarN-atsetilglukozaminidaza, b-N-atsetilheksosaminidaza va b-N-atsetilgalaktozaminidaza ". Biokimyo. J. 261 (3): 1059–60. doi:10.1042 / bj2611059b. PMC  1138940. PMID  2529847.
  2. ^ Calvo P, Reglero A, Cabezas JA (1978 yil noyabr). Β- ning tozalanishi va xususiyatlariN- mollyuskadan atsetilheksosaminidaza Helicella ericetorum Myuller ". Biokimyo. J. 175 (2): 743–50. doi:10.1042 / bj1750743. PMC  1186125. PMID  33660.
  3. ^ Frohvin YZ, Gatt S (1967 yil sentyabr). "Β- ning izolyatsiyasiN-atsetilheksosaminidaza, b-N-atsetilglukozaminidaza va b-N- buzoq miyasidan asetilgalaktozaminidaza ". Biokimyo. 6 (9): 2775–82. doi:10.1021 / bi00861a018. PMID  6055190.
  4. ^ Li SC, Li YT (1970 yil oktyabr). "Dukkakli dukkakli glikozidazalar bo'yicha tadqiqotlar. 3. Kristallanish va b--N-atsetilheksosaminidaza ". J. Biol. Kimyoviy. 245 (19): 5153–60. PMID  5506280.
  5. ^ Hou Y, Tse R, Mahuran DJ (aprel 1996). "Geterodimerik beta-heksosaminidaza tarkibidagi alfa-faol joyning substrat o'ziga xosligini to'g'ridan-to'g'ri aniqlash". Biokimyo. 35 (13): 3963–9. doi:10.1021 / bi9524575. PMID  8672428.
  6. ^ Knapp S, Vokadlo D, Gao Z, Kirk B, Lou J, Uiters SG (1996). "NAG-tiazolin, asetamidoning ishtirokini nazarda tutadigan N-asetilbeta-geksosaminidaza inhibitori". J. Am. Kimyoviy. Soc. 118 (28): 6804–6805. doi:10.1021 / ja960826u.
  7. ^ Mark BL, Mahuran DJ, Cherney MM, Zhao D, Knapp S, Jeyms MN (aprel 2003). "Inson b-heksosaminidaza B ning kristalli tuzilishi: Sandhoff va Tay-Saks kasalliklarining molekulyar asoslarini tushunish". J. Mol. Biol. 327 (5): 1093–109. doi:10.1016 / S0022-2836 (03) 00216-X. PMC  2910754. PMID  12662933.
  8. ^ a b v d e f g Lemieux MJ, Mark BL, Cherney MM, Withers SG, Mahuran DJ, Jeyms MN (iyun 2006). "Odam b-geksosaminidaza A ning kristalografik tuzilishi: Tay-Saks mutatsiyasining talqini va GM2 gangliozid gidrolizining yo'qolishi". J. Mol. Biol. 359 (4): 913–29. doi:10.1016 / j.jmb.2006.04.004. PMC  2910082. PMID  16698036.
  9. ^ a b Ozand PT, Nyhan WL, Barshop BA (2005). "O'n uchinchi qism lipidlarni saqlash buzilishi: Tay-Sachs kasalligi / geksosaminidaza A etishmovchiligi". Metabolik kasalliklar atlasi. London: Xoder Arnold. 539-546 betlar. ISBN  0-340-80970-1.
  10. ^ Boles DJ, Proia RL (1995 yil mart). "Tay-Sachs kasalligining eng ko'p uchraydigan mutatsiyasi natijasida kelib chiqqan HEXA mRNA etishmovchiligining molekulyar asoslari". Am. J. Xum. Genet. 56 (3): 716–24. PMC  1801160. PMID  7887427.
  11. ^ Toleman CA, Paterson AJ, Kudlow JE (2006 yil fevral). "Giston asetiltransferaza NCOAT tarkibida substratni aniqlashda ishtirok etadigan sink barmoqlariga o'xshash motif mavjud". J. Biol. Kimyoviy. 281 (7): 3918–25. doi:10.1074 / jbc.M510485200. PMID  16356930.
  12. ^ Besley GT, Broadhead DM (aprel 1976). "Neonatal miyadan ajratilgan inson N-atsetil-Beta-d-geksosaminidaza S bo'yicha tadqiqotlar". Biokimyo. J. 155 (1): 205–8. doi:10.1042 / bj1550205. PMC  1172820. PMID  945735.
  13. ^ Gao Y, Uells L, Komer FI, Parker GJ, Xart GW (mart 2001). "Yadro va sitosolik oqsillarning dinamik O-glikosilatsiyasi: klonlash va neytral, sitosolik beta-N-asetilglukozaminidaza inson miyasidan xarakteristikasi". J. Biol. Kimyoviy. 276 (13): 9838–45. doi:10.1074 / jbc.M010420200. PMID  11148210.
  14. ^ Forsythe ME, Love DC, Lazarus BD, Kim EJ, Prinz WA, Ashwell G, Krause MW, Hannover JA (Avgust 2006). "Qandli diabetga moyilligi bo'lgan Caenorhabditis elegans ortolog: oga-1 (O-GlcNAcase) nokauti O-GlcNAc aylanishiga, metabolizmga va dauerga ta'sir qiladi". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 103 (32): 11952–7. doi:10.1073 / pnas.0601931103. PMC  1567679. PMID  16882729.
  15. ^ Gutternigg M, Rendić D, Voglauer R, Iskratsch T, Wilson IB (aprel 2009). "Sutemizuvchilar hujayralarida ikkinchi nukleotsitoplazmatik geksosaminidaza mavjud". Biokimyo. J. 419 (1): 83–90. doi:10.1042 / BJ20081630. PMC  2850170. PMID  19040401.

Tashqi havolalar