Laktat moki gipotezasi - Lactate shuttle hypothesis

The laktat moki gipotezasi Berkli shahridagi Kaliforniya universiteti professori Jorj Bruks tomonidan harakatini tavsiflab, taklif qilingan laktat hujayra ichidagi (hujayra ichida) va hujayralararo (hujayralar orasidagi). Gipoteza, laktatning ikkala ostidagi turli xil hujayralarda doimiy ravishda hosil bo'lishini va ishlatilishini kuzatishga asoslangan anaerob va aerob shartlar.[1] Bundan tashqari, laktat yuqori stavkalari bo'lgan joylarda ishlab chiqariladi glikoliz va glikogenoliz laktat sifatida ishlatilishi mumkin bo'lgan yurak yoki skelet mushaklari, shu jumladan qo'shni yoki uzoq joylarga o'tish mumkin. glyukoneogen oksidlanish uchun prekursor yoki substrat.[2]

Laktat moki gipotezasi asosan mushaklarda, yurakda, miyada va jigarda yonilg'i manbai rolidan tashqari, laktatning oksidlanish-qaytarilish signallari, gen ekspressioni va lipolitik nazoratdagi rolini ham anglatadi. Laktatning ushbu qo'shimcha rollari signal beruvchi gormon sifatida laktatning roliga tegishli bo'lgan "laktormon" atamasini keltirib chiqardi.[3]

Laktat va Kori tsikli

Laktat moki gipotezasi shakllanishidan oldin laktat uzoq vaqt anaerob metabolizm davrida glikoliz orqali glyukoza parchalanishi natijasida hosil bo'lgan qo'shimcha mahsulot hisoblangan.[4] Oksidlangan NADni qayta tiklash vositasi sifatida+, laktat dehidrogenaza ning konversiyasini katalizlaydi piruvat sitozolda laktat qilish, NADH ni NADga oksidlash+, glikolizni davom ettirish uchun zarur bo'lgan kerakli substratni qayta tiklash. Laktat keyinchalik periferik to'qimalardan jigarga ko'chiriladi Kori tsikli bu erda u laktat dehidrogenaza yordamida teskari reaktsiya orqali piruvatga aylanadi. Ushbu mantiq bo'yicha laktat an'anaviy ravishda anaerob nafas olish paytida charchoq va mushaklarda og'riq paydo bo'lishiga olib keladigan toksik metabolik yon mahsulot deb hisoblangan. Laktat asosan "uchun to'lov edikislorod qarzi "Xill va Lupton tomonidan" undan foydalanishda qayta tiklanishda mashqlar to'xtatilgandan so'ng, ishlatilgan kislorodning umumiy miqdori "deb ta'riflangan.[5]

Laktat xizmatining hujayralardagi roli

Kori tsiklidan tashqari, laktat moki gipotezasi bir nechta to'qimalarda laktatning qo'shimcha funktsiyalarini taklif qiladi. Laktat kislorod bilan cheklangan metabolizm natijasida hosil bo'ladi, degan uzoq yillik e'tiqoddan farqli o'laroq, laktat aerob va anaerob sharoitida substrat ta'minoti va muvozanat dinamikasi natijasida hosil bo'lishini ko'rsatadigan muhim dalillar mavjud.[6]

To'qimalardan foydalanish (miya, yurak, mushak)

Jismoniy mashqlar paytida yoki o'rtacha intensivlik bilan ishlaydigan mushak va boshqa to'qima yotoqlaridan bo'shatilgan laktat yurak uchun asosiy yoqilg'i manbai bo'lib, mushaklar orqali chiqadi. monokarboksilat transport oqsili (MCT).[7] Ushbu dalillar mushaklarning qisqarishi bilan o'lchanadigan kuchga to'g'ridan-to'g'ri mutanosib ravishda yurak va mushaklarda MCT moki oqsillarining ko'payishi bilan tasdiqlanadi.[8]

Bundan tashqari, ikkala neyron va astrotsitlar laktat moki miya metabolizmasida ishtirok etishi mumkin degan fikrni bildirgan holda MCT oqsillarini ekspresiya qilganligi ko'rsatilgan. Astrotsitlar laktat (Km = 35mM) uchun past yaqinlik tashuvchisi bo'lgan MCT4 ni ifodalaydi, bu uning vazifasi glikoliz natijasida hosil bo'lgan laktatni eksport qilishdir. Aksincha, neyronlar laktat (Km = 0.7mM) uchun yuqori yaqinlik tashuvchisi bo'lgan MCT2 ni ifodalaydi. Shunday qilib, astrotsitlar laktat ishlab chiqaradi, keyinchalik uni qo'shni neyronlar egallaydi va yoqilg'i uchun oksidlanadi deb taxmin qilinadi.

Laktat xizmatining hujayra ichidagi roli

Laktat moki gipotezasi, shuningdek, orqali sitozoldagi laktat ishlab chiqarish muvozanatini tushuntiradi glikoliz yoki glikogenoliz, va mitoxondriyadagi laktat oksidlanish (quyida tavsiflangan).

Peroksisomalar

Ichida MCT2 transportyorlari peroksizom Piruvatni peroksizomaga etkazish funktsiyasi, u erda peroksizomal LDH (pLDH) laktatgacha kamayadi. O'z navbatida, NADH NAD + ga aylantirilib, keyinchalik ushbu zarur komponentni qayta tiklaydi b-oksidlanish. Keyin laktat peroksizomadan MCT2 orqali chiqarib yuboriladi, u erda sitoplazmatik LDH (cLDH) bilan oksidlanib, piruvat hosil bo'ladi, energiya ishlatish uchun NADH hosil qiladi va tsiklni yakunlaydi (rasmga qarang).[9]

Mitoxondriya

Sitozol bo'lsa ham fermentatsiya yo'li laktat yaxshi tasdiqlangan, laktat moki gipotezasining yangi xususiyati mitoxondriyadagi laktatning oksidlanishidir. Baba va Sherma (1971) mitoxondriyal ichki membranada va kalamush skeletlari va yurak mushaklari matritsasida laktat dehidrogenaza (LDH) fermentini aniqlaganlar.[10] Keyinchalik LDH kalamush jigarida, buyragida va yurak mitoxondriyasida topilgan.[11] Shuningdek, laktat kalamush jigar mitoxondriyasida piruvat kabi tez oksidlanishi mumkinligi aniqlandi. Laktat yoki mitoxondriyada oksidlanishi mumkin (Krebs tsikliga kirish uchun piruvatga qaytib, bu jarayonda NADH hosil qiladi) yoki glyukoneogenik kashshof bo'lib xizmat qilishi mumkinligi sababli, hujayra ichidagi laktat avtoulovi laktat aylanishining ko'p qismini hisobga olish uchun taklif qilingan. inson tanasida (arterial laktat kontsentratsiyasining ozgina oshishi shundan dalolat beradi). Bruks va boshq. 1999 yilda, ular laktat oksidlanishining piruvatnikidan kalamush jigarida, skeletlari topildi va yurak mushaklarida 10-40% ga oshganligini aniqlaganlarida buni tasdiqladilar.

1990 yilda Roth va Bruks kalamush skelet mushaklarining sarkolemma pufakchalarida laktat, monokarboksilat transport oqsili (MCT) ni osonlashtiruvchi transport vositasini topdi. Keyinchalik, MCT1 MCT super oilasidan birinchi bo'lib aniqlandi.[12] Birinchi to'rtta MCT izoformasi piruvat / laktat transporti uchun javobgardir. MCT1 ko'plab to'qimalarda skelet mushaklari, neyronlar, errotsitlar va sperma, shu jumladan ustun izoform ekanligi aniqlandi.[13] Suyak mushaklarida MCT1 sarkolemma membranalarida,[12] peroksizom,[9] va mitoxondriya.[4] MCT ning mitoxondriyal lokalizatsiyasi (laktatni mitoxondriyaga tashish uchun), LDH (laktatni yana piruvatga oksidlash uchun) va COX (sitoxrom c oksidaza, elektron transport zanjirining terminal elementi) tufayli, Bruks va boshq. 2006 yilda mitoxondriyal laktat oksidlanish kompleksini yaratish imkoniyatini taklif qildi. Bu mushak hujayralarining laktatni oksidlash qobiliyati mitoxondriyaning zichligi bilan bog'liqligini kuzatish bilan tasdiqlanadi.[14] Bundan tashqari, trening skelet mushaklari mitoxondriyasida MCT1 oqsil miqdorini ko'paytirishi va bu mashqlar paytida mushaklarning tanadan laktatni tozalash qobiliyati oshishiga to'g'ri kelganligi ko'rsatildi.[15] MCT ning piruvatga yaqinligi laktatdan kattaroqdir, ammo ikkita reaksiya laktatning piruvatdan kattaroq buyruqlari bo'lgan konsentratsiyalarda bo'lishini ta'minlaydi: birinchi navbatda LDH (3.6 x 104) muvozanat konstantasi laktat hosil bo'lishiga katta yordam beradi. . Ikkinchidan, piruvatni mitoxondriyadan zudlik bilan olib tashlash (Krebs tsikli yoki glyukoneogenez orqali) piruvatning hujayra ichida katta konsentratsiyalarda bo'lmasligini ta'minlaydi.

LDH izoenzim ifoda to'qima bog'liq. Kalamushlarda LDH-1 miokard mitoxondriyasida, ammo LDH-5 jigar mitoxondriyasida ustun bo'lganligi aniqlandi.[4] Isofermentdagi bu farq laktat o'tadigan yo'lning asosiy sababi ekanligidan shubhalanmoqda - jigarda bu glyukoneogenez, miokardda esa oksidlanish ehtimoli katta. Ushbu farqlarga qaramay, mitoxondriyaning oksidlanish-qaytarilish holati to'qimalarning LDH izoformini emas, balki laktatni oksidlash qobiliyatini belgilaydi deb o'ylashadi.

Laktat signal beruvchi molekula sifatida: "laktormon"

Redoks signalizatsiyasi

Yuqorida tavsiflangan peroksizomal hujayra ichidagi laktat moki tomonidan tasvirlanganidek, hujayra bo'linmalari orasidagi laktat va piruvatning o'zaro konversiyasi hujayraning oksidlanish holatida asosiy rol o'ynaydi. Xususan, NAD + va NADH ning bo'linmalar o'rtasidagi o'zaro almashinuvi mitoxondriyada sodir bo'lishi taxmin qilingan. Ammo buning dalillari etishmayapti, chunki laktat ham, piruvat ham mitoxondriya ichida tezda metabolizmga uchraydi. Biroq, peroksizomal laktat moki borligi bu redoks moki boshqa organellalar uchun mavjud bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.[9]

Gen ifodasi

Laktatning hujayra ichidagi darajasining ortishi signal beruvchi gormon bo'lib, gen ekspressionida o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa laktatni olib tashlash bilan bog'liq genlarni tartibga soladi.[16] Ushbu genlarga MCT1, sitoxrom s oksidaza (COX) va laktat oksidlanish kompleksiga kiruvchi boshqa fermentlar. Bundan tashqari, laktat darajasi oshadi peroksizom proliferatori faollashtirilgan retseptorlari gamma koaktivatori 1-alfa (PGC1-a), laktat mitoxondriyal biogenezni rag'batlantiradi degan fikr.[1]

Lipolizni nazorat qilish

Peroksizomalarda b-oksidlanish uchun NAD + substratini etkazib berishda laktat moki rolidan tashqari, moki, shuningdek, plazmadagi laktat darajasini boshqarish orqali FFA safarbarligini tartibga soladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, laktat funktsiyalari etim G-protein jufti retseptorlarini faollashtirish orqali yog 'hujayralarida lipolizni inhibe qiladi (GPR81 ) laktat sensori vazifasini bajaradi, laktatga javoban lipolizni inhibe qiladi.[17]

Jismoniy mashqlar paytida laktatning roli

Bruks va boshq. Topganidek, laktat asosan oksidlanish orqali yo'q qilinadi va faqat kichik fraktsiyani qo'llab-quvvatlaydi glyukoneogenez, laktat doimiy jismoniy mashqlar paytida asosiy glyukoneogen kashshof hisoblanadi.[1]

Bruks avvalgi tadqiqotlarida shuni ko'rsatdiki, ekvivalent quvvat manbalarida o'qitilgan va o'qitilmagan mavzularda laktat ishlab chiqarish stavkalarida unchalik katta farq yo'q edi. Ko'rilgan narsa, o'qitilgan mavzularda laktatning klirens darajasi ancha samarali bo'lib, MCT oqsilining ko'tarilishini ko'rsatdi.[1]

Mahalliy laktat foydalanish jismoniy mashqlar kuchiga bog'liq. Dam olish paytida laktat utilizatsiya qilinishining taxminan 50% laktat oksidlanish orqali sodir bo'ladi, og'ir mashqlar paytida (50-75% VO2 max) faol hujayra tomonidan laktatning taxminan 75-80% ishlatiladi, bu laktatning katta hissa qo'shadigan rolini ko'rsatadi. kuchaytirilgan jismoniy mashqlar paytida energiyani konversiya qilish.

Klinik ahamiyati

Juda xavfli o'smalar asosan anaerob glikolizga (etarli miqdordagi to'qima kislorodi ostida ham glyukozaning sut kislotasiga metabolizmi; Warburg effekti ) va shu tariqa sut kislotasini MCT orqali o'smaning mikro muhitiga oqizish kerak, bu esa glyukolitik oqimni barqaror ushlab turish va o'smaning "tuzlanib o'lishiga" yo'l qo'ymaydi.[18] MCTlar RNAi yordamida klinikadan oldin o'tkazilgan tadqiqotlarda muvaffaqiyatli yo'naltirilgan [19] va sut kislota oqishini inhibe qilish yuqori glikolitik zararli o'smalarga qarshi juda samarali terapevtik strategiya ekanligini ko'rsatish uchun alfa-siyano-4-gidroksitsinnamik kislota (ACCA; CHC) va kichik molekula inhibitori.[20][21][22]

Ba'zi o'sma turlarida o'sish va metabolizm glikolitik va tez nafas oladigan hujayralar o'rtasida laktat almashinuviga bog'liq. Bu, Warburg effekti bilan ta'riflanganidek, hujayralar ko'pincha anaerob metabolizmga uchraganda, o'sma hujayralari rivojlanishida alohida ahamiyatga ega. Xuddi shu o'smadagi boshqa hujayralar kislorod manbalariga kirishlari yoki to'planishi mumkin (orqali angiogenez ), bu uning aerob oksidlanishidan o'tishiga imkon beradi. Laktat moki gipoksik hujayralar glyukozani anaerob metabolizmida va laktatni MCT orqali oksidlanish uchun substrat sifatida laktatni ishlatishga qodir bo'lgan qo'shni hujayralarga yuborishda yuzaga kelishi mumkin. Maqsadli o'simta hujayralarida MCT vositachiligidagi laktat almashinuvini qanday qilib inhibe qilish mumkinligi, shu sababli hujayralarni asosiy energiya manbalaridan mahrum etish masalalari bo'yicha tadqiqotlar istiqbolli yangi kimyoviy terapiyani keltirib chiqarishi mumkin.[23]

Bundan tashqari, laktat o'simta angiogenezining asosiy omili ekanligi isbotlangan. Laktat regulyatsiya qilish orqali angiogenezga yordam beradi HIF-1 endotelial hujayralarida. Shunday qilib, saraton terapiyasining istiqbolli maqsadi rivojlanayotgan o'smalarni kislorod manbaidan mahrum qilib, MCT-1 blokerlari orqali laktat eksportini inhibe qilishdir.[24]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d Bruks, G.A. (2009). "Uyali va hujayra ichidagi laktat xizmatlari". Fiziologiya jurnali. 587 (23): 5591–5600. doi:10.1113 / jphysiol.2009.178350. PMC  2805372. PMID  19805739.
  2. ^ Gladden, LB (2004 yil 1-iyul). "Laktat metabolizmi: uchinchi ming yillik uchun yangi paradigma". Fiziologiya jurnali. 558 (Pt 1): 5-30. doi:10.1113 / jphysiol.2003.058701. PMC  1664920. PMID  15131240.
  3. ^ Gladden, LB (2008 yil mart). "Laktat metabolizmining hozirgi tendentsiyalari: kirish". Sport va sport bilan shug'ullanadigan tibbiyot va fan. 40 (3): 475–6. doi:10.1249 / MSS.0b013e31816154c9. PMID  18379209.
  4. ^ a b v Bruks, G.A. (1999). "Hujayra ichidagi laktat xizmatida mitoxondriyal laktat dehidrogenaza va laktat oksidlanishining roli". Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (3): 1129–1134. doi:10.1073 / pnas.96.3.1129. PMC  15362. PMID  9927705.
  5. ^ Lupton, H. (1923). "Tezlikning inson mushaklari harakatining mexanik samaradorligiga ta'sirini tahlil qilish". J Fiziol. 57 (6): 337–353. doi:10.1113 / jphysiol.1923.sp002072. PMC  1405479. PMID  16993578.
  6. ^ Bruks, G.A. (1998). "Doimiy mashqlar paytida sutemizuvchilarning yoqilg'idan foydalanish". Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 120 (1): 89–107. doi:10.1016 / s0305-0491 (98) 00025-x. PMID  9787780.
  7. ^ Gertz, EW (1988). "Odamlarda o'rtacha intensiv mashqlar paytida glyukoza va laktat o'zaro bog'liqligi". Metabolizm. 37 (9): 850–858. doi:10.1016/0026-0495(88)90119-9. PMID  3138512.
  8. ^ Bergersen, LH (2007). "Laktat oziq-ovqat neyronlar uchunmi? Miya va mushaklarda monokarboksilat tashuvchisi subtiplarini taqqoslash". Nevrologiya. 145 (1): 11–19. doi:10.1016 / j.neuroscience.2006.11.062. PMID  17218064. S2CID  45826369.
  9. ^ a b v Makklelland, G.B. (2003). "Peroksizomal membrana monokarboksilat transportyorlari: oksidlanish-qaytarilish shutli tizimining isboti?". Biokimyoviy va biofizik tadqiqotlar bo'yicha aloqa. 304 (1): 130–135. doi:10.1016 / s0006-291x (03) 00550-3. PMID  12705896.
  10. ^ Baba va Sharma (1971). "Yurak va kalamush mushaklaridagi sut dehidrogenazasining histokimyosi". J hujayra biol. 51 (3): 621–635. doi:10.1083 / jcb.51.3.621. PMC  2108042. PMID  5128351.
  11. ^ Brandt, RB (1986). "L-laktat dehidrogenazaning mitoxondriyadagi lokalizatsiyasi". Arch Biochem Biofhys. 246 (2): 673–80. doi:10.1016/0003-9861(86)90323-1. PMID  3518634.
  12. ^ a b Garsiya, D.K. (1994). "Uchta molekulyar genetik texnikadan foydalangan holda ekilgan qisqichbaqalar Penaeus vannamei qisqichbaqasining genetik xilma-xilligi" Mol Mar Biol Biotexnol.
  13. ^ Narx, N.T. (1998). "To'rtta yangi sutemizuvchilar monokarboksilat tashuvchisi (MCT) gomologlarini klonlash va ketma-ketligi qadimgi o'tmishga ega bo'lgan transportyor oilasining mavjudligini tasdiqlaydi". AQShga tegishli bo'lmagan tadqiqotlarni qo'llab-quvvatlash. Hukumat. 329 (2): 321–8. doi:10.1042 / bj3290321. PMC  1219047. PMID  9425115.
  14. ^ Bolduin, K.M. (1978). "Har xil turdagi mushaklarda laktat oksidlanish qobiliyati". Biokimyo Biofiz Res Commun. 83 (1): 151–157. doi:10.1016 / 0006-291x (78) 90410-2. PMID  697805.
  15. ^ Dubouchaud, H. (2000). "Inson skelet mushaklarida LDH, MCT1 va MCT4 ning chidamliligi uchun mashqlar, ekspression va fiziologiyasi". Am J Physiol Endocrinol Metab. 278 (4): E571-9. doi:10.1152 / ajpendo.2000.278.4.E571. PMID  10751188.
  16. ^ Xashimoto, T. (2008). "Mitokondriyal laktat oksidlanish kompleksi va laktat ishlab chiqarish uchun moslashuvchan rol". Sport va sport bilan shug'ullanadigan tibbiyot va fan. 40 (3): 486–494. doi:10.1249 / MSS.0b013e31815fcb04. PMID  18379211.
  17. ^ Liu, C. (2009). "Laktat etim G-protein bilan bog'langan GPR81 retseptorini faollashtirish orqali yog 'hujayralarida lipolizni inhibe qiladi". Biologik kimyo jurnali. 284 (5): 2811–22. doi:10.1074 / jbc.M806409200. PMID  19047060.
  18. ^ Mathupala SP, Colen CB, Parajuli P, Sloan AE (2007). "Laktat va xavfli o'smalar: glikolizning so'nggi bosqichida terapevtik maqsad (Sharh)". J Bioenerg Biomembr. 39 (1): 73–77. doi:10.1007 / s10863-006-9062-x. PMC  3385854. PMID  17354062.
  19. ^ Matupala SP, Parajuli P, Sloan AE (2004). "Monokarboksilat tashuvchilarni kichik interferentsion ribonuklein kislota orqali susaytirish glikolizni inhibe qiladi va malign gliomada hujayralar o'limini keltirib chiqaradi: in vitro o'rganish". Neyroxirurgiya. 55 (6): 1410–1419. doi:10.1227 / 01.neu.0000143034.62913.59. PMID  15574223. S2CID  46103144.
  20. ^ Kolen, CB, doktorlik dissertatsiyasi (2005) http://elibrary.wayne.edu/record=b3043899~S47
  21. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2006). "Radioterapiya paytida yuqori sezuvchanlik uchun zararli gliomalarning metabolik qayta tuzilishi: in vitro o'rganish". Neyroxirurgiya. 59 (6): 1313–1323. doi:10.1227 / 01.NEU.0000249218.65332.BF. PMC  3385862. PMID  17277695.
  22. ^ Colen CB, Shen Y, Ghoddoussi F, Yu P, Frensis TB, Koch BJ, Monterey MD, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2011). "Laktat oqimi zararli glioma bilan metabolizmga yo'naltirilganligi invazivlikni inhibe qiladi va nekrozni keltirib chiqaradi: in vivo jonli o'rganish". Neoplaziya. 13 (7): 620–632. doi:10.1593 / neo.11134. PMC  3132848. PMID  21750656.
  23. ^ Sonveaux, P. (2008). "Laktat bilan ta'minlangan nafas olishni maqsad qilib qo'yish sichqonlardagi gipoksik o'sma hujayralarini tanlab o'ldiradi". Klinik tadqiqotlar jurnali. 118 (12): 3930–42. doi:10.1172 / JCI36843. PMC  2582933. PMID  19033663.
  24. ^ De Saedeleer, CJ .; Kopetti, T .; Porporato, P. E.; Veraks, J .; Feron O .; Sonveaux, P. (2012). "Laktat HIF-1ni oksidlovchi moddada faollashtiradi, ammo odamning o'simta hujayralarining Warburg-fenotipida emas". PLOS ONE. 7 (10): e46571. doi:10.1371 / journal.pone.0046571. PMC  3474765. PMID  23082126.