Peptidomimetik - Peptidomimetic

A peptidomimetik a ni taqlid qilish uchun mo'ljallangan kichik oqsilga o'xshash zanjir peptid.[1] Ular odatda mavjud peptidni modifikatsiyalash yoki peptidlarni taqlid qiladigan o'xshash tizimlarni loyihalashtirish natijasida paydo bo'ladi. peptoidlar va b-peptidlar. Yondashuvdan qat'i nazar, o'zgartirilgan kimyoviy tuzilish barqarorlik yoki kabi molekulyar xususiyatlarni foydali tarzda sozlash uchun mo'ljallangan biologik faollik. Bu mavjud peptidlardan dori-darmonlarga o'xshash birikmalar paydo bo'lishida muhim rol o'ynashi mumkin. Ushbu modifikatsiyalar peptidga tabiiy ravishda ro'y bermaydigan o'zgarishlarni o'z ichiga oladi (masalan, o'zgargan magistral va tabiiy bo'lmagan qo'shilish kabi) aminokislotalar ). Peptidomimetika kashshof peptid bilan o'xshashligi asosida to'rtta guruhga (A - D) bo'linishi mumkin, bu erda A eng ko'p, D esa eng kam o'xshashliklarga ega. A va B sinflarga peptidga o'xshash iskala, C va D sinflarga esa kichik molekulalar kiradi (1-rasm).[2]

Prekursor peptid bilan o'xshashligiga qarab to'rtta peptidomimetika (A - D) tasniflangan.
Shakl 1. Peptidomimetika tasnifi.[2]

Peptidlar

Qatlamlar

D-peptidlar

D-peptid ning kichik ketma-ketligi D-aminokislotalar. Beri ribosomalar L-aminokislotalarga xosdir, D-peptidlar organizmlarda kamdan-kam uchraydi va oson hazm qilinmaydi yoki parchalanmaydi. D-peptid peptidomimetika odatda terapevtik xususiyatlarga ega bo'lgan tabiiy L-peptidlarni taqlid qilish uchun mo'ljallangan D-peptidlardir.

D-peptidlarning xususiyatlari

L-Peptid Asp-Val-Ser va uning oynadagi tasviri.
Shakl 2. D-peptidlar o'zlarining L-peptid analoglarining oynali tasvir konformatsiyasini qabul qiladilar. Ko'pgina D-oqsillar va boshqa D-peptidlar xiral bo'lmagan erituvchiga suv singari joylashtirilganda, L-peptid hamkasblarining oynadagi tasvir konformatsiyasini qabul qiladilar. Suratda Asp-Val-Ser va D-peptid Asp-Val-Ser (2) ketma-ketligi bilan L-peptid (1) bo'lagi C-terminaldan N-terminalgacha ko'rsatilgan.

A-ga joylashtirilganda murosasiz suv singari erituvchi, D-peptidlar, shuningdek yirikroq polipeptid D-oqsillari bir xil ketma-ketlikdagi L-peptidlar va L-oqsillarga o'xshash, ammo aks ettirilgan xususiyatlarga ega. Agar L oqsiliga a kerak bo'lmasa Chaperone yoki tarkibiy kofaktor katlanmoq uchun uning D-enantiomer oqsil L-oqsiliga nisbatan oynali tasvir konformatsiyasiga ega bo'lishi kerak (2-rasm). D fermenti xuddi shu ketma-ketlik bilan L fermenti bilan taqqoslaganda teskari chirallikning substratlarida harakat qilishi kerak. Xuddi shunday, agar L-peptid bo'lsa bog'laydi L-oqsilga ularning D-peptidi va D-oqsili hamkasblari oynali tarzda bog'lanishi kerak.[3]

D-peptidlar, shuningdek, ularni dori sifatida jozibador qiladigan xususiyatlarga ega. D-peptidlar oshqozonda yoki ichkaridagi hujayralarda parchalanishiga kamroq ta'sir qiladi proteoliz. Shuning uchun D-peptid preparatlari og'iz orqali qabul qilinishi mumkin va uzoq vaqt davomida samarali bo'ladi. D-peptidlarni boshqa ko'plab dorilar bilan taqqoslaganda sintez qilish oson. Ba'zi hollarda D-peptidlar past darajaga ega bo'lishi mumkin immunogen javob.[4]

D-peptidlarni loyihalash usullari

Qayta dizayn

L-peptid L va D aminokislotalaridan tuzilgan uchta o'xshash ketma-ketlikka ega (3-rasm): D-enantiomer yoki bir xil ketma-ketlikka ega bo'lgan inverso-peptid, lekin D-amino kislotalardan va ko'zgu konformatsiyasidan iborat; retro-peptid, xuddi shu aminokislotalarning ketma-ketligidan iborat, ammo teskari tartibda; va teskari ketma-ketlikda D-aminokislotalardan tashkil topgan retro-inverso yoki D-retro-enantiomer peptidi.[5][6]

L-peptid va uning D-enantiomeri bir-birining ko'zgu tuzilishi bo'lsa, L-retro-peptid D-retro-inverso-peptidning aksi, aksincha, L-peptid va D- retro-inverso-peptid bir-biriga qarama-qarshi yo'nalishdagi karboksil va aminoguruhlari bo'lsa-da, yon zanjirlarning o'xshash joylashuviga ega. Bog'lanish uchun ikkilamchi tuzilishga bog'liq bo'lmagan kichik peptidlar uchun L-peptid va uning D-retro-inverso-peptidi, maqsadli L-oqsiliga o'xshash bog'lanish yaqinligiga ega bo'lishi mumkin.

Fragman ketma-ketligi va uning o'xshashlari.
Shakl 3. L-peptid va uning analoglari. L-peptid (1) ketma-ketligi uchta o'xshashga ega: bir xil ketma-ketlikka ega D-enantiomer (3), teskari ketma-ketlik bilan retro L-peptid (4) va retro-teskari D-peptid (2), barcha D-aminokislotalar va teskari ketma-ketlik. Ushbu rasmda (1) va (3) chapdagi C-terminaldan o'ngdagi N-terminalgacha, (2) va (4) esa N-terminaldan C-terminalgacha ko'rsatilgan. E'tibor bering (1) va (2) yon zanjirning o'xshash joylariga ega; biri ikkinchisining retro-teskari ketma-ketligi. Xuddi shu narsa (3) va (4) ga tegishli.

Mirage-image fage displeyi

Faj displeyi - maqsadli oqsil bilan bog'lanish uchun peptidlarning katta kutubxonalarini skrining qilish texnikasi. Fag displeyida potentsial dori-peptidni kodlovchi DNK ketma-ketligi oqsil qatlamining geniga qo'shilib ketadi. bakteriofaglar va vektorga kiritilgan. Turli xillikni peptid bilan tanishtirish mumkin mutagenez. Keyin peptidli oqsil qatlamlari ifoda qilinadi va tozalanadi va immobilizatsiya qilingan oqsil nishonlari yuzasiga qo'llaniladi. Keyin sirt majburiy bo'lmagan peptidlarni olib tashlash uchun yuviladi, qolgan bog'lovchi peptidlar esa elitatsiya qilinadi.[7]

Mirror-image fag displeyi - bu L-oqsillarni bog'laydigan D-peptidlarning katta kutubxonalarini ekranlash uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan o'xshash usul. Aniqrog'i, D-peptidlarni bakteriofaglarda ifoda etish imkoniyati bo'lmaganligi sababli, avvalgi immobilizatsiya qilingan D-oqsillar bilan bog'langan L-peptidlarning oynali tasvirli faj ekranlari kimyoviy sintez qilingan. D-peptidlarning ko'zgu xususiyatlari tufayli D-oqsil bilan bog'langan L-peptidning D-enantiomeri L-oqsil bilan bog'lanadi.

Mirage-image fage displeyi, shu bilan birga, fajli displey bilan taqqoslaganda ikkita kamchilikka ega. Maqsadli D-oqsillarni kimyoviy sintez qilish kerak, bu odatda qimmat va ko'p vaqt talab qiluvchi jarayondir. Bundan tashqari, maqsadli oqsil kofaktor yoki chaperonning katlanishini talab qilmasligi kerak, aks holda kimyoviy sintez qilingan D-oqsil maqsadga, ko'zgu tuzilishiga katlanmaydi.

Shakl 4. Mirage image fage displeyi. (A) L-peptid inhibitori mavjud bo'lishi mumkin bo'lgan maqsadli L-aminokislota oqsili (L-protein) tanlangan. D-enantiomer oqsili (D-oqsil) D-aminokislotalar yordamida bir xil ketma-ketlikdan kimyoviy sintezlanadi. Agar maqsadli L-oqsilni chaperone yoki ko-faktorni katlamasini talab qilmasa, D-protein L-oqsilning konformatsiyasi va xususiyatlarini aks ettiradi, ammo L-peptid inhibitori, ehtimol, unga yaqin bog'lanish yaqinligiga ega emas. (B) Sintez qilingan D-oqsillar yuzaga mahkamlanib, turli xil L-peptidlarni aks ettiruvchi fag ta'sirida bo'ladi. (C) L-peptidlar er yuzasiga yaxshi yopishmaydi. Qolgan L-peptidlar ketma-ketlikda joylashgan. (D) bog'laydigan L-peptidlarning D-enantiomer peptidlari (D-peptidlari) xuddi shu ketma-ketlik yordamida sintezlanadi va L-oqsillarga qarshi sinovdan o'tkaziladi. D-peptid L-oqsilini bog'laydi, ammo D-oqsil oynasini bog'lamaydi.

Strukturaviy o'xshashlik

Ikkilamchi tuzilishga ega bo'lgan peptidni retro-teskari yo'naltirish bilan taqlid qilish mumkin emas, chunki teskari tartibda bog'lanish ikkilamchi tuzilish uchun zarur bo'lgan ko'plab magistral o'zaro ta'sirlarni buzadi.[8] Ushbu peptidlarni taqlid qilishga yondoshuvning nusxadagi nusxasida o'xshash (sidechain) tuzilmalarni izlash kiradi Protein ma'lumotlar banki tuzilgan elementlar uchun, so'ngra asl oqsilda topilgan looplarning retro-teskari versiyalari bilan bo'limlarni bog'lash.[9]

Kichik molekulalar

Misollar

Saraton hujayralarini tanlab o'ldiradigan kichik molekulalarni loyihalashtirish uchun peptidomimetik yondashuvlardan foydalanilgan, bu yondashuv maqsadli kimyoviy terapiya, deb nomlangan jarayon orqali dasturlashtirilgan hujayralarni o'limiga olib keladi apoptoz. Quyidagi ikkita misol kalit bilan bog'liq bo'lgan oqsillarni taqlid qiladi Protein-oqsilning o'zaro ta'siri saraton kasalligida apoptotik yo'lni qayta faollashtiradigan, ammo buni aniq mexanizmlar yordamida amalga oshiradigan.

2004 yilda Valenskiy va uning hamkasblari barqarorlashgani haqida xabar berishdi alfa spiral kabi faqat apoptotik BH3 oqsillarini taqlid qiluvchi peptid BID va YOMON.[10] Ushbu molekula a shakllanishi bilan tabiiy spiral tuzilishini barqarorlashtirish uchun ishlab chiqilgan makrosikl yon zanjirlar orasidagi emas majburiy ravishda jalb qilingan. Deb nomlangan ushbu jarayon peptidni zımbalama, foydalanadi tabiiy bo'lmagan tomonidan makrosiklizatsiyani engillashtirish uchun aminokislotalar halqani yopuvchi olefin metatezi.[11] Bunday holda, mitoxondriyal apoptotik yo'lni maxsus ravishda faollashtiradigan shtapellangan BH3 spirali aniqlandi. antagonizing faqat BH3 tarkibidagi oqsillarni anti-apoptotik oqsillar bilan sekvestratsiyasi (masalan, Bcl-2, Shuningdek qarang ichki va tashqi induktorlar apoptoz kasalligi). Ushbu molekula inson o'sishini bostirdi leykemiya sichqonchada ksenograft model.[10]

Shuningdek, 2004 yilda, Harran va hamkasblari xabar berishdi a dimerik proapoptotik oqsil Smacni taqlid qiluvchi kichik molekula (qarang) mitoxondriyal regulyatsiya apoptozda).[12] Ushbu molekula N-terminalini taqlid qiladi chiziqli motiv Ala-Val-Pro-Ile. O'ziga xos tarzda, ushbu peptidomimetikaning dimerik tuzilishi o'xshash monomerga nisbatan faollikning sezilarli darajada oshishiga olib keldi. Ushbu majburiydir kooperativlik molekulaning kaspazlarni qayta faollashtirish uchun funktsional jihatdan muhim bo'lgan Smacning homodimerik tuzilishini taqlid qilish qobiliyatidan kelib chiqadi.[13] Ushbu turdagi smakimetrlar qatorini sezgir qilishi mumkin kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni an'anaviy kimyoviy terapevtikaga hujayralar (masalan, Gemtsitabin, Vinorelbin ) ham in vitro, ham sichqoncha ksenograft modellarida.[14]

Geterotsikllar ko'pincha peptidlarning amid bog'lanishini taqlid qilish uchun ishlatiladi. Masalan, tiazollar tabiiy ravishda paydo bo'lgan peptidlarda uchraydi va tadqiqotchilar peptidning amid bog'lanishini taqlid qilishda foydalanadilar.[15]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Marshall GR, Ballante F (sentyabr 2017). "Peptidomimetika dizaynidagi cheklangan taxminlar". Giyohvand moddalarni ishlab chiqarishni o'rganish. 78 (6): 245–267. doi:10.1002 / ddr.21406. PMID  28875546. S2CID  5730986.
  2. ^ a b Pelay-Gimeno M, Glas A, Koch O, Grossmann TN (iyul 2015). "Protein-oqsil o'zaro ta'sirining inhibitorlarini tuzilishga asoslangan dizayni: peptid bilan bog'lovchi epitoplarni mimikalash". Angewandte Chemie. 54 (31): 8896–927. doi:10.1002 / anie.201412070. PMC  4557054. PMID  26119925.
  3. ^ Milton RC, Milton SC, Kent SB (1992). "D-fermentning umumiy kimyoviy sintezi: OIV-1 proteaz enantiomerlari o'zaro chiral substratning o'ziga xosligini namoyish etadi". Ilm-fan. 256 (5062): 1445–1448. doi:10.1126 / science.1604320. PMID  1604320.
  4. ^ Welch BD, VanDemark AP, Heroux A, Hill CP, Kay MS (2007 yil oktyabr). "OIV-1 kirishining kuchli D-peptid inhibitörleri". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 104 (43): 16828–33. Bibcode:2007PNAS..10416828W. doi:10.1073 / pnas.0708109104. PMC  2040420. PMID  17942675.
  5. ^ Guichard G, Benkirane N, Zeder-Lutz G, van Regenmortel MH, Briand JP, Myuller S (1994 yil oktyabr). "Retro-inverso-peptidomimetika bilan tabiiy L-peptidlarning antigenik mimikasi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 91 (21): 9765–9. Bibcode:1994 yil PNAS ... 91.9765G. doi:10.1073 / pnas.91.21.9765. PMC  44897. PMID  7937888.
  6. ^ Cardó-Vila M, Giordano RJ, Sidman RL, Bronk LF, Fan Z, Mendelsohn J, Arap V, Pasqualini R (mart 2010). "Kombinatorial peptid tanlovidan dori prototipiga (II) qadar: epidermal o'sish omilining retseptorlari yo'lini yo'naltirish". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 107 (11): 5118–23. Bibcode:2010PNAS..107.5118C. doi:10.1073 / pnas.0915146107. PMC  2841862. PMID  20190183.
  7. ^ Wiesehan K, Willbold D (sentyabr 2003). "Mirror-image fag displeyi: oynaga qaratish". ChemBioChem. 4 (9): 811–5. doi:10.1002 / cbic.200300570. PMID  12964153. S2CID  34014107.[o'lik havola ]
  8. ^ Lakroix E, Viguera AR, Serrano L (1998 yil aprel). "Proteinlar ketma-ketligini o'qish". Katlama va dizayn. 3 (2): 79–85. doi:10.1016 / S1359-0278 (98) 00013-3. PMID  9565752.
  9. ^ Garton M, Nim S, Stone TA, Vang KE, Deber CM, Kim PM (Fevral 2018). "Butun PDB ning oynali tasviri yordamida bioaktiv spiral peptidlarning yuqori barqaror D-aminokislota analoglarini yaratish usuli". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 115 (7): 1505–1510. doi:10.1073 / pnas.1711837115. PMC  5816147. PMID  29378946.
  10. ^ a b Valenskiy LD, Kung AL, Esher I, Maliya TJ, Barbuto S, Rayt RD, Vagner G, Verdin GL, Korsmeyer SJ (sentyabr 2004). "Vivo jonli ravishda apoptozni uglevodorod bilan shtapellangan BH3 spirali yordamida faollashtirish". Ilm-fan. 305 (5689): 1466–70. Bibcode:2004 yil ... 305.1466W. doi:10.1126 / science.1099191. PMC  1360987. PMID  15353804.
  11. ^ Blekuell HE, Grubbs RH (1998). "Kovalent o'zaro bog'langan peptid Helislarning halqalarni yopish metathesi bilan yuqori samarali sintezi". Angewandte Chemie International Edition. 37 (23): 3281–3284. doi:10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19981217) 37:23 <3281 :: AID-ANIE3281> 3.0.CO; 2-V. PMID  29711420.
  12. ^ Li L, Tomas RM, Suzuki H, De Brabander JK, Vang X, Harran PG (sentyabr 2004). "Kichik molekula Smac taqlid qilish TRAIL va TNFalfa vositachiligida hujayralar o'limini kuchaytiradi". Ilm-fan. 305 (5689): 1471–4. Bibcode:2004 yil ... 305.1471L. doi:10.1126 / science.1098231. PMID  15353805. S2CID  58926089.
  13. ^ Chai J, Du C, Vu JW, Kyin S, Vang X, Shi Y (2000 yil avgust). "Smac / DIABLO tomonidan apoptotik aktivatsiyaning strukturaviy va biokimyoviy asoslari". Tabiat. 406 (6798): 855–62. Bibcode:2000. Natur.406..855C. doi:10.1038/35022514. PMID  10972280. S2CID  4385614.
  14. ^ Greer RM, Peyton M, Larsen JE, Jirard L, Xie Y, Gazdar AF, Harran P, Vang L, Brekken RA, Vang X, Minna JD (dekabr 2011). "SMAC mimetic (JP1201) kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonini IAPga bog'liq, ammo TNF-a-ga bog'liq bo'lmagan holda bir nechta kimyoviy terapiya vositalariga sezgir qiladi". Saraton kasalligini o'rganish. 71 (24): 7640–8. doi:10.1158 / 0008-5472. CAN-10-3947. PMC  3382117. PMID  22049529.
  15. ^ Mak JY, Xu V, Feyrli DP (2015-01-01). Peptidomimetika I (PDF). Geterosiklik kimyodagi mavzular. 48. Springer Berlin Heidelberg. 235–266 betlar. doi:10.1007/7081_2015_176. ISBN  978-3-319-49117-2.

Qo'shimcha o'qish