Urat oksidaz - Urate oxidase

UOX
Identifikatorlar
TaxalluslarUOX, UOXP, URICASE, urat oksidaz, urat oksidaz (psevdogen)
Tashqi identifikatorlarGenerkartalar: UOX
Ortologlar
TurlarInsonSichqoncha
Entrez

391051

n / a

Ansambl

ENSG00000240520

n / a

UniProt

n / a

n / a

RefSeq (mRNA)

n / a

n / a

RefSeq (oqsil)

n / a

n / a

Joylashuv (UCSC)n / an / a
PubMed qidirmoq[1]n / a
Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlash

Ferment urat oksidaz (UO), urikaza yoki faktorga bog'liq bo'lmagan urat gidroksilaza, odamlarda yo'q, kataliz qiladi oksidlanish ning siydik kislotasi ga 5-gidroksizurat:[2]

Siydik kislotasi + O2 + H2O → 5-gidroksizurat + H2O2
5-gidroksizurat + H2O → allantoin + CO2
Siydik kislotasi
5-gidroksizurat
Allantoin

Tuzilishi

Urat oksidaz asosan jigarda lokalizatsiya qilinadi, u erda ko'pchilikda katta elektron zich parakristal yadro hosil qiladi. peroksisomalar.[3] Ferment bir xil subbirliklarning tetrameri sifatida mavjud bo'lib, ularning har biri misni bog'laydigan 2-tipdagi maydonni o'z ichiga oladi.[4]

Urat oksidaz - bu a homotetramerik uning to'rtta bo'linmasi orasidagi interfeyslarda joylashgan to'rtta bir xil faol joylarni o'z ichiga olgan ferment. UO dan A. flavus 301 qoldiqdan iborat va molekulyar og'irligi 33438 ga teng daltonlar. Bu orasida noyobdir oksidazlar uchun u uchun metall atomi yoki organik koeffitsient kerak emas kataliz. Bir nechta organizmlarning ketma-ketligini tahlil qilish natijasida 24 ta aminokislota saqlanib qolganligi va ulardan 15 tasi faol joy bilan bog'liqligi aniqlandi.

faktorga bog'liq bo'lmagan urat gidroksilaza
Identifikatorlar
EC raqami1.7.3.3
CAS raqami9002-12-4
Ma'lumotlar bazalari
IntEnzIntEnz ko'rinishi
BRENDABRENDA kirish
ExPASyNiceZyme ko'rinishi
KEGGKEGG-ga kirish
MetaCycmetabolik yo'l
PRIAMprofil
PDB tuzilmalarRCSB PDB PDBe PDBsum
Gen ontologiyasiAmiGO / QuickGO
Urikaz
Identifikatorlar
BelgilarUrikaz
PfamPF01014
InterProIPR002042
PROSITEPDOC00315
SCOP21uox / QOIDA / SUPFAM

Reaksiya mexanizmi

Urat oksidaz - bu uch fermentning yo'lida siydik kislotasini S - (+) - allantoinga aylantirgan birinchi yo'l. Urik oksidaza bilan siydik kislotasi 5-gidroksizuratga, 5-gidroksizurat (HIU) HIU tomonidan 2-okso-4-gidroksi-4-karboksi-5-ureidoimidazolin (OHCU) ga aylanadi. gidrolaza, keyin esa S - (+) - allantoin bilan 2-okso-4-gidroksi-4-karboksi-5-ureidoimidazolin dekarboksilaza (OHCU dekarboksilaza). HIU gidrolazasi va OHCU dekarboksilazasiz HIU o'z-o'zidan ajralib chiqadi rasemik allantoin.[5]

Urat oksidazning faol uchastkasida siydik kislotasi va uning analoglarini bir xil yo'nalishda ushlab turadigan katalitik maydon va kislorod, suv va vodorod peroksid ketma-ket harakatlanadigan umumiy katalitik joy mavjud. Ushbu mexanizm mexanizmiga o'xshashdir katalaza, vodorod peroksidni kislorodga qaytaradi va shuningdek, umumiy katalitik maydon orqali ketma-ket vodorod peroksid va suvni boshqaradi.[6] Rentgenologik kristallografiya siydik kislotasi avval faol joy bilan monoanion sifatida bog'lanib, so'ngra dionionga deprotonatsiya qilinishini ko'rsatdi. Dianion barqarorlashadi Arg 176 va Gln 228 ta ferment.[7] Keyinchalik kislorod siydik kislotasi dianionidan elektron juftini qabul qiladi va vodorod peroksidga aylanadi, uning o'rniga suv 5-gidroksizurat hosil qilish uchun oraliq moddaga nukleofil hujumini amalga oshiradi.[8]

Urat oksidaza ikkalasi tomonidan ham inhibe qilinganligi ma'lum siyanid va xlorid ionlari. Bu inhibitor va siydik kislotasi substratining anion-b o'zaro ta'siri tufayli yuzaga keladi.[9]

Odamlarda yo'qlikning ahamiyati

Urat oksidaz deyarli barcha organizmlarda uchraydi bakteriyalar ga sutemizuvchilar, lekin harakatsiz odamlarda va boshqa bir qancha maymunlarda yo'qolgan primat evolyutsiya.[4] Bu shuni anglatadiki, ishlab chiqarish o'rniga allantoin ning yakuniy mahsuloti sifatida purin oksidlanish, yo'l siydik kislotasi bilan tugaydi. Bu odamlarda siydik uratining boshqa sutemizuvchilarga qaraganda ancha yuqori va juda o'zgaruvchan darajalariga ega bo'lishiga olib keladi.[10]

Genetika jihatidan odamlarda urat oksidaz funktsiyasining yo'qolishi 33 va 187 kodonlaridagi ikkita bema'ni mutatsiyalar va buzuq qo'shilish joyidan kelib chiqqan.[11]

Urat oksidazani yo'qotish taklif qilingan gen ekspressioni uchun foydalidir gominidlar, chunki siydik kislotasi kuchli antioksidant singlet kislorod va radikallar. Uning mavjudligi tanani himoya bilan ta'minlaydi oksidlovchi zarar, shuning uchun umrni uzaytiradi va yoshga xos saraton ko'rsatkichlarini pasaytiradi.[12]

Shu bilan birga, siydik kislotasi bir nechta jarayonlarda, shu jumladan murakkab fiziologik rol o'ynaydi yallig'lanish va xavfli signalizatsiya,[13] va zamonaviy purinlarga boy dietalar olib kelishi mumkin giperurikemiya, bu ko'plab kasalliklarga, shu jumladan rivojlanish xavfining ortishiga bog'liq podagra.[10]

Kasallikning dolzarbligi

Urat oksidaz oqsilli dori sifatida hosil qilingan (rasburikaz ) o'tkir davolash uchun giperurikemiya qabul qiluvchi bemorlarda kimyoviy terapiya. A PEGillangan urat oksidaz shakli, peglotikaza, "an'anaviy terapiya" ga chidamli kattalardagi bemorlarda surunkali podagra davolash uchun FDA 2010 yilda tasdiqlangan.[14]

Bolalar bilan Xodkin bo'lmagan lenfoma (NHL), xususan Burkitt limfomasi va B hujayrasi o'tkir limfoblastik leykemiya (B-ALL), ko'pincha tajriba o'smaning lizis sindromi (TLS), bu o'simta hujayralarining ximioterapiya bilan parchalanishi siydik kislotasini chiqarganda va siydik kislotasi kristallarining hosil bo'lishida buyrak tubulalari va yig'ish kanallari. Bu olib kelishi mumkin buyrak etishmovchiligi va hatto o'lim. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, TLS rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlar urat oksidaz administratsiyasidan foyda ko'rishlari mumkin.[15] Ammo odamlarda siydik kislotasini allantoinga tushirish yo'lida keyingi HIU gidroksilaza fermenti etishmaydi, shuning uchun uzoq muddatli urat oksidaz terapiyasi HIU ning toksik ta'siridan zararli ta'sir ko'rsatishi mumkin.[16]

Siydik kislotasining yuqori darajasi ham bog'liq edi epilepsiya. Ammo sichqoncha modellarida urat oksidazani buzish miyaning qo'zg'aluvchanligi va tutqanoqlarga sezgirligini pasaytirishi aniqlangan.[17]

Graft-qarshi xastalik (GVHD) ko'pincha allogenikning yon ta'siridir gematopoetik ildiz hujayrasini transplantatsiyasi (HSCT), donor tomonidan boshqariladi T hujayralari xost to'qimasini yo'q qilish. Urik kislotasi T xujayrasining ta'sirini kuchaytirishi isbotlangan, shuning uchun klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, urat oksidazani bemorda siydik kislotasi darajasini pasaytirish va keyinchalik GVHD ehtimolini kamaytirish uchun berish mumkin.[18]

Dukkakli ekinlarda

UO, shuningdek, ureid yo'lidagi ajralmas ferment hisoblanadi azot fiksatsiyasi ning ildiz tugunlarida uchraydi baklagiller. Belgilangan azotga aylantiriladi metabolitlar zarur bo'lgan azot bilan ta'minlash uchun o'simlik bo'ylab ildizlardan ko'chiriladi aminokislota biosintez.

Dukkakli ekinlarda urikazaning 2 shakli uchraydi: ildizlarda tetramerik shakl; va ildiz tugunlarining infektsiyalanmagan hujayralarida azotni fiksatsiya qilishda muhim rol o'ynaydigan monomerik shakl.[19]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  2. ^ Motojima K, Kanaya S, Goto S (1988 yil noyabr). "Sichqoncha jigar urikazasi uchun cDNA ning klonlash va ketma-ketligini tahlil qilish". Biologik kimyo jurnali. 263 (32): 16677–81. PMID  3182808.
  3. ^ Motojima K, Goto S (1990 yil may). "Sichqoncha urikazasi xromosoma genini tashkil etish tegishli o'simlik genidan ancha farq qiladi". FEBS xatlari. 264 (1): 156–8. doi:10.1016 / 0014-5793 (90) 80789-L. PMID  2338140. S2CID  36132942.
  4. ^ a b Wu XW, Li CC, Muzny DM, Caskey CT (dekabr 1989). "Urat oksidaza: asosiy tuzilishi va evolyutsiyasi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 86 (23): 9412–6. Bibcode:1989 yil PNAS ... 86.9412W. doi:10.1073 / pnas.86.23.9412. PMC  298506. PMID  2594778.
  5. ^ Ramazzina I, Folli C, Secchi A, Berni R, Perkudani R (mart 2006). "Butun genomlarni filogenetik taqqoslash orqali siydik kislotasining parchalanish yo'lini yakunlash". Tabiat kimyoviy biologiyasi. 2 (3): 144–8. doi:10.1038 / nchembio768. PMID  16462750. S2CID  13441301.
  6. ^ Gabison L, Prangé T, Colloc'h N, El Hajji M, Castro B, Chiadmi M (iyul 2008). "Siyanid tomonidan inhibe qilingan tabiiy substrat bilan kompleksda urat oksidazning tarkibiy analizi: mexanik ta'sirlar". BMC Strukturaviy Biologiya. 8: 32. doi:10.1186/1472-6807-8-32. PMC  2490695. PMID  18638417.
  7. ^ Colloc'h N, el Hajji M, Bachet B, L'Hermite G, Schiltz M, Prangé T, Castro B, Mornon JP (1997 yil noyabr). "2,05 A piksellar sonidagi urat oksidaz-inhibitor kompleksi oqsilli preparatining kristalli tuzilishi". Tabiatning strukturaviy biologiyasi. 4 (11): 947–52. doi:10.1038 / nsb1197-947. PMID  9360612. S2CID  1282767.
  8. ^ Oksanen E, Bleykli deputati, El-Hajji M, Ryde U, Budayova-Spano M (2014-01-23). "Urat oksidazning neytron tuzilishi uzoq vaqtdan beri davom etayotgan mexanik jumboqni echib, protonatsiyadagi kutilmagan o'zgarishlarni aniqlaydi". PLOS ONE. 9 (1): e86651. Bibcode:2014PLoSO ... 986651O. doi:10.1371 / journal.pone.0086651. PMC  3900588. PMID  24466188.
  9. ^ Estarellas C, Frontera A, Quinonero D, Deyà PM (yanvar 2011). "Biologik tizimlarda tegishli anion-b o'zaro ta'siri: urat oksidaz holati". Angewandte Chemie. 50 (2): 415–8. doi:10.1002 / anie.201005635. PMID  21132687.
  10. ^ a b So A, Thorens B (iyun 2010). "Urik kislotasini tashish va kasallik". Klinik tadqiqotlar jurnali. 120 (6): 1791–9. doi:10.1172 / JCI42344. PMC  2877959. PMID  20516647.
  11. ^ Vu XW, Muzny DM, Li CC, Caskey CT (yanvar 1992). "Gominoid evolyutsiyasi jarayonida urat oksidazani yo'qotilishidagi ikkita mustaqil mutatsion hodisa". Molekulyar evolyutsiya jurnali. 34 (1): 78–84. Bibcode:1992JMolE..34 ... 78W. doi:10.1007 / BF00163854. PMID  1556746. S2CID  33424555.
  12. ^ Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, Hochstein P (noyabr 1981). "Urik kislota odamlarda oksidlovchi va radikal sabab bo'lgan qarish va saraton kasalligiga qarshi antioksidant himoya qiladi: gipoteza". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 78 (11): 6858–62. Bibcode:1981PNAS ... 78.6858A. doi:10.1073 / pnas.78.11.6858. PMC  349151. PMID  6947260.
  13. ^ Ghaemi-Oskouie F, Shi Y (aprel 2011). "Siydik kislotasining endogen xavfli signal sifatida immunitet va yallig'lanishdagi o'rni". Hozirgi revmatologiya hisobotlari. 13 (2): 160–6. doi:10.1007 / s11926-011-0162-1. PMC  3093438. PMID  21234729.
  14. ^ "Peglotikaz preparatlarini tasdiqlash to'plami". AQSh FDA. Olingan 15 may 2017.
  15. ^ Wössmann V, Schrappe M, Meyer U, Zimmermann M, Reiter A (2003 yil mart). "Buratit limfoma / leykemiya rivojlangan bosqichida bolalarda urat oksidazdan profilaktik foydalanishdan oldin va keyin o'sma lizisi sindromi bilan kasallanish". Gematologiya yilnomalari. 82 (3): 160–5. doi:10.1007 / s00277-003-0608-2. PMID  12634948. S2CID  27279071.
  16. ^ Stevenson WS, Hyland CD, Zhang JG, Morgan PO, Willson TA, Gill A, Hilton AA, Viney EM, Bahlo M, Masters SL, Hennebry S, Richardson SJ, Nicola NA, Metcalf D, Hilton DJ, Roberts AW, Aleksandr VS. (Sentyabr 2010). "5-gidroksiizurat gidrolaza etishmovchiligi sichqonlarda gepatomegali va gepatotsellular karsinomani keltirib chiqaradi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 107 (38): 16625–30. Bibcode:2010PNAS..10716625S. doi:10.1073 / pnas.1010390107. PMC  2944704. PMID  20823251.
  17. ^ Thyrion L, Portelli J, Raedt R, Glorieux G, Larsen LE, Sprengers M, Van Lysebettens V, Carrette E, Delbeke J, Vonck K, Boon P (iyul 2016). "Urat oksidazning buzilishi, lekin haddan tashqari ekspresiyasi emas, sichqonlardagi pentilenetetrazol va pilokarpin ta'sirida tutilishga sezgirlikni o'zgartiradi". Epilepsiya. 57 (7): e146-50. doi:10.1111 / epi.13410. PMID  27158916.
  18. ^ Yeh AC, Brunner AM, Spitzer TR, Chen YB, Coughlin E, McAfee S, Ballen K, Attar E, Caron M, Preffer FI, Yeap BY, Dey BR (may, 2014). "Iyeloablativ allogenik ildiz hujayrasi transplantatsiyasidan so'ng xostga qarshi o'tkir greft kasalligini kamaytirishda urat oksidazani o'rganish I bosqich". Qon va ilik transplantatsiyasi biologiyasi. 20 (5): 730–4. doi:10.1016 / j.bbmt.2014.02.003. PMID  24530972.
  19. ^ Nguyen T, Zelexovska M, Foster V, Bergmann H, Verma DP (avgust 1985). "Tugunlarning yuqmagan hujayralari peroksizomalarida lokalize qilingan urikaza II kodlovchi soya nodulin-35 genining birlamchi tuzilishi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 82 (15): 5040–4. Bibcode:1985 PNAS ... 82.5040N. doi:10.1073 / pnas.82.15.5040. PMC  390494. PMID  16593585.
Ushbu maqola jamoat domenidagi matnlarni o'z ichiga oladi Pfam va InterPro: IPR002042