Noaniq ahamiyatga ega variant - Variant of uncertain significance

A noaniq variant (yoki noma'lum) ahamiyati (VUS) orqali aniqlangan genetik variant genetik test ammo organizmning faoliyati yoki sog'lig'i uchun ahamiyati noma'lum.[1] Ikki bog'liq atama "noaniq ahamiyatga ega gen" (GUS) bo'lib, u orqali aniqlangan genga ishora qiladi. genomlar ketma-ketligi ammo inson kasalligi bilan aloqasi aniqlanmagan va "ahamiyatsiz mutatsiya", bu organizmning sog'lig'iga yoki funktsiyasiga hech qanday ta'sir ko'rsatmaydigan gen variantini nazarda tutadi. Klinik amaliyotda "variant" atamasi ma'qulroqmutatsiya "chunki u allelni aniqroq tavsiflash uchun ishlatilishi mumkin (ya'ni patogenligini tabiiy ravishda birlashtirmasdan). Variant sog'liqqa ta'sir qilmasa, u" benign variant "deb ataladi. Kasallik bilan bog'liq bo'lsa, u "patogen variant". "farmakogenomik variant" faqatgina shaxs ma'lum bir dori vositasini qabul qilganida ta'sir qiladi va shuning uchun ham yaxshi, ham patogen emas.[1]

VUS ko'pincha laboratoriya tekshiruvi natijalarini izlab topganlarida uchraydi mutatsiya ma'lum bir genda. Masalan, ko'pchilik odamlar mutatsiyalar BRCA1 rivojlanishida gen ishtirok etadi ko'krak bezi saratoni atrofdagi ommaviylik tufayli Anjelina Joliga tegishli profilaktik davolash.[2] Kam sonli odamlar atrofdagi va boshqa ko'plab genetik variantlardan xabardor BRCA1 va irsiy ko'krak va tuxumdonlar saratoniga moyil bo'lishi mumkin bo'lgan boshqa genlar. Yaqinda genlarni o'rganish Bankomat, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, PALB2 va TP53 faqat 102 bemorda 15311 DNK sekans variantlarini topdi.[3] Ushbu 15 311 variantning aksariyati ahamiyatli emas fenotipik effekt. Ya'ni, farqni DNK ketma-ketligida ko'rish mumkin, ammo farqlar odamning o'sishi yoki sog'lig'iga ta'sir qilmaydi.[3]

Muhim yoki muhim bo'lishi mumkin bo'lgan variantlarni aniqlash qiyin ish bo'lib, mutaxassis va inson talab qilishi mumkin silikonda tahlil qilish, laboratoriya tajribalari va hattoki axborot nazariyasi.[3] Ushbu harakatlarga qaramay, ko'pchilik o'zlarining maxsus VUS-laridan xavotirda bo'lishlari mumkin, garchi bu muhim yoki ahamiyatli bo'lishi aniqlanmagan bo'lsa ham. Ko'pgina topilgan VUSlar ekspertlar tomonidan ko'rib chiqilgan tadqiqot ishlarida tekshirilmaydi, chunki bu harakat odatda patogen variantlar uchun ajratilgan.

Tarix

Bu qon smear oq qon hujayrasini va bir nechta "o'ralgan "hujayralar (o'qning uchida joylashgan) ko'p normal bilan aralashgan qizil qon hujayralari.

O'roqsimon hujayra anemiyasi birinchi "molekulyar kasallik" sifatida keng tarqalgan.[4] Oldingi oqsil biokimyosidan ma'lumki, kasallik the- ning mutatsiyasi natijasida yuzaga kelgan.globin gen. 1977 yilda nashr etilgan 3 ta ilmiy maqolalar turkumining uchinchisida Biologik kimyo jurnali, bu mutatsiya a deb aniqlandi bitta asosli transversiya adidozindan uridinga.[5]

2001 yilda inson genomining dastlabki loyihasi Xalqaro genom ketma-ketligini konsortsiumi.[6] Ning rivojlanishi bilan keyingi avlod ketma-ketligi, ketma-ketlikning narxi keskin pasayib ketdi va inson soni genomlar va ekzomlar ketma-ketligi har yili keskin o'sib bormoqda.[7] 2017 yildan boshlab, sifatli butun genom ketma-ketligi narxi $ 1000 yoki undan kam.[8] Agar gen uchun taxminan 20 DNK ketma-ketligi varianti nisbati bo'lsa[3] butun genomni egallaydi (taxminan 20000 gen bilan), demak, genomini tartiblashni tanlagan har bir kishi deyarli yarim million noma'lum ahamiyatga ega variantlar bilan ta'minlanadi. Ushbu variantlarning ma'nosini tushunishda odamlarga yordam berish uchun tasniflash birinchi qadamdir.

Tasnifi

Beri Inson genomining loyihasi birinchi navbatda inson genomi 2001 yilda 100 million AQSh dollari miqdorida xarajatlar juda past bo'lib, hatto undan ham oshib ketdi Mur qonuni, va 2015 yilda 1000 AQSh dollaridan iborat edi. Genomlarning ketma-ketligi keng tarqalgan bo'lib, noaniq ahamiyatga ega variantlar bo'yicha ko'proq ma'lumotlarga ega bo'ldi.

2015 yilda Amerika tibbiyot genetikasi va genomikasi kolleji (ACMG), the Molekulyar patologiya assotsiatsiyasi (AMP) va Amerika patologlari kolleji (CAP) ning variantlarni talqin qilish bo'yicha ko'rsatmalarining uchinchi tahriri nashr etildi Mendeliyaning buzilishi.[1] Nashr quyidagi toifalarni tavsiya qildi: patogen, ehtimol patogen, noaniq ahamiyatga ega, ehtimol benignva benign. Ushbu qo'llanma ACMG tomonidan variantlarni talqin qilish va hisobotlarni standartlashtirishni takomillashtirish umidida chop etilgan ko'plab manbalardan biridir.[1][9][10][11][12]

2020 yildan boshlab, genetik testning klinik asosliligi (aniqligi) va foydaliligini (xatarlari va foydalari) tartibga solish bo'yicha federal agentliklarning cheklangan ishtiroki davom etmoqda.[13][14][15] Variantlarni talqin qilish va tasniflash sub'ektivdir, chunki ACMG-AMP ko'rsatmalaridan oldin laboratoriyalar o'z mezonlarini ishlab chiqdilar.[10][11][16] Ushbu sub'ektivlik vaqt o'tishi bilan variant ahamiyatining o'zgarishi to'g'risida dalillar mavjud bo'lganda yanada muammoli bo'ladi.[15] Rasmiy ko'rsatmalarda izchillik yo'qligi sababli, genomika hamjamiyati genetik variantlarni samarali ravishda toifalashga qiynalmoqda.[11][17][18]

Patogen

Ushbu turkum kasallikka olib kelishi uchun yaxshi hujjatlangan variantlar uchun mo'ljallangan.

Ehtimol, patogen

Ushbu turkum dalillarni keltirib chiqaradigan, ammo aniq bo'lmagan kasalliklarga olib keladigan variantlar uchun mo'ljallangan.

Aniq ahamiyatga ega emas

Ushbu toifadagi noma'lum yoki qarama-qarshi klinik ahamiyatga ega bo'lgan variantlar uchun. Variantning ma'lum bir kasallik uchun sabab bo'lganligini aniqlash uchun qo'shimcha dalillar kerak.

Ehtimol benign

Ushbu turkum kasallik uchun sabab bo'lmagan variantlar uchun mo'ljallangan.

Xavfsiz

Ushbu turkum kasallik uchun sabab bo'lmagan variantlar uchun mo'ljallangan. Xavfsiz variantlar odatda ilgari yuqori chastotalarda va silikonda tahlil kodlangan oqsilga yaxshi ta'sir ko'rsatishini taxmin qiladi.

Tasniflashning cheklovlari

Inson genomining 5 foizidan kamrog'i oqsillarni kodlaydi, qolgan qismi esa bu bilan bog'liq kodlamaydigan RNK molekulalar, regulyatsion DNK sekanslari, Chiziqlar, Sinuslar, intronlar va hali ketma-ketliklar funktsiya yo'q aniqlandi.[6] Shunday qilib, butun genom ketma-ketligi bilan aniqlanishi kutilayotgan deyarli yarim millionli VUSlarning faqat kichik bir qismini yuqoridagi 5 toifaga ajratish mumkin, bu esa bemorni o'zlarining variantlari haqida deyarli bu kabi ma'lumotlarga ega bo'lmagan holda qoldiradi.

Asosiy ketma-ketliklarning aksariyati tartibga soladi gen ekspressioni oqsillarni kodlovchi ketma-ketliklardan tashqarida, intronlar ichida yoki genlar tashqarisida joylashgan intergenik mintaqalar. Ushbu tartibga soluvchi mintaqalardagi o'zgarishlar gen (lar) ning ishdan chiqishiga olib kelishi va sog'lig'i va faoliyati bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan fenotipik ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin.[19]

Intergenikadagi variantga misol kuchaytiruvchi shimoliy evropaliklarda sariq sochlar rangiga bog'liq bo'lgan narsadir. Ning kuchaytiruvchisidagi variant KITLG gen gen ekspressionida atigi 20% o'zgarishga olib keladi, shu bilan birga sochlarning yoritilishiga olib keladi.[19][20]

Intronik VUSni boshqaruvchi gen ekspressioniga misol SNP intronida topilgan FTO geni. FTO geni yog 'massasi va semirishga bog'liq oqsilni kodlaydi va uning intronida topilgan SNP (yoki VUS) genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotlari uchun yuqori xavf bilan bog'liq bo'lishi kerak semirish va diabet. Dastlabki taxmin bu mutatsiya kasallik xavfini keltirib chiqaradigan FTOni noto'g'ri tartibga solganligi edi. Biroq, keyinchalik intronik variant aslida uzoqni tartibga solayotgani ko'rsatildi IRX3 gen emas, balki FTO geni.[21] VUSning ahamiyatini aniqlash, uni ko'plab tadqiqot laboratoriyalari unga yo'naltirilgan bo'lsa ham aniqlash qanchalik qiyin bo'lganligining birgina misoli va bu klinisyenlarning oldingi tadqiqotlar natijasida to'liq aniqlanmagan genetik natijalarni ishonchli tarzda izohlay olmasliklarini ko'rsatmoqda.

Ilovalar

VUS hisobotlarining soni bunday hisobotlarning barchasini eslatib o'tishning iloji yo'q. Bir sohada ba'zi ilovalar uchun lazzat berish uchun, ehtimol, ko'krak bezi saratoniga e'tibor qaratish kerak. Esingizda bo'lsin, bu ko'krak bezi saratoni bilan bog'liq VUS hisobotlari haqida dunyo bo'ylab mavjud bo'lgan ma'lumotlarning faqat bir qismi va har doimgidek sizning natijalaringiz turlicha bo'lishi mumkin.

2009 yilda AQShda BRCA VUS hisobotini olgan va undan keyin bir yil davomida so'rov o'tkazilgan 200 dan ortiq ayolni tadqiq qilishda, natijada qayg'u yil davomida saqlanib qoldi.[22]

Niderlandiyada 2012 yilda o'tkazilgan bemorlarning natijalari bo'yicha o'tkazilgan so'rov natijalariga ko'ra, BRCA VUS uchun genetik maslahat berilgandan so'ng, bemorlar o'zlarini genetik maslahatchilar tomonidan tushuntirilgandan ko'ra turli xil saraton xatarlariga duchor bo'lishgan va bu noto'g'ri tushunchalar radikal tibbiy protseduralar to'g'risidagi qarorlarga ta'sir qilgan.[23]

2015 yilda Buyuk Britaniyada BRCA VUSlari 10-20% testlarda uchraydigan tadqiqotda, tadqiqotda ishtirok etgan ko'krak bezi saratoni bo'yicha mutaxassislarning 39% VUS hisobotini oilaviy tarixi bo'lmagan bemorga qanday tushuntirishni bilmagan va 71. % test hisobotlarining klinik natijalariga ishonchsiz edi.[24]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J va boshq. (2015 yil may). "Ketma-ketlik variantlarini talqin qilish bo'yicha standartlar va ko'rsatmalar: Amerika tibbiyot genetikasi va genomikasi kolleji va Molekulyar patologiya assotsiatsiyasining qo'shma konsensus tavsiyasi". ko'rsatma. Tibbiyotdagi genetika. 17 (5): 405–24. doi:10.1038 / gim.2015.30. PMC  4544753. PMID  25741868.
  2. ^ Reynberg S. "Anjelina Jolining mastektomiya va genlarni sinash darajasi ko'tarildi". WebMD. WebMD. Olingan 20 yanvar 2017.
  3. ^ a b v d Mucaki EJ, Caminsky NG, Perri AM, Lu R, Laederach A, Halvorsen M va boshq. (2016 yil aprel). "Ko'krak bezi va tuxumdon saratonida noaniq ahamiyatga ega bo'lgan kodlamaydigan variantlarni birinchi o'ringa qo'yish uchun yagona analitik asos". birlamchi. BMC tibbiyot genomikasi. 9: 19. doi:10.1186 / s12920-016-0178-5. PMC  4828881. PMID  27067391.
  4. ^ Serjeant GR (2001 yil yanvar). "O'roqsimon hujayra kasalligi to'g'risida yangi paydo bo'lgan tushuncha". Britaniya gematologiya jurnali. 112 (1): 3–18. doi:10.1046 / j.1365-2141.2001.02557.x. PMID  11167776.
  5. ^ Marotta KA, Uilson JT, BGni unuting, Vaysman SM (iyul 1977). "Insonning beta-globin xabarchisi RNK. III. Qo'shimcha DNKdan olingan nukleotidlar ketma-ketligi". birlamchi. Biologik kimyo jurnali. 252 (14): 5040–53. PMID  68958.
  6. ^ a b Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J va boshq. (2001 yil fevral). "Inson genomini dastlabki tartiblash va tahlil qilish" (PDF). Tabiat. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001 yil Natur.409..860L. doi:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  7. ^ "Keyingi avlod ketma-ketligi bozori hajmi, ulushi, tahlil hisoboti". Grand View Research, Inc. Olingan 26 iyul 2015.
  8. ^ Kühnemund M, Vey Q, Darai E, Vang Y, Ernandes-Neuta I, Yang Z va boshq. (2017 yil yanvar). "Maqsadli DNK sekvensiyasi va uyali telefon mikroskopi yordamida in situ mutatsion tahlil qilish". birlamchi. Tabiat aloqalari. 8: 13913. Bibcode:2017NatCo ... 813913K. doi:10.1038 / ncomms13913. PMC  5247573. PMID  28094784.
  9. ^ "Tibbiy genetika amaliyoti manbalari". www.acmg.net. Olingan 23 noyabr 2020.
  10. ^ a b Kim YE, Ki CS, Jang MA (sentyabr 2019). "Mendeliyaning buzilishi uchun ketma-ketlik talqinidagi muammolar va mulohazalar". Laboratoriya tibbiyotining yilnomalari. 39 (5): 421–429. doi:10.3343 / alm.2019.39.5.421. PMC  6502951. PMID  31037860.
  11. ^ a b v Amendola LM, Jarvik GP, Leo MC, McLaughlin HM, Akkari Y, Amaral MD va boshq. (Iyun 2016). "ACMG-AMP Variant-Interpretatsiya bo'yicha ko'rsatmalarning to'qqizta laboratoriya o'rtasida, Klinik ketma-ketlikni qidiruv tadqiqot konsortsiumida ishlashi". Amerika inson genetikasi jurnali. 98 (6): 1067–1076. doi:10.1016 / j.ajhg.2016.03.024. PMC  4908185. PMID  27181684.
  12. ^ Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A va boshq. (2020 yil fevral). "Konstitutsiyaviy nusxa ko'chirish variantlarini talqin qilish va hisobot berishning texnik standartlari: Amerika Tibbiy Genetika va Genomika Kolleji (ACMG) va Klinik Genom Resurslari (ClinGen) ning qo'shma konsensus tavsiyasi". Tibbiyotdagi genetika. 22 (2): 245–257. doi:10.1038 / s41436-019-0686-8. PMC  7313390. PMID  31690835.
  13. ^ "Genetik testlarni tartibga solish". nih. Milliy genom tadqiqot instituti. Olingan 20 yanvar 2017.
  14. ^ Burke W (2014 yil aprel). "Genetik testlar: klinik asos va klinik yordam". Inson genetikasidagi dolzarb protokollar. 81: 9.15.1-8. doi:10.1002 / 0471142905.hg0915s81. PMC  4084965. PMID  24763995.
  15. ^ a b Evans BJ, Javitt G, Xoll R, Robertson M, Ossorio P, Wolf SM va boshq. (Mart 2020). "Klinik yordam uchun genomik tahlil va talqinda qonun va siyosat qanday qilib sifatni oshirishi mumkin?". Qonun, tibbiyot va axloq jurnali. 48 (1): 44–68. doi:10.1177/1073110520916995. PMC  7447152. PMID  32342785.
  16. ^ Hoskinson DC, Dubuc AM, Mason-Suares H (fevral 2017). "Ketma-ketlik variantlarini klinik talqin qilishning hozirgi holati". Genetika va rivojlanish sohasidagi dolzarb fikrlar. 42: 33–39. doi:10.1016 / j.gde.2017.01.001. PMC  5446800. PMID  28157586.
  17. ^ Amendola LM, Dorschner MO, Robertson PD, Salama JS, Xart R, Shirts BH va boshq. (Mart 2015). "6503 ishtirokchining harakatga keltiruvchi ekzomik tasodifiy topilmalari: variantlarni tasniflash muammolari". Genom tadqiqotlari. 25 (3): 305–15. doi:10.1101 / gr.183483.114. PMC  4352885. PMID  25637381.
  18. ^ Hoffman-Andrews L (dekabr 2017). "Ma'lum bo'lgan noma'lum: klinik amaliyotda noaniq ahamiyatga ega bo'lgan genetik variantlarning muammolari". Huquq va bioskanlar jurnali. 4 (3): 648–657. doi:10.1093 / jlb / lsx038. PMID  29868193.
  19. ^ a b Xurana E, Fu Y, Chakravarti D, Demichelis F, Rubin MA, Gershteyn M (fevral 2016). "Saraton kasalligida kodlashning ketma-ketligi variantlarining roli". Tabiat sharhlari. Genetika. 17 (2): 93–108. doi:10.1038 / nrg.2015.17. PMID  26781813.
  20. ^ Guenther CA, Tasic B, Luo L, Bedell MA, Kingsley DM (iyul 2014). "Evropaliklarda klassik sariq sochlar uchun molekulyar asos". Tabiat genetikasi. 46 (7): 748–52. doi:10.1038 / ng.2991. PMC  4704868. PMID  24880339.
  21. ^ Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gomes-Marin C va boshq. (2014 yil mart). "FTO tarkibidagi semirish bilan bog'liq variantlar IRX3 bilan uzoq muddatli funktsional aloqalarni hosil qiladi". Tabiat. 507 (7492): 371–5. Bibcode:2014 yil Natur.507..371S. doi:10.1038 / tabiat13138. PMC  4113484. PMID  24646999.
  22. ^ O'Neill SC, Rini C, Goldsmith RE, Valdimarsdottir H, Koen LH, Shvarts MD (oktyabr 2009). "BRCA1 / 2 natijalari haqida ma'lumot bo'lmagan ayollarni tashvishi: 12 oylik natijalar". Psixo-onkologiya. 18 (10): 1088–96. doi:10.1002 / pon.1467. PMC  3503506. PMID  19214961.
  23. ^ Vos J, Gomes-García E, Oosterwijk JK, Menko FH, Stoel RD, van Asperen CJ va boshq. (Yanvar 2012). "Genetik maslahatlashuvda psixologik qora qutini ochish. DNK sinovining psixologik ta'sirini maslahatchilarning tushunchasi, tibbiy ta'sirni patogen yoki informatsion bo'lmagan BRCA1 / 2 natijasi bilan bashorat qiladi". birlamchi. Psixo-onkologiya. 21 (1): 29–42. doi:10.1002 / pon.1864. PMID  21072753.
  24. ^ Eccles BK, Copson E, Maishman T, Abraham JE, Eccles DM (noyabr 2015). "Ko'krak bezi saratoni bo'yicha mutaxassislar tomonidan BRCA VUS genetik natijalarini tushunish". BMC saratoni. 15: 936. doi:10.1186 / s12885-015-1934-1. PMC  4660681. PMID  26608569.

Qo'shimcha o'qish

Tashqi havolalar