Saraton farmakogenomikasi - Cancer pharmacogenomics

Saraton farmakogenomikasi jihatlariga saraton kasalligini davolash bo'yicha yaxshiroq qaror qabul qilish uchun o'sma genomi va germlin genomini hisobga olish kiradi.

Saraton farmakogenomikasi dagi qanday xilma-xilliklarni o'rganishdir genom shaxsning turlicha munosabatiga ta'sir qiladi saraton kasalligini davolash. Bu kengroq maydonning kichik qismidir farmakogenomika, bu genetik variantlarning dori samaradorligi va toksikligiga qanday ta'sir qilishini tushunishga qaratilgan.[1]

Saraton - bu o'zgaruvchan genetik kasallik genlar hujayralarni o'sishiga va bo'linishiga olib kelishi mumkin. Har bir saraton o'ziga xos kombinatsiyasiga ega bo'lishi mumkin genetik mutatsiyalar va hatto bir xil o'sma ichidagi hujayralar ham turli xil genetik o'zgarishlarga ega bo'lishi mumkin. Klinik holatlarda, odatda, bir xil davolash usullari va dozalari bemorlarda samaradorlik va toksikaning sezilarli farqlariga olib kelishi mumkinligi kuzatilgan.[2][3] Shunday qilib, farmakogenomikani saraton sohasida qo'llash saraton terapiyasini shaxsiylashtirish, davolashning toksik ta'sirini minimallashtirish va davolash samaradorligini oshirish uchun asosiy afzalliklarni berishi mumkin. Bunga saraton hujayralari ichidagi o'ziga xos mutatsiyalarga yo'naltirilgan dori-darmonlarni tanlash, dori-darmonlarga jiddiy zaharlanish xavfi bo'lgan bemorlarni aniqlash va bemorga ko'proq foyda keltiradigan davolash usullarini kiritish mumkin.[4] Farmakogenomikani saraton kasalligida qo'llash boshqa murakkab kasalliklar bilan taqqoslaganda sezilarli farqlarga ega, chunki ikkita genomni hisobga olish kerak - germlin va o'simta. Urug'lanish genomi individual irsiy genetik o'zgarishlarni, o'simta genomi esa saraton rivojlanib boradigan har qanday somatik mutatsiyani hisobga oladi.[5] Shish genomida somatik mutatsiyalarning to'planishi kasallikning xilma-xilligini anglatadi va odamlarning davolanishga qanday munosabatda bo'lishini tushunishda katta rol o'ynaydi. Bundan tashqari, germline genomi giyohvand moddalar ta'siriga ta'sir qilish sababli o'ziga xos davolashga toksiklik reaktsiyalariga ta'sir qiladi. Xususan, farmakokinetik genlar faol birikmalarni zararsizlantirish va yo'q qilishda ishtirok etadi.[6] Shuning uchun germline genomidagi farqlarni ham hisobga olish kerak.[5][7][8]

Strategiyalar

Saraton diagnostikasi va davolashdagi yutuqlar an'anaviy fizik tekshiruv usullarini, in Vivo jonli va histopatologik tahlillarni saraton xastaligi, mutatsiyalar va maqsadga muvofiq genomik biomarkerlarni baholashga o'tkazdi.[9] Potentsial terapevtik ta'sir ko'rsatadigan maqsadlar va dori metabolizmini o'zgartiruvchi moddalar sifatida o'rganilayotgan va aniqlangan genomik variantlarning soni ko'paymoqda.[10][11] Shunday qilib, bemorning genomik ma'lumotlari, bemorning o'smasi haqida ma'lumotlardan tashqari, saraton kasalligini davolashning shaxsiy yondashuvini aniqlash uchun ham foydalanish mumkin.[9][12]

Saraton kasalligidan kelib chiqqan DNKning o'zgarishi

Saraton kasalligidan kelib chiqqan DNKning o'zgarishi somatik DNK mutatsiyasini va irsiy DNK variantlarini o'z ichiga olishi mumkin. Ular farmakogenomik tadqiqotlarning bevosita yo'nalishi emas, ammo ular farmakogenomik strategiyalarga ta'sir ko'rsatishi mumkin.[9] Ushbu o'zgarishlar ta'sir qilishi mumkin farmakokinetikasi va farmakodinamikasi metabolizm yo'llari, ularni potentsial ta'sirga ega dori-darmonlarga aylantirish.

Butun genom texnologiyalari rivojlanib borgan sari o'smalarning rivojlanishi, terapiyaga javob berish va shu bilan bog'liq mutatsiyalar va variantlarni kashf etish imkoniyatlari kengayadi. dori almashinuvi.

Polimorfizmni qidirish

Nomzod polimorfizmini izlash deganda ma'lum belgilar uchun nomzod bo'lgan ma'lum genlar ichida polimorfik DNK ketma-ketliklarini topish tushuniladi. Farmakogenomika doirasida ushbu usul birikmaning farmakokinetik yoki farmakodinamik xususiyatlarini nomzod polimorfizm darajasiga qadar echishga harakat qiladi.[9][13] Ushbu turdagi ma'lumotlar bemor uchun samarali terapevtik strategiyalarni tanlashga yordam berishi mumkin.

Polimorfik DNK ketma-ketligining potentsial funktsional ta'sirini tushunish uchun, genlarni susaytirish foydalanish mumkin. Ilgari siRNAlar gen ekspressionlarini bostirish uchun ishlatilgan, ammo yaqinda shRNA terapevtikani o'rganish va rivojlantirishda foydalanish uchun taklif qilingan.[14][15]

Amaldagi yana bir yangi usul Muntazam ravishda intervalgacha qisqa palindromik takrorlashlar (CRISPR). Bilan birlashtirilgan CRISPR Cas9 ferment, CRISPR-Cas9 deb nomlanuvchi texnologiya uchun asos bo'lib xizmat qiladi. Ushbu tizim ma'lum DNK ketma-ketliklarini taniy oladi va ajratib oladi va shu bilan genlarni susaytirish uchun kuchli tizimdir.[16]

Yo'lni qidirish

Oldingi strategiyalar bo'yicha kengaytma - bu nomzodlarni qidirish. Ushbu tahlil turi faqat bitta genga e'tibor berish o'rniga, o'zgargan funktsiyasi terapiyaga ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan bog'liq genlar guruhini ko'rib chiqadi. U gen-genlarning o'zaro ta'siri, epistatik ta'sirlari yoki ta'sirlari kabi qo'shimcha ma'lumotlar haqida ma'lumot beradi cis-tartibga solish elementlari.[9][17] Bularning barchasi dori samaradorligi va bemorlar o'rtasidagi toksiklikning o'zgarishini tushunishga yordam beradi.

Butun genom strategiyalari

Sekvensiya texnologiyalari tannarxi va samaradorligi bo'yicha yutuqlar buni amalga oshirishga imkon beradi butun genom ketma-ketligi yuqori stavkalarda. Saraton kasalligi uchun butun genom tahlilini o'tkazish qobiliyati giyohvandlik toksikligi va samaradorligiga moyillik belgilarini aniqlashda yordam beradi.[18] Butun genom ketma-ketliklaridan foydalangan holda farmakogenomik kashfiyot strategiyasiga prognostik va diagnostik ahamiyatga ega bo'lgan markerlarni aniqlash uchun tez-tez mutatsiyaga uchragan genlarni (qizg'in nuqtalar deb ataladigan) cho'zilishini yoki ma'lum bir kasallik bilan bog'liqligi ma'lum bo'lgan genlarni yo'naltirishni o'z ichiga oladi.[9]

Genlarning maqsadli misollari

HER2

HER2 ko'krak bezi saratoni ichidagi aniqlangan terapevtik maqsad bo'lib, HER2 ning faollashishi haddan tashqari ta'sirlanish natijasida ko'krak saratonining taxminan 20 foizida kuzatiladi.[19][20]  Trastuzumab, 1990 yilda ishlab chiqarilgan birinchi HER2-maqsadli dori, HER2 signalizatsiyasiga xalaqit beradi. 2001 yilda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, trastuzumabni kimyoviy terapiyaga qo'shish HER2-pozitiv metastatik ko'krak bezi saratoniga chalingan ayollarda umumiy yashash darajasini yaxshilaydi.[21] Keyinchalik, 2005 yilda trastuzumab ko'krak bezi saratoni bilan kasallangan ayollarda yordamchi davo sifatida samarali ekanligi ko'rsatildi.[19][22] Shunday qilib, trastuzumab ko'krak bezi saratoni metastatik va dastlabki bosqichida HER2-pozitiv holatlarida parvarish qilishning standart usuli hisoblanadi. Ko'pgina genomlarni ketma-ketlik bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, boshqa saraton o'smalarida HER2 o'zgarishi, shu jumladan haddan tashqari ekspression, kuchayish va boshqa mutatsiyalar mavjud.[23][24][25][26] Shu sababli, siydik pufagi, kolorektal va oshqozon-qizilo'ngachni o'z ichiga olgan bir qator saraton turlari bo'yicha HER2-maqsadli terapiya samaradorligini o'rganishga katta qiziqish uyg'otdi.

BRC-ABL

Ko'pchilik surunkali miyelogik leykemiya holatlar 9 va 22 xromosomalar orasidagi qayta tuzilish natijasida yuzaga keladi. Bu BCR va ABL genlarining birlashishiga olib keladi. Ushbu atipik gen sintezi tartibga solinmagan tirozin kinaz faolligini kodlaydi, bu esa oq qon hujayralarining tez va doimiy bo'linishiga olib keladi.[20][27] Tirozin kinaz inhibitörleri sifatida tanilgan dorilar BCR-ABL-ni maqsad qiladi va surunkali miyelojenik leykemiya uchun standart davolash hisoblanadi. Imatinib birinchi bo'ldi tirozin kinaz inhibitori BCR-ABL-ni maqsad qilish uchun yuqori aniqlik bilan kashf etilgan.[28] Ammo imatinib birinchi darajali terapiya sifatida qo'llanilgandan so'ng, bir nechta BCR-ABL-ga bog'liq va BCR-ABL-ga bog'liq bo'lmagan qarshilik mexanizmlari ishlab chiqildi. Shunday qilib, BCR-ABL ning yangi, mutatsiyalangan shakllarini hal qilish uchun yangi ikkinchi va uchinchi qator dorilar ham ishlab chiqildi. Bunga quyidagilar kiradi dasatinib, nilotinib, bosutinib va ponatinib.[27]

Farmakokinetik genlar

Genlarning dori ta'siriga farmakodinamik ta'sirining tarkibiy qismlari.

Saraton farmakogenomikasi, shuningdek, farmakokinetik genlarning saraton dori ta'siriga qanday ta'sir qilishini tushunishga yordam berdi, bu esa bemorning davolanish toksikligiga sezgirligini taxmin qilishga yordam beradi.[6] Ushbu topilmalarning ba'zilari Klinik Farmakogenomikani Amalga oshirish Konsortsiumi (CPIC) yoki boshqa muassasalarning professional ko'rsatmalari shaklida klinik amaliyotga muvaffaqiyatli tarjima qilingan.[29]

TPMT

The TPMT gen tiopurin S-metiltransferaza (TPMT) fermenti uchun kodlaydi. U 6-merkaptopurin, 6-tioguanin va azatiyoprinni o'z ichiga olgan tiopurin dorilarining S-metilatsiyasida ishtirok etadi.[30] Birinchi ikkita preparat leykemiya va limfomalar uchun ko'rsatiladi, Azatiyoprin esa Crohn kasalligi kabi nojo'ya sharoitlarda qo'llaniladi. Ushbu purin antimetabolitlari DNK tarkibiga kirganda DNK replikatsiyasiga ta'sir qiluvchi tioguanin nukleotidlari shaklida faollashadi.[6] Ushbu faollashuv gipoksantin fosforiboziltransferaza orqali 6-tioguanozinlarga (6-TGN) to'g'ri keladi va natijada antimetabolitlar TPMT tomonidan inaktiv qilinadi.[29] Ekanligi aniqlandi TPMT bemorning genotipi faol metabolitlarga ta'sir qilish darajasiga ta'sir qilishi mumkin, bu davolashning toksikligi va samaradorligiga ta'sir qiladi.[31][32] Xususan, TPMT etishmovchiligi bo'lgan bemorlar, masalan * 2 va * 3 allellari uchun homozigot bo'lganlar, pansitopeniyaga qadar miyelosupressiyani boshdan kechirishlari mumkin.[33][29] 1214 yevropalik kavkazlik shaxslar bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotda trimodal taqsimot TPMT genotiplar topildi, 89,5% me'yordan yuqori metilatorlar, 9,9% oraliq moddalar va 0,6% kam metilatorlar.[33] CPIC yo'riqnomasida dozani standart dozadan 5-10% gacha kamaytirish va TPMT zaif metabolizatori bo'lgan odamlarda qo'llanilish chastotasining pastligi tavsiya etiladi.[34]

DPD

The dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) oqsil saratonga qarshi preparatning 80% dan ko'prog'ini inaktivatsiyasi uchun javobgardir 5-Ftorurasil (5-FU) jigarda. Ushbu dori odatda kolorektal saraton kasalligini davolashda qo'llaniladi va unga ta'sir qilishning ko'payishi miyelosupressiya, shilliq qavat, neyrotoksiklik, qo'l-oyoq sindromi va diareyani keltirib chiqarishi mumkin.[29] Ning genotipi DPYD (DPD uchun kod beradigan gen) meta-tahlillarda umumlashtirilgan bir nechta tadqiqotlarda og'ir 5-FU toksikligi bilan bog'liq.[35][36][37] CPIC DPYD farmakogenetikasini tatbiq etish bo'yicha ko'rsatmalarni taqdim etdi, bu esa kam faol variantlarning homozigota tashuvchilariga muqobil preparat buyurilishini, shu bilan birga heterozigotlarning normal dozaning yarmini olishini ko'rsatmoqda.[38]

UGT1A1

The UDP glyukuronosiltransferaza 1A1 (UGT1A1) tarkibiga kiritilgan jigar fermenti glyukoronidatsiya kabi ekzogen va endogen substratlarning bilirubin.[6][39] Da aniqlangan 100 dan ortiq variantlar mavjud UGT1A1 va ba'zi mutatsiyalar Gilbert sindromi va Kringler-Najjar sindromi bilan bog'liq. Xususan, ikkita variant, UGT1A1 * 28 va UGT1A1 * 6, irinotekan kimyoviy terapiyasining farmakogenomikasi bilan bog'liq. A UGT1A1 * 28 allel genning promouter ketma-ketligida odatdagi 6 ta takrorlash o'rniga 7 ta TA takrorlanishining mavjudligini anglatadi.[6] Allel UGT1A1 * 6 ekzon 1 da SNP bilan tavsiflanadi.[40]

Irinotekan giyohvand moddadir[6] kolorektal, oshqozon osti bezi va o'pka saratonini o'z ichiga olgan ko'plab qattiq o'smalarni davolashda ishlatiladi.[41] Irinotekan fermentni inhibe qiluvchi SN-38 faol birikmasiga aylanadi topoizomeraza-1, DNKning replikatsiyasida ishtirok etadi.[42] Ushbu faol metabolit asosan UGT1A1 tomonidan bajariladigan glyukoronidatsiyadan so'ng faolsizlanadi.[39] SN-38 ta'sirining yuqori darajasi neytropeniya va oshqozon-ichak zaharlanishiga olib kelishi mumkin.[6] UGT1A1 ning pasaygan faolligi UGT1A1 * 28 shaxslar faol birikma va toksik ta'sirga ta'sirini ko'paytirishi aniqlandi.[43][44] Uchun UGT1A1 * 6, bu munosabatlar ko'proq tortishuvlarga sabab bo'ladi, chunki ba'zi tadkikotlar irinotekan toksikligini taxmin qilishi mumkin, boshqalari esa buni qilmaydi.[40] Osiyoliklarda irinotekanning etarli dozasini baholash bo'yicha ilgari olib borilgan tadqiqotlar, ikkalasi ham bo'lgan bemorlarda past dozalarni qo'llashni qo'llab-quvvatladi UGT1A1 * 28 va UGT1A1 * 6.[45][46] Ushbu va boshqa farmakogenomik tadqiqotlar natijalari AQSh, Kanada, Frantsiya, Gollandiya va Evropadagi tashkilotlarning klinik ko'rsatmalariga tarjima qilingan.[41] Ushbu muassasalarning barchasi dozani kamaytirishni tavsiya qiladi UGT1A1 * 28 bemorlar.

Qiyinchiliklar

Saraton kasalligini o'rganish uchun farmakogenomikani qo'llashdagi eng katta muammolardan biri bu odamlarda tadqiqotlar o'tkazish qiyinligi. Giyohvand moddalar kimyoviy terapiya sog'lom odamlarga berish uchun juda toksik, bu esa qarindosh shaxslar o'rtasida genetik tadqiqotlar o'tkazishni qiyinlashtiradi.[5] Bundan tashqari, ba'zi mutatsiyalar yuqori chastotalarda, boshqalari esa juda past chastotalarda sodir bo'ladi, shuning uchun ma'lum bir genetik markerga ega bo'lganlarni aniqlash uchun ko'pincha ko'plab bemorlarni tekshiruvdan o'tkazish zarurati tug'iladi. Genomik tahlillar bemorlarni tabaqalanishi va davolashning mumkin bo'lgan usullarini aniqlash uchun samarali bo'lsa-da, laboratoriyalar uchun ushbu genomik sekvensiya sinovlari uchun to'lovlarni qoplash ko'pincha qiyin. Shunday qilib, sekvensiyadan o'tgan bemorlarning klinik natijalarini kuzatib borish, saraton kasalligida farmakogenomikaning klinik foydasini va iqtisodiy samaradorligini namoyish etishning kalitidir.[47]

Yana bir muammo shundaki, saraton kasallari ko'pincha turli xil kombinatsiyalar va dorilarning dozalari bilan davolanadi, shuning uchun xuddi shu tarzda davolangan bemorlarning katta namunasini topish juda kam. Shunday qilib, o'ziga xos qiziqish uyg'otadigan dori vositasining farmakogenomikasini o'rganish qiyin kechadi va qo'shimcha bir xil sinovlarni amalga oshirish mumkin emasligi sababli, kashfiyotlarni takrorlash qiyin bo'lishi mumkin.[1]

Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, dori samaradorligi va toksikligi ko'p millatli xususiyatlardir. Yo'llar bir nechta genlarni o'z ichiga olganligi sababli, haydovchi mutatsiyalarining turli xil birikmalari o'smaning rivojlanishiga yordam berishi mumkin.[47][48][49] Bu tasodifiy va funktsional bo'lmagan mutatsiyalarga nisbatan funktsional haydovchi mutatsiyalarini farqlashni qiyinlashtirishi mumkin.[50]

Kelajak

Personalized Cancer Therapy.png

Rivojlanayotgan yangi vositalar va texnologiyalar bilan saratonni bitta hujayra darajasida tahlil qilish imkoniyatlari kengaymoqda. Butun genom ketma-ketligi bilan mos keladigan yondashuvlar bir hujayrali ketma-ketliklar va tahlillarga ham qo'llanilishi mumkin. Farmakogenomikaning ushbu darajasi shaxsiylashtirilgan tibbiyotga ta'sir qiladi, chunki bitta hujayrali RNK sekvensiyasi va genotiplash bir xil o'smaning subklonlarini xarakterlashi mumkin,[9] va identifikatsiyalash terapiyasiga chidamli hujayralarni, shuningdek ularning tegishli yo'llarini olib keladi.[51]   

Saratonni tahlil qilish va profilaktika qilish qobiliyati yaxshilanib borishi bilan ularni davolash uchun ishlab chiqilgan davolash usullari ham yaxshilanadi. Va butun genom sekvensiyasiga va bitta hujayrali sekvensiyaga e'tibor kuchayib borayotganligi sababli, tahlil qilish uchun farmakogenomik ma'lumotlar ko'payib boradi. Ushbu tahlillar maqsadli genlarni va yo'llarni aniqlashda, saraton kasallari uchun xavfsizroq va samaraliroq davolash usullarini tanlashda yordam beradigan yangi va takomillashtirilgan bioinformatik vositalarga tayanadi.

Adabiyotlar

  1. ^ a b Wheeler HE, Maitland ML, Dolan ME, Cox NJ, Ratain MJ (yanvar 2013). "Saraton farmakogenomikasi: strategiyasi va muammolari". Tabiat sharhlari. Genetika. 14 (1): 23–34. doi:10.1038 / nrg3352. PMC  3668552. PMID  23183705.
  2. ^ Evans WE, Relling MV (1999 yil oktyabr). "Farmakogenomika: funktsional genomikani ratsional terapevtikaga o'tkazish". Ilm-fan. 286 (5439): 487–91. doi:10.1126 / science.286.5439.487. PMID  10521338.
  3. ^ Fagerlund TH, Braaten O (fevral, 2001). "Kodeindan og'riqni yumshatish yo'q ...? Farmakogenomikaga kirish". Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 45 (2): 140–9. PMID  11167158.
  4. ^ "Saraton nima?". Milliy saraton instituti. 2007-09-17. Olingan 2020-02-26.
  5. ^ a b v Moen EL, Godley LA, Chjan V, Dolan ME (2012). "Kimyoterapevtik ta'sirchanlik va toksiklikning farmakogenomikasi". Genom tibbiyoti. 4 (11): 90. doi:10.1186 / gm391. PMC  3580423. PMID  23199206.
  6. ^ a b v d e f g Hertz DL, Rae J (2015-01-14). "Saraton dorilarining farmakogenetikasi". Tibbiyotning yillik sharhi. 66 (1): 65–81. doi:10.1146 / annurev-med-053013-053944. PMID  25386932.
  7. ^ Dolan ME, Newbold KG, Nagasubramanian R, Vu X, Ratain MJ, Cook EH, Badner JA (iyun 2004). "Sisplatin ta'siridagi sitotoksikaga sezgirlikning irsiyligi va bog'lanish tahlili". Saraton kasalligini o'rganish. 64 (12): 4353–6. doi:10.1158 / 0008-5472. CAN-04-0340. PMID  15205351.
  8. ^ Wen Y, Gorsic LK, Wheeler HE, Ziliak DM, Huang RS, Dolan ME (avgust 2011). "Kimyoterapevtik apoptoz: farmakogenomikani o'rganish uchun fenotip". Farmakogenetika va genomika. 21 (8): 476–88. doi:10.1097 / FPC.0b013e3283481967. PMC  3134538. PMID  21642893.
  9. ^ a b v d e f g "Farmakogenetik va farmakogenomik kashfiyot strategiyalari". cdrjournal.com. Olingan 2020-02-26.
  10. ^ Cascorbi I, Bruhn O, Werk AN (may, 2013). "Farmakogenetikadagi muammolar". Evropa klinik farmakologiya jurnali. 69 Qo'shimcha 1: 17-23. doi:10.1007 / s00228-013-1492-x. PMID  23640184.
  11. ^ El-Deiry WS, Goldberg RM, Lenz HJ, Shields AF, Gibney GT, Tan AR va boshq. (Iyul 2019). "Qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarni davolashda molekulyar sinovlarning hozirgi holati, 2019 yil". Ca. 69 (4): 305–343. doi:10.3322 / caac.21560. PMC  6767457. PMID  31116423.
  12. ^ Adams DR, Eng CM (oktyabr 2018). "Shubhali genetik kasalliklarga tashxis qo'yish uchun keyingi avlod ketma-ketligi". Nyu-England tibbiyot jurnali. 379 (14): 1353–1362. doi:10.1056 / NEJMra1711801. PMID  30281996.
  13. ^ Cockram J, White J, Zuluaga DL, Smith D, Comadran J, Macaulay M va boshq. (2010 yil dekabr). "Noma'lum arpa genomida nomzod polimorfizm rezolyutsiyasi bo'yicha genom bo'yicha assotsiatsiya xaritasi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 107 (50): 21611–6. Bibcode:2010PNAS..10721611C. doi:10.1073 / pnas.1010179107. PMC  3003063. PMID  21115826.
  14. ^ Lambet LS, Smit KA (2013). "Qisqa soch tolasi bilan RNK vositachiligida genni susaytirish". Molekulyar biologiya usullari. 942: 205–32. doi:10.1007/978-1-62703-119-6_12. ISBN  978-1-62703-118-9. PMID  23027054.
  15. ^ Mur CB, Guthrie EH, Huang MT, Taxman DJ (2010). "Qisqa soch tolasi RNK (shRNA): dizayni, etkazib berish va genlarni nokdaun holatini baholash". Molekulyar biologiya usullari. 629: 141–58. doi:10.1007/978-1-60761-657-3_10. ISBN  978-1-60761-656-6. PMC  3679364. PMID  20387148.
  16. ^ Chjan F, Ven Y, Guo X (sentyabr 2014). "Genomni tahrirlash uchun CRISPR / Cas9: taraqqiyot, natijalar va muammolar". Inson molekulyar genetikasi. 23 (R1): R40-6. doi:10.1093 / hmg / ddu125. PMID  24651067.
  17. ^ Rubin AJ, Parker KR, Satpathy AT, Qi Y, Wu B, Ong AJ va boshq. (2019 yil yanvar). "Bir hujayrali CRISPR skriningi va epigenomik profil sababi genlarni tartibga soluvchi tarmoqlarni ochib beradi". Hujayra. 176 (1-2): 361-376.e17. doi:10.1016 / j.cell.2018.11.022. PMC  6329648. PMID  30580963.
  18. ^ Rabbani B, Nakaoka H, ​​Akhonzadə S, Tekin M, Mahdie N (may 2016). "Keyingi avlod ketma-ketligi: shaxsiylashtirilgan tibbiyot va farmakogenomikadagi oqibatlari". Molekulyar biosistemalar. 12 (6): 1818–30. doi:10.1039 / C6MB00115G. PMID  27066891.
  19. ^ a b Oh DY, Bang YJ (yanvar 2020). "HER2-maqsadli terapiya - ko'krak bezi saratonidan tashqari rol". Tabiat sharhlari. Klinik onkologiya. 17 (1): 33–48. doi:10.1038 / s41571-019-0268-3. PMID  31548601.
  20. ^ a b "Farmakogenomika va saraton". sizning genomingiz. Olingan 2020-02-26.
  21. ^ Slamon DJ, Leyland-Jons B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A va boshq. (2001 yil mart). "HER2 ni haddan tashqari oshirib yuboradigan metastatik ko'krak saratoni uchun HER2 ga qarshi kimyoviy terapiya va monoklonal antikordan foydalanish". Nyu-England tibbiyot jurnali. 344 (11): 783–92. doi:10.1056 / NEJM200103153441101. PMID  11248153.
  22. ^ Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smit I va boshq. (2005 yil oktyabr). "HER2-pozitiv ko'krak bezi saratonida yordamchi kimyoviy terapiyadan so'ng Trastuzumab". Nyu-England tibbiyot jurnali. 353 (16): 1659–72. doi:10.1056 / NEJMoa052306. hdl:10722/251817. PMID  16236737.
  23. ^ Bang YJ, Van Kutsem E, Feyereislova A, Chung XK, Shen L, Savaki A va boshq. (Avgust 2010). "Trastuzumab, faqat HER2-ijobiy rivojlangan oshqozon yoki oshqozon-qizilo'ngach qo'shilish saratonini (ToGA) davolash uchun faqat kimyoterapiyaga qarshi kimyoviy terapiya bilan birgalikda: 3-bosqich, ochiq yorliqli, randomizatsiyalangan boshqariladigan sinov". Lanset. 376 (9742): 687–97. doi:10.1016 / S0140-6736 (10) 61121-X. PMID  20728210.
  24. ^ Yoshida H, Shimada K, Kosuge T, Xiraoka N (aprel 2016). "O't pufagining rezektsiya qilinadigan saraton kasalligining muhim kichik guruhi HER2 ijobiy holatiga ega". Virchows arxivi. 468 (4): 431–9. doi:10.1007 / s00428-015-1898-1. PMID  26758058.
  25. ^ Seo AN, Kvak Y, Kim DW, Kang SB, Choe G, Kim WH, Li HS (2014). "Kolorektal saraton kasalligidagi HER2 holati: uning klinik ahamiyati va HER2 genini kuchaytirish va ekspression o'rtasidagi bog'liqlik". PLOS One. 9 (5): e98528. Bibcode:2014PLoSO ... 998528S. doi:10.1371 / journal.pone.0098528. PMC  4039475. PMID  24879338.
  26. ^ Yan M, Shvederle M, Arguello D, Millis SZ, Gatalica Z, Kurzrok R (mart 2015). "Turli xil saraton kasalliklarida HER2 ekspression holati: 37992 bemorning natijalarini ko'rib chiqish". Saraton kasalligi bo'yicha metastazlar. 34 (1): 157–64. doi:10.1007 / s10555-015-9552-6. PMC  4368842. PMID  25712293.
  27. ^ a b Rossari F, Minutolo F, Orciuolo E (iyun 2018). "Bcr-Abl inhibitörlerinin o'tmishi, hozirgi va kelajagi: kimyoviy rivojlanishdan klinik samaradorlikka". Gematologiya va onkologiya jurnali. 11 (1): 84. doi:10.1186 / s13045-018-0624-2. PMC  6011351. PMID  29925402.
  28. ^ Ek MJ, Manli PW (2009 yil aprel). "Kinazli dori-darmonlarni ishlab chiqarishda tarkibiy ma'lumotlar va funktsional tadqiqotlarning o'zaro ta'siri: BCR-Abl-dan tushunchalar". Hujayra biologiyasidagi hozirgi fikr. 21 (2): 288–95. doi:10.1016 / j.ceb.2009.01.014. PMID  19217274.
  29. ^ a b v d Cascorbi I, Werk AN (yanvar 2017). "Irsiy saraton farmakogenetikasidagi yutuqlar va muammolar". Giyohvand moddalar almashinuvi va toksikologiya bo'yicha mutaxassislarning fikri. 13 (1): 73–82. doi:10.1080/17425255.2017.1233965. PMID  27603572.
  30. ^ Vaynshilboum RM (1992 yil yanvar). "Metilasyon farmakogenetikasi: namunaviy tizim sifatida tiopurin metiltransferaza". Ksenobiotika; biologik tizimlardagi begona birikmalar taqdiri. 22 (9–10): 1055–71. doi:10.3109/00498259209051860. PMID  1441597.
  31. ^ Lennard L, Lilleyman JS, Van Loon J, Vaynshilboum RM (iyul 1990). "Bolalikdagi o'tkir limfoblastik leykemiya uchun 6-merkaptopuringa javoban genetik o'zgarish". Lanset. 336 (8709): 225–9. doi:10.1016 / 0140-6736 (90) 91745-V. PMID  1973780.
  32. ^ Qora AJ, McLeod HL, Capell HA, Powrie RH, Matowe LK, Pritchard SC va boshq. (1998 yil noyabr). "Tiopurin metiltransferaza genotipi azatiyoprinning terapiyani cheklovchi og'ir toksikligini taxmin qiladi". Ichki tibbiyot yilnomalari. 129 (9): 716–8. doi:10.7326/0003-4819-129-9-199811010-00007. PMID  9841604.
  33. ^ a b Schaeffeler E, Fischer C, Brokmeier D, Wernet D, Moerike K, Eichelbaum M va boshq. (2004 yil iyul). "Ko'p sonli nemis-kavkaz aholisida tiopurin S-metiltransferaza fenotip-genotip korrelyatsiyasini kompleks tahlil qilish va TPMT ning yangi variantlarini aniqlash". Farmakogenetika. 14 (7): 407–17. doi:10.1097 / 01.fpc.0000114745.08559.db. PMID  15226673.
  34. ^ Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW va boshq. (2011 yil mart). "Tiopurin metiltransferaza genotipi va tiopurinni dozalash bo'yicha klinik farmakogenetikani tatbiq etish bo'yicha konsorsium ko'rsatmalari". Klinik farmakologiya va terapiya. 89 (3): 387–91. doi:10.1038 / clpt.2010.320. PMC  3098761. PMID  21270794.
  35. ^ Rosmarin D, Palles C, Church D, Domingo E, Jones A, Johnstone E va boshq. (2014 yil aprel). "Kapesitabin va boshqa ftoruratsil asosidagi rejimlardan toksiklikning genetik belgilari: QUASAR2 tadqiqotida tekshiruv, muntazam tahlil va meta-tahlil". Klinik onkologiya jurnali. 32 (10): 1031–9. doi:10.1200 / JCO.2013.51.1857. PMC  4879695. PMID  24590654.
  36. ^ Terrazzino S, Cargnin S, Del Re M, Danesi R, Canonico PL, Genazzani AA (avgust 2013). "Ftoropirimidin bilan bog'liq og'ir toksikani bashorat qilish uchun DPYD IVS14 + 1G> A va 2846A> T genotiplash: meta-tahlil". Farmakogenomika. 14 (11): 1255–72. doi:10.2217 / pgs.13.116. PMID  23930673.
  37. ^ Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS, Deenen MJ, Froehlich TK, Amstutz U va boshq. (Dekabr 2015). "DPYD c.1679T> G, c.1236G> A / HapB3 va c.1601G> A variantlarining klinik jihatdan dolzarb bo'lgan fluoropirimidin bilan bog'liq toksikaning prognozi sifatida klinik ahamiyati: bemorlarning individual ma'lumotlarini tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil qilish". Lanset. Onkologiya. 16 (16): 1639–50. doi:10.1016 / S1470-2045 (15) 00286-7. PMID  26603945.
  38. ^ Kaudl KE, Thorn CF, Klein TE, Sven JJ, McLeod HL, Diasio RB, Shvab M (dekabr 2013). "Dihidropirimidin dehidrogenaz genotipi va floropirimidinni dozalash bo'yicha klinik farmakogenetikani tatbiq etish bo'yicha konsorsium ko'rsatmalari". Klinik farmakologiya va terapiya. 94 (6): 640–5. doi:10.1038 / clpt.2013.172. PMC  3831181. PMID  23988873.
  39. ^ a b Takano M, Sugiyama T (2017-02-28). "Saraton kasalligida UGT1A1 polimorfizmlari: irinotekanni davolashga ta'siri". Farmakogenomika va shaxsiylashtirilgan tibbiyot. 10: 61–68. doi:10.2147 / pgpm.s108656. PMC  5338934. PMID  28280378.
  40. ^ a b Zhang X, Yin JF, Zhang J, Kong SJ, Zhang HY, Chen XM (iyul 2017). "UGT1A1 * 6 polimorfizmlari irinotekan tomonidan chaqirilgan neytropeniya bilan o'zaro bog'liq: sistematik tahlil va meta-tahlil". Saraton ximioterapiyasi va farmakologiya. 80 (1): 135–149. doi:10.1007 / s00280-017-3344-3. PMID  28585035.
  41. ^ a b de Man FM, Goey AK, van Schaik RH, Mathijssen RH, Bins S (oktyabr 2018). "Irinotekanni davolashning individualizatsiyasi: farmakokinetikasi, farmakodinamikasi va farmakogenetikasi sharhi". Klinik farmakokinetikasi. 57 (10): 1229–1254. doi:10.1007 / s40262-018-0644-7. PMC  6132501. PMID  29520731.
  42. ^ Shao RG, Cao CX, Zhang H, Koh KW, Wold MS, Pommier Y (mart 1999). "Kemptotsin yordamida replikatsiya vositasida DNKning shikastlanishi DNKga bog'liq protein kinazasi bilan RPA ning fosforlanishini keltirib chiqaradi va RPA ni ajratadi: DNK-PK komplekslari". EMBO jurnali. 18 (5): 1397–406. doi:10.1093 / emboj / 18.5.1397. PMC  1171229. PMID  10064605.
  43. ^ Toffoli G, Cecchin E, Corona G, Russo A, Buonadonna A, D'Andrea M va boshq. (2006 yil iyul). "Metastatik kolorektal saraton kasalligida irinotekan farmakodinamikasi va farmakokinetikasida UGT1A1 * 28 polimorfizmining roli". Klinik onkologiya jurnali. 24 (19): 3061–8. doi:10.1200 / JCO.2005.05.5400. PMID  16809730.
  44. ^ Marcuello E, Altés A, Menoyo A, Del Rio E, Gomes-Pardo M, Baiget M (2004 yil avgust). "Metastatik kolorektal saraton kasalligida UGT1A1 genlarining o'zgarishi va irinotekanni davolash". Britaniya saraton jurnali. 91 (4): 678–82. doi:10.1038 / sj.bjc.6602042. PMC  2364770. PMID  15280927.
  45. ^ Hazama S, Nagashima A, Kondo H, Yoshida S, Shimizu R, Araki A va boshq. (2010 yil mart). "UGT1A1 * 28 polimorfizmiga e'tibor qaratgan holda metastatik kolorektal saraton kasalligi uchun irinotekan va dokifluridinni o'rganish I bosqichi". Saraton kasalligi. 101 (3): 722–7. doi:10.1111 / j.1349-7006.2009.01428.x. PMID  20028383.
  46. ^ "Ushbu sonda". Yaponiyaning klinik onkologiya jurnali. 41 (4): NP. 2011-04-01. doi:10.1093 / jjco / hyr047. ISSN  0368-2811.
  47. ^ a b Patel JN (2016-07-12). "Saraton farmakogenomikasi, amalga oshirishdagi muammolar va bemorga yo'naltirilgan istiqbollar". Farmakogenomika va shaxsiylashtirilgan tibbiyot. 9: 65–77. doi:10.2147 / pgpm.s62918. PMC  4948716. PMID  27471406.
  48. ^ Kempbell PJ, Yachida S, Mudie LJ, Stefens PJ, Pleasance ED, Stebbings LA va boshq. (Oktyabr 2010). "Metastatik me'da osti bezi saratonida genomik beqarorlikning shakllari va dinamikasi". Tabiat. 467 (7319): 1109–13. Bibcode:2010 yil natur.467.1109C. doi:10.1038 / nature09460. PMC  3137369. PMID  20981101.
  49. ^ Gerlinger M, Rovan AJ, Xorsvell S, Matematik M, Larkin J, Endesfelder D va boshq. (2012 yil mart). "Intratumor heterojenlik va taraqqiy etgan evolyutsiya ko'p hududlarni ketma-ketligi bilan aniqlandi". Nyu-England tibbiyot jurnali. 366 (10): 883–892. doi:10.1056 / NEJMoa1113205. PMC  4878653. PMID  22397650.
  50. ^ Stratton MR, Kempbell PJ, Futreal PA (aprel 2009). "Saraton genomi". Tabiat. 458 (7239): 719–24. Bibcode:2009 yil natur.458..719S. doi:10.1038 / nature07943. PMC  2821689. PMID  19360079.
  51. ^ Irlandiyalik JM, Kotecha N, Nolan GP (2006 yil fevral). "Oddiy va saraton hujayralari signalizatsiya tarmoqlarini xaritalash: bitta hujayrali proteomikaga qarab". Tabiat sharhlari. Saraton. 6 (2): 146–55. doi:10.1038 / nrc1804. PMID  16491074.