Altsgeymer kasalligining ionli kanali gipotezasi - Ion channel hypothesis of Alzheimers disease - Wikipedia

The ion kanali gipotezasi Altsgeymer kasalligi (AD), shuningdek kanal gipotezasi yoki amiloid beta ion kanali gipotezasi, ning so'nggi variantidir amiloid gipotezasi identifikatsiya qiluvchi AD ning amiloid beta (Aβ) ning asosiy sababi sifatida neyrotoksiklik milodda ko'rilgan.[1] Amiloid gipotezasining an'anaviy formulasi erimaydi, Aβ ning fibrillyar agregatlari buzilishning asosi sifatida kaltsiy ion gomeostaz va keyingi apoptoz milodiy,[1][2] 1993 yilda ionli kanal gipotezasi ionli kanal hosil qilish imkoniyatini yaratdi oligomer sifatida eriydi, fibrillyar bo'lmagan Aβ ning sitotoksik milodda neyronlarga tartibsiz kaltsiy oqimini keltirib chiqaradigan turlar.[3]

Ion kanallari gipotezasi kaltsiy ionlari gomeostazini buzadigan va apoptozni keltirib chiqaradigan kaltsiy ionlari oqimi uchun tushuntirish sifatida keng qo'llab-quvvatlanadi. neyronlar. Chunki Aβ fibrillalarining hujayradan tashqari cho'kmasi qari plakatlar AD xavfini yoki boshlanishini taxmin qilish uchun etarli emas va klinik sinovlar Aβ fibrilizatsiyasi jarayoniga yo'naltirilgan dorilar asosan muvaffaqiyatsizlikka uchradi, ion kanallari gipotezasi yangi rivojlanish molekulyar maqsadlarini ta'minlaydi AD terapiyalari va AD paydo bo'lishi va rivojlanishining mexanizmini yaxshiroq tushunish uchun.[4]

Tarix

Ion kanallari gipotezasi birinchi marta Arispe va uning hamkasblari tomonidan 1993 yilda Aβ ning tartibga solinmagan shakllanishi mumkinligini aniqlagandan so'ng taklif qilingan kation - tekislikka qo'shilganda tanlangan ion kanallari lipidli qatlamlar.[3] Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Aβ, Aβ (25-35) ning ma'lum bir bo'lagi o'z-o'zidan planer lipidli ikki qavatli qatlamlarga zaif tanlangan ion kanallarini hosil qilish uchun qo'shiladi.[5] va membranani kiritish maxsus bo'lmagan, qaytarilmas va keng ko'lamli oligomer konformatsiyalarida sodir bo'ladi.[6] Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Aβ kanallarini kichik molekulalar to'sib qo'yishi mumkin,[7] Aβ ionli kanal konformatsiyalari va kimyoviy moddalarining xilma-xilligi hujayra membranasidagi boshqa ion kanallariga zarar etkazmasdan Aβ ga xos bo'lgan kanal blokerini loyihalashtirishni qiyinlashtiradi.[4]

Tuzilishi

monomer odatda an a-spiral shakllanish suvli eritma,[8] lekin orqaga qaytishi mumkin a-spiral va b-varaq turli xil kutupluluklarda tuzilmalar.[9] Atom kuchini mikroskopi kaltsiyni iste'mol qilishni va keyinchalik nevritik degeneratsiyani osonlashtiradigan A kanallari tuzilmalarining olingan rasmlari.[10] Molekulyar dinamikasi Aβ ining simulyatsiyasi lipidli qatlamlar Aβ lipidli ikki qatlamli tarkibida varaqlarga boy tuzilmani qabul qilishni taklif qiladi, bu asta-sekin rivojlanib, turli xil bo'shashgan kanal konformatsiyalariga olib keladi.[11] Xususan, ma'lumotlar Aβ kanallarini tashkil qilishni qo'llab-quvvatlaydi β-bochkalar, odatda transmembranada ko'rinadigan strukturaviy shakllanishlar teshik hosil qiluvchi toksinlar shu jumladan kuydirgi.[12]

Xususiyatlari

Aβ kanallari anion ustidagi kationlar uchun tanlangan, voltajga bog'liq emas va kanalning ishlash muddatini bir necha daqiqadan soatgacha namoyish etadi.[13] Ular juda katta bo'lishi mumkin, hajmi 5 nS gacha va hujayralar membranasiga suvli eritmadan kiritilishi mumkin.[14] Aβ kanallari heterojen bo'lib, fiziologik jihatdan tegishli ionlarning oqimini ta'minlaydi Ca2+, Na+, K+, CS+ va Li+ hujayra membranasi bo'ylab.[13]

Ta'sir mexanizmi

Kanal shakllanishi

Sitotoksiklik ion kanallari hosil bo'lishidan kelib chiqqan bakteriyalar dunyosida keng tarqalgan.[15] Esa ökaryotik hujayralar odatda katta miqdordagi va qattiqroq bo'lganligi sababli kanal hosil qiluvchi toksinlarga nisbatan kamroq himoyalangan, sterol o'z ichiga olgan membranalar, bir nechta eukaryotik kanal hosil qiluvchi toksinlar ushbu to'siqlarni chetlab o'tib, ayniqsa katta, barqaror ion kanallarini hosil qilishi yoki hujayra membranasida sterollarga biriktirilishi aniqlangan.[15][16] Neyronlar, ayniqsa, qattiqlikni saqlashga bog'liqligi sababli kanal hosil qiluvchi toksinlar ta'siriga juda moyil Na+, K+ va Ca2+ konsentratsiya gradyanlari va membrana potentsiali to'g'ri ishlashi uchun va harakat potentsiali ko'paytirish.[15] Aβ kabi ion kanalini kiritish oqibatida oqish hujayra ichidagi ion kontsentratsiyasini tezda o'zgartiradi, natijada baquvvat stress, signal berilmasligi va hujayra o'limiga olib keladi.[3][15]

Ionik qochqin

Aβ kanallarining katta, kam selektiv va uzoq umr ko'rish xususiyati neyronlarda membrana potentsialini tez pasayishiga imkon beradi.[13] 4 nS o'lchamdagi bitta Aβ kanaliga olib kelishi mumkin Na+ kontsentratsiyasi 10 mkM / s gacha o'zgarishi mumkin.[14] Membrana potentsialining shu tarzda parchalanishi ham qo'shimcha hosil qiladi Ca2+ kuchlanish sezgirligi orqali oqim Ca2+ plazma membranasidagi kanallar.[13] Faqatgina ionli qochqinning uyali gomeostazni tezda buzishi va hujayrani qo'zg'atishi uchun etarli ekanligi isbotlangan nekroz.[16][17][18]

Apoptozning mitoxondriyal yo'li

Aβ kanallari ham tetiklashi mumkin apoptoz kiritish orqali mitoxondrial membranalar.[13] Kalamushlarga Aβ in'ektsiyasi neyronlarda mitoxondriyal tuzilishga zarar etkazishi, mitoxondriyal membrana salohiyatini pasaytirishi va hujayra ichidagi o'sishini ko'rsatdi. Ca2+ diqqat.[19] Bundan tashqari, Aβ birikmasi bilan bog'liq bo'lgan genlarning ekspressionini oshiradi mitokondriyal o'tkazuvchanlik o'tish gözenek (MPTP), ichki va tashqi mitoxondriyal membranani qamrab oluvchi tanlanmagan, yuqori o'tkazuvchanlik kanali.[19][20] Ca2+ mitoxondriyaga kirib mitoxondriyal membrana potentsialini yiqitishi va MPTP ochilishini keltirib chiqarishi mumkin, bu esa mitoxondriyaning shishishini, membrana potentsialining yanada tarqalishini, mitoxondriyal avlodni keltirib chiqaradi. reaktiv kislorod turlari (ROS), tashqi mitoxondriyal membrananing yorilishi va apoptogen omillarning chiqishi. sitoxrom v.[21][22]

Terapevtik salohiyat

Hozirgi muolajalar

Hozirgi kunda milodiy tasdiqlangan yagona davolash usullari ham xolinesteraza inhibitörleri (kabi donepezil ) yoki glutamat retseptorlari antagonistlari (kabi memantin ), bu simptomlarni davolashda yoki AD rivojlanishini to'xtatishda cheklangan samaradorlikni ko'rsatadi.[23] Ushbu dorilar tomonidan olib boriladigan kognitiv funktsiyalarning biroz yaxshilanishi faqat ADning engil va o'rtacha darajasida bo'lgan bemorlarda kuzatiladi va davolanishning birinchi yiliga to'g'ri keladi, chunki samaradorlik asta-sekin pasayib, davolanishning 2-3 yilligida butunlay yo'qoladi. Aβ ishlab chiqarishni yoki agregatsiyani kamaytirish uchun potentsial AD muolajalarini loyihalashtirish bo'yicha keng ko'lamli tadqiqotlar olib borildi, ammo bu terapevtik vositalar tarixan III bosqichda muvaffaqiyatsizlikka uchradi.[24][25] ADning ionli kanalli gipotezasi AD terapiyasini rivojlantirish uchun yangi yo'lni taklif qiladi, bu esa to'g'ridan-to'g'ri yotgan narsalarga yo'naltirilgan bo'lishi mumkin patofiziologiya milodiy[23]

Kanal blokerlari

Nonspesifik Aβ kanal blokerlari, shu jumladan trometamin (Tris) va Zn2+ Aβ ni muvaffaqiyatli inhibe qildilar sitotoksiklik.[26] A teshikning og'zini nishonga olish uchun polipeptid segmentlarini yaratish uchun Aβ kanalining eng kam energiya molekulyar modellaridan foydalanilgan va bu tanlangan A kanalini blokerlari A sitotoksikligini inhibe qilganligi ham ko'rsatilgan.[4][7] Aβ kanallarini strukturaviy modellashtirish, shu bilan birga, kanallar yuqori polimorfik, lipid membranasi ichida harakatlanish va o'lcham va shaklni o'zgartirish qobiliyatiga ega ekanligini ko'rsatadi. Aβ kanali tomonidan qabul qilingan keng ko'lamli konformatsiyalar o'ziga xos, yuqori samarali Aβ kanal blokerining dizaynini qiyinlashtiradi.[4]

Membrananing giperpolarizatsiyasi

Membrana kabi bilvosita usullar giperpolarizatsiya sitotoksikani cheklashga yordam berishi mumkin depolarizatsiya Aβ kanallarining ta'siri.[4] Kaliy ATP kanali faollashuvi Ca ni susaytirishi ko'rsatilgan2+ kirish va kamaytirish oksidlovchi stress neyronlarda, shuningdek, xotirani yaxshilash va Aβ ni kamaytirish uchun Tau patologiya a transgenik AD sichqoncha modeli.[27] Xuddi shunday, blokirovka qiluvchi dorilar kuchlanishli Ca2+ kanallar, shuningdek, neyronlarni Aβ toksikligidan himoya qilishi ko'rsatilgan.[28]

Boshqa amiloid kanallari

Bir nechta boshqa sinflar amiloid oqsillar ion kanallarini, shu jumladan tarkibiga kiradigan oqsillarni hosil qiladi qandli diabetning II turi, prion kasalliklar, Parkinson kasalligi va Xantington kasalligi.[13][15] Aβ kanallariga mos keladigan boshqa amiloid kanallari ham katta, tanlanmagan, voltajga bog'liq bo'lmagan, heterojen va qaytarilmas ekanligi haqida xabar berilgan.[15] Ushbu o'ziga xos xususiyatlar amiloid kanallarini neyronlarning boshqa ion kanallaridan ajratib turadi va tartibga solinmagan ion oqishini osonlashtiradi, natijada hujayra depolarizatsiyasi, ion gomeostazining buzilishi va hujayra o'limiga olib keladi.[4][15] Amiloid oqsillarini va amiloid kanal hosil bo'lishining sitotoksik ta'sirini qo'shimcha tekshirish amiloid kanallarini tanlab blokirovka qila oladigan yoki ularni membrana kiritilishidan oldin bog'lab turadigan dori-darmonlarni ishlab chiqish uchun zarurdir, bu tadqiqot maydoni nafaqat AD uchun, balki turli xil boshqa kasalliklar.[15]

Adabiyotlar

  1. ^ a b Ekinci, Fatma J; Linsli, Mariya-Dawn; Shea, Tomas B (2000-03-29). "b-amiloid tomonidan kelib chiqadigan kaltsiy oqimi madaniyatdagi apoptozni tau fosforillanishiga emas, balki oksidlovchi stress bilan qo'zg'atadi". Molekulyar miya tadqiqotlari. 76 (2): 389–395. doi:10.1016 / S0169-328X (00) 00025-5. PMID  10762716.
  2. ^ Abramov, Andrey Y.; Kanevari, Laura; Duchen, Maykl R. (2004-12-06). "Amiloid-peptid tomonidan kelib chiqadigan kaltsiy signallari va ularning madaniy neyronlar va astrotsitlardagi oqibatlari". Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - Molekulyar hujayralarni tadqiq qilish. Kaltsiy bo'yicha 8-Evropa simpoziumi. 1742 (1–3): 81–87. doi:10.1016 / j.bbamcr.2004.09.006. PMID  15590058.
  3. ^ a b v Arispe, N; Rojas, E; Pollard, H B (1993-01-15). "Altsgeymer kasalligi amiloid beta oqsili ikki qavatli membranalarda kaltsiy kanallarini hosil qiladi: trometamin va alyuminiy blokadasi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 90 (2): 567–571. doi:10.1073 / pnas.90.2.567. ISSN  0027-8424. PMC  45704. PMID  8380642.
  4. ^ a b v d e f Jang, Xyonbum; Konnelli, Laura; Arse, Fernando Teran; Ramachandran, Srinivasan; Lal, Ratnesh; Kagan, Bryus L.; Nussinov, Rut (2013-05-22). "Altsgeymer kasalligi: amiloidni oldini oluvchi dori vositalarining qaysi turini ishlatish kerak?". Fizik kimyo Kimyoviy fizika. 15 (23): 8868–77. doi:10.1039 / c3cp00017f. ISSN  1463-9084. PMC  3663909. PMID  23450150.
  5. ^ Mirzabekov, T .; Lin, M. C .; Yuan, V. L .; Marshall, P. J .; Karman M .; Tomaselli, K .; Liberburg, I .; Kagan, B. L. (1994-07-29). "B-amiloid peptidining neyrotoksik bo'lagi bilan planar lipidli ikki qavatli qatlamda kanal hosil bo'lishi". Biokimyoviy va biofizik tadqiqotlari. 202 (2): 1142–1148. doi:10.1006 / bbrc.1994.2047. PMID  7519420.
  6. ^ Jang, Xyonbum; Konnelli, Laura; Teran Arse, Fernando; Ramachandran, Srinivasan; Kagan, Bryus L.; Lal, Ratnesh; Nussinov, Rut (2013-01-08). "Toksik, fibrilga o'xshash b-amiloid oligomerlarini membranaga kiritish mexanizmlari". Kimyoviy nazariya va hisoblash jurnali. 9 (1): 822–833. doi:10.1021 / ct300916f. ISSN  1549-9618. PMC  3539805. PMID  23316126.
  7. ^ a b Diaz, Xuan Karlos; Simakova, Olga; Jeykobson, Kennet A.; Arispe, Nelson; Pollard, Harvi B. (2009-03-03). "Altsgeymer Aβ kaltsiy kanalining kichik molekula blokerlari neyronlarni Aβ sitotoksiklikdan kuchli himoya qiladi". Milliy fanlar akademiyasi materiallari. 106 (9): 3348–3353. doi:10.1073 / pnas.0813355106. ISSN  0027-8424. PMC  2637905. PMID  19204293.
  8. ^ Kreshenzi, Orlando; Tomaselli, Simona; Gerrini, Remo; Salvadori, Severo; D'Ursi, Anna M.; Temussi, Pero Andrea; Pilikon, Delia (2002-11-01). "Altsgeymer amiloid b-peptid (1-42) ning apolyar mikro muhitdagi eritma tuzilishi". Evropa biokimyo jurnali. 269 (22): 5642–5648. doi:10.1046 / j.1432-1033.2002.03271.x. ISSN  1432-1033. PMID  12423364.
  9. ^ Tomaselli, Simona; Esposito, Veronika; Vangone, Paolo; van Nuland, Niko A. J.; Bonvin, Aleksandr M. J. J.; Gerrini, Remo; Tankredi, Teodoriko; Temussi, Piero A .; Pilikon, Delia (2006-02-06). "Altsgeymer Aheim- (1-42) peptidining suvli muhitda konformatsion o'tishining a-dan-b-ga o'zgarishi qaytaruvchan: bosqichma-bosqich konformatsion tahlil β konformatsiya urug'ini joylashishini taklif qiladi". ChemBioChem. 7 (2): 257–267. doi:10.1002 / cbic.200500223. hdl:1874/20092. ISSN  1439-7633. PMID  16444756.
  10. ^ Lin, Xay; Bhatiya, Rajinder; Lal, Ratneshvar (2001-11-01). "Amiloid-oqsil ion kanallarini hosil qiladi: Altsgeymer kasalligi patofiziologiyasiga ta'siri". FASEB jurnali. 15 (13): 2433–2444. doi:10.1096 / fj.01-0377com. ISSN  0892-6638. PMID  11689468.
  11. ^ Jang, Xyonbum; Chjen, Dzie; Nussinov, Rut (2007-09-15). "Membranadagi beta-amiloid ionlari kanallarining modellari shuni ko'rsatadiki, ikki qatlamda kanal hosil bo'lishi dinamik jarayondir". Biofizika jurnali. 93 (6): 1938–1949. doi:10.1529 / biofhysj.107.110148. ISSN  0006-3495. PMC  1959551. PMID  17526580.
  12. ^ Jang, Xyonbum; Arse, Fernando Teran; Ramachandran, Srinivasan; Kapone, Rikardo; Lal, Ratnesh; Nussinov, Rut (2010-12-17). "Altsgeymer β-amiloid ionli kanallarining barrel topologiyasi". Molekulyar biologiya jurnali. 404 (5): 917–934. doi:10.1016 / j.jmb.2010.10.025. PMID  20970427.
  13. ^ a b v d e f Kagan, Bryus L; Xirakura, Yutaka; Azimov, Rustam; Azimova, Rushana; Lin, Men-Chin (2002-07-01). "Altsgeymer kasalligining kanal gipotezasi: hozirgi holat". Peptidlar. Amiloid peptidlari. 23 (7): 1311–1315. doi:10.1016 / S0196-9781 (02) 00067-0. PMID  12128087.
  14. ^ a b Arispe, N; Pollard, H B; Rojas, E (1993-11-15). "Ikki qatlamli membranalarda Altsgeymer kasalligi amiloid beta-protein [A beta P- (1-40)] natijasida hosil bo'lgan ulkan ko'p darajali kation kanallari". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 90 (22): 10573–10577. doi:10.1073 / pnas.90.22.10573. ISSN  0027-8424. PMC  47819. PMID  7504270.
  15. ^ a b v d e f g h Azimov, Rustam; Kagan, Bryus L. (2015-01-01). Delcour, Anne H. (tahrir). Amiloid peptid kanallari. Biofizikada Springer seriyasi. Springer International Publishing. 343–360 betlar. doi:10.1007/978-3-319-20149-8_14. ISBN  9783319201481.
  16. ^ a b Kagan, B. L. (1983-04-21). "Xamirturush o'ldiradigan toksinlarning ta'sir qilish tartibi: lipidli ikki qatlamli membranalarda kanal hosil bo'lishi". Tabiat. 302 (5910): 709–711. doi:10.1038 / 302709a0. ISSN  0028-0836. PMID  6300695.
  17. ^ Knapp, O .; Benz, R .; Popoff, M. R. (2016-03-01). "Klostridial ikkilik toksinlarning teshik hosil qiluvchi faolligi". Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - Biomembranalar. Teshiklarni hosil qiluvchi toksinlar: uyali effektlar va biotexnika qo'llanmalari. 1858 (3): 512–525. doi:10.1016 / j.bbamem.2015.08.006. PMID  26278641.
  18. ^ Knapp, Oliver; Mayer, Elke; Ben Mkaddem, Sana; Benz, Roland; Bens, Marsel; Chenal, Aleksandr; Jin, Blandin; Vandewalle, Alen; Popoff, Mishel R. (2010-01-01). "Clostridium septicum alfa-toksin teshiklarni hosil qiladi va tez hujayra nekrozini keltirib chiqaradi". Toksikon. 55 (1): 61–72. doi:10.1016 / j.toxicon.2009.06.037. PMID  19632260.
  19. ^ a b Ren, Rui; Chjan, Yang; Li, Benchang; Vu, Yanping; Li, Baysiang (2011-05-01). "B-amiloidning (25-35) mitoxondrial funktsiyaga ta'siri va mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tish sichqonchasining hipokampal neyronlaridagi gözenekli oqsillarni ekspresyonu". Uyali biokimyo jurnali. 112 (5): 1450–1457. doi:10.1002 / jcb.23062. ISSN  1097-4644. PMID  21321998.
  20. ^ Qu, Mingyu; Chjou, Chjou; Chen, Chunxay; Li, Min; Pei, labda; Yang, Ju; Vang, Yuan; Li, Li; Liu, Chuan (2012-01-01). "Mitokondriyal o'tkazuvchanlikning o'tish teshiklarining ochilishini inhibe qilish SH-SY5Y hujayralaridagi beta-amiloid ta'sirida paydo bo'lgan apoptozga qarshi mortalin haddan tashqari ekspressionning himoya ta'sirida ishtirok etadi". Neuroscience tadqiqotlari. 72 (1): 94–102. doi:10.1016 / j.neures.2011.09.009. PMID  22001761.
  21. ^ Ferreiro, Elisabete; Oliveira, Katarina R.; Pereyra, Klodiya M.F. (2008). "Amiloid-beta va prion peptidlari tomonidan kelib chiqqan endoplazmik retikulumdan kaltsiyning chiqishi mitoxondriyal apoptotik yo'lni faollashtiradi" (PDF). Kasallikning neyrobiologiyasi. 30 (3): 331–342. doi:10.1016 / j.nbd.2008.02.003. hdl:10316/4678. PMID  18420416.
  22. ^ La Rovere, Rita ML.; Roest, Gemma; Bulintk, Geert; Parys, Yan B. (2016). "Hujayra ichidagi Ca2 + signalizatsiyasi va Ca2 + mikro domenlari hujayralar hayotini, apoptoz va autofagiyani boshqarishda". Hujayra kaltsiy. 60 (2): 74–87. doi:10.1016 / j.ceca.2016.04.005. PMID  27157108.
  23. ^ a b Shirvaniy, Najib A; Payette, Daniel; Xie, iyun; Guo, Tsin (2007-10-01). "Altsgeymer kasalligining amiloid beta-ionli kanal gipotezasi". Nöropsikiyatrik kasallik va davolash. 3 (5): 597–612. ISSN  1176-6328. PMC  2656296. PMID  19300589.
  24. ^ Karran, Erik; Merken, Mark; Strooper, Bart De (2011-09-01). "Altsgeymer kasalligi uchun amiloid kaskadli gipotezasi: terapevtikani rivojlantirish uchun baho". Giyohvand moddalarni kashf qilish bo'yicha tabiat sharhlari. 10 (9): 698–712. doi:10.1038 / nrd3505. ISSN  1474-1776. PMID  21852788.
  25. ^ Jang, Xyonbum; Konnelli, Laura; Arse, Fernando Teran; Ramachandran, Srinivasan; Lal, Ratnesh; Kagan, Bryus L.; Nussinov, Rut (2013-06-21). "Altsgeymer kasalligi: amiloidni oldini oluvchi dori vositalarining qaysi turini ishlatish kerak?". Fizik kimyo Kimyoviy fizika. 15 (23): 8868–8877. doi:10.1039 / c3cp00017f. ISSN  1463-9076. PMC  3663909. PMID  23450150.
  26. ^ Arispe, Nelson; Doh, Maykl (2002-10-01). "Plazma membranasidagi xolesterin Altsgeymer kasalligi AβP (1-40) va (1-42) peptidlarning sitotoksikligini nazorat qiladi". FASEB jurnali. 16 (12): 1526–1536. doi:10.1096 / fj.02-0829com. ISSN  0892-6638. PMID  12374775.
  27. ^ Liu, Dong; Pitta, Maykl; Li, Jong-Xvan; Rey, Balmiki; Lahiri, Debomoy; Furukava, Katsutoshi; Mughal, Mohamed; Tszyan, Xayyan; Vilyarreal, Xulissa (2010-01-01). "KATP kanali faollashtiruvchisi diazoksid Altsgeymer kasalligining 3xTgAD sichqon modelida A of va Tau patologiyalarini yaxshilaydi va xotirani yaxshilaydi". Altsgeymer kasalligi jurnali. 22 (2): 443–457. doi:10.3233 / JAD-2010-101017. ISSN  1387-2877. PMC  2988870. PMID  20847430.
  28. ^ Anekonda, Timmappa S.; Kvinn, Jozef F.; Xarris, Kristofer; Freyler, Keyt; Uodsvort, Teri L.; Voltjer, Randal L. (2011-01-01). "Altsgeymer kasalligi uchun terapevtik strategiya sifatida isradipin bilan L tipidagi kuchlanishli kaltsiy kanalining blokadasi". Kasallikning neyrobiologiyasi. 41 (1): 62–70. doi:10.1016 / j.nbd.2010.08.020. ISSN  1095-953X. PMC  2982927. PMID  20816785.