KMT2A - KMT2A

KMT2A
Protein MLL PDB 2j2s.png
Mavjud tuzilmalar
PDBOrtholog qidiruvi: PDBe RCSB
Identifikatorlar
TaxalluslarKMT2A, ALL-1, CXXC7, HRX, HTRX1, MLL, MLL / GAS7, MLL1, MLL1A, TET1-MLL, TRX1, WDSTS, MLL-AF9, lizin metiltransferaza 2A, histon-lizin N-metiltransferaza HRX
Tashqi identifikatorlarMGI: 96995 HomoloGene: 4338 Generkartalar: KMT2A
Gen joylashuvi (odam)
Xromosoma 11 (odam)
Chr.Xromosoma 11 (odam)[1]
Xromosoma 11 (odam)
Genomic location for KMT2A
Genomic location for KMT2A
Band11q23.3Boshlang118,436,490 bp[1]
Oxiri118,526,832 bp[1]
RNK ekspressioni naqsh
PBB GE MLL 212076 at fs.png

PBB GE MLL 212078 s at fs.png

PBB GE MLL 212080 at fs.png
Qo'shimcha ma'lumotni ifodalash ma'lumotlari
Ortologlar
TurlarInsonSichqoncha
Entrez

4297

214162

Ansambl

ENSG00000118058

ENSMUSG00000002028

UniProt

Q03164

P55200

RefSeq (mRNA)

NM_001197104
NM_005933
NM_024891

NM_001081049
NM_001357549

RefSeq (oqsil)

NP_001184033
NP_005924

NP_001344478

Joylashuv (UCSC)Chr 11: 118.44 - 118.53 MbChr 9: 44.8 - 44.88 Mb
PubMed qidirmoq[3][4]
Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlashSichqonchani ko'rish / tahrirlash

Giston-lizin N-metiltransferaza 2A shuningdek, nomi bilan tanilgan o'tkir limfoblastik leykemiya 1 (ALL-1), miyeloid / limfoid yoki aralash naslli leykemiya 1 (MLL1), yoki sink barmoq oqsil HRX (HRX) - bu ferment odamlarda kodlanganligi KMT2A gen.[5]

MLL1 - bu histon metiltransferaza ning ijobiy global regulyatori hisoblanadi gen transkripsiyasi. Ushbu protein oqsillar guruhiga kiradi gistonni o'zgartiruvchi fermentlar tarkibiga kiradi transaktivatsiya domen 9aaTAD[6] va unda ishtirok etadi epigenetik transkripsiyaviy xotirani saqlash. Uning neyron funktsiyasini epigenetik regulyatori sifatida doimiy tadqiqot yo'nalishi hisoblanadi.

Funktsiya

Transkripsiyani tartibga solish

KMT2A geni transkripsiya koaktivatorini kodlaydi, u erta rivojlanish davrida gen ekspressionini boshqarishda muhim rol o'ynaydi. gemopoez. Kodlangan oqsil tarkibida bir nechta konservalangan funktsional domenlar mavjud. Ushbu domenlardan biri SET domeni, uning uchun javobgardir histon H3 lizin Vositachilik qiladigan 4 (H3K4) metiltransferaza faolligi kromatin epigenetik transkripsiyani faollashtirish bilan bog'liq modifikatsiyalar. Yadroda boyitilgan MLL1 fermenti trimetilatlar H3K4 (H3K4me3 ). Bundan tashqari, u H3K4 ning mono va dimetilatsiyasini oshiradi.[7] Ushbu protein ferment tomonidan qayta ishlanadi Vazifa 1 MLL-C (~ 180 kDa) va MLL-N (~ 320 kDa) ikkita qismga bo'linadi.[8][9] Keyinchalik, bu parchalar aniq maqsadli genlarning transkripsiyasini tartibga soluvchi turli xil ko'p proteinli komplekslarga, shu jumladan ko'plab HOX genlari.

Kortikal neyronlarda MLL1 o'chirilgandan so'ng transkriptomlar yordamida profilaktika qilishda 318 genda promotor bilan bog'langan H3K4me3 piklarining pasayishi aniqlandi, ularning 31 tasi ekspression va promotorning bog'lanishini sezilarli darajada kamaytirdi.[10] Ular orasida edi Meis2, oldingi miya neyronlari rivojlanishi uchun muhim bo'lgan homeobox transkripsiyasi omili[11][12] va Satb2, neyronlarning differentsiatsiyasida ishtirok etgan oqsil.[13]

Ushbu genni o'z ichiga olgan bir nechta xromosoma translokatsiyalari aniq sababdir o'tkir limfoid leykemiya va o'tkir miyeloid leykemiya. Shu bilan bir qatorda qo'shilish bir nechta transkript variantlarini keltirib chiqaradi.[14]

Idrok va hissiyot

MLL1 murakkab xatti-harakatlarning muhim epigenetik regulyatori ekanligi isbotlangan. Miyaning neyronlaridagi MLL1 disfunktsiyasining kemiruvchilar modellari shuni ko'rsatdiki, shartli o'chirish yuqori tashvish va nuqsonli idrokka olib keladi. Prefrontal korteks -MLL1 ning aniq nokauti bir xil fenotiplarni, shuningdek, ishlaydigan xotira etishmovchiligini keltirib chiqaradi.[10]

Ildiz hujayralari

MLL1 ning muhim regulyatori ekanligi aniqlandi epiblastdan olingan ildiz hujayralari, pluripotensiyani ko'rsatadigan, implantatsiyadan keyingi epiblastdan kelib chiqadigan ildiz hujayralari, ammo an'anaviylikdan ko'plab taniqli farqlar embrional ildiz hujayralari implantatsiyadan oldin ichki hujayra massasidan olingan. MLL1 ekspresiyasini bostirish davolanishdan keyin 72 soat ichida ESCga o'xshash morfologiya va xatti-harakatlarni keltirib chiqarish uchun etarli ekanligi ko'rsatildi. MLL1 ni inhibe qilish uchun ishlatilgan MM-401 kichik molekula inhibitori tarqalishini o'zgartirishi taklif qilingan. H3K4me1, bitta metilatsiya ning histon H3 lizin 4, MLL1 maqsadlari bo'yicha sezilarli darajada pastga tushirilishi, shuning uchun pluripotensiya yadro belgilarining to'g'ridan-to'g'ri regulyatsiyasi o'rniga MLL1 maqsadlarining ifodalanishi pasayishiga olib keladi.[15]

Tuzilishi

Gen

KMT2A genida 37 bor exons va yashaydi xromosoma 11 q23 da.[14]

Oqsil

KMT2A o'ndan ortiq majburiy sheriklarga ega va kattaroq ikki qismga bo'lingan N-terminal bo'lagi, gen repressiyasida ishtirok etgan va kichikroq C-terminal qismi, bu transkripsiya faollashtiruvchisi.[16] Bo'linish, so'ngra ikkita qismning birlashishi KMT2A to'liq faol bo'lishi uchun zarurdir. Boshqalar singari metiltransferazlar, KMT2 oilasi a'zolari ko'p subunitli yadro majmualarida (inson KOMPASS) mavjud bo'lib, u erda boshqa subbirliklar ham fermentativ faollikka vositachilik qiladi.[17]

9aaTADs in the E protein familyE2A and MLL binding to the KIX domain of CBP

Klinik ahamiyati

Anormal H3K4 trimetilatsiyasi autizm kabi bir nechta asab kasalliklariga ta'sir ko'rsatdi.[18] Kognitiv va neyro-rivojlanish kasalliklari bo'lgan odamlarda ko'pincha H3K4 metilatsiyasining regulyatsiyasi mavjud prefrontal korteks (PFC) neyronlari.[18][19][20] Shuningdek, u jarayonda ishtirok etishi mumkin GAD67 pastga tartibga solish shizofreniya.[19]

MLL1 genining qayta tuzilishi agressiv o'tkir bilan bog'liq leykemiya, ham limfoblastik, ham miyeloid.[21] Agressiv leykemiya bo'lishiga qaramay, MLL1 qayta tashkil etilgan pastki turi har qanday saraton kasalligi bo'yicha qayd etilgan mutatsion ko'rsatkichlarining eng past ko'rsatkichiga ega edi.[22]

MLL1dagi mutatsiyalar sabab bo'ladi Videmann-Shtayner sindromi va O'tkir limfoblastik leykemiya.[23] ALL-1 bilan kasallangan chaqaloqlarning 80 foizigacha bo'lgan leykemiya hujayralarida MLL1 genini boshqa xromosomadagi gen bilan birlashtiradigan xromosoma o'zgarishi mavjud.[22]

O'zaro aloqalar

MLL (gen) ko'rsatildi o'zaro ta'sir qilish bilan:

Adabiyotlar

  1. ^ a b v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000118058 - Ansambl, 2017 yil may
  2. ^ a b v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000002028 - Ansambl, 2017 yil may
  3. ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  4. ^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  5. ^ Ziemin-van der Poel S, McCabe NR, Gill HJ, Espinosa R, Patel Y, Harden A, Rubinelli P, Smit SD, LeBeau MM, Rowley JD (dekabr 1991). "Odam leykemiyasi bilan bog'liq bo'lgan 11q23 translokatsiyadagi to'xtash nuqtasini qamrab oladigan MLL genini aniqlash". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 88 (23): 10735–9. doi:10.1073 / pnas.88.23.10735. PMC  53005. PMID  1720549.
  6. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Rayt PE (Noyabr 2002). "Koaktivator CREB-bog'laydigan oqsil (CBP) bilan bog'langan transkripsiya omilidagi kooperativlik. Aralash nasl leykemiya oqsili (MLL) faollashuvi maydoni KIX domenidagi allosterik maydon bilan bog'lanadi" (PDF). Biologik kimyo jurnali. 277 (45): 43168–74. doi:10.1074 / jbc.M207660200. PMID  12205094. S2CID  30354764.; Prasad R, Yano T, Sorio C, Nakamura T, Rallapalli R, Gu Y, Leshkowitz D, Croce CM, Kanaani E (dekabr 1995). "O'tkir leykemiya bilan shug'ullanadigan ALL1 va AF4 oqsillari tarkibidagi transkripsiyaviy tartibga solish faolligi bo'lgan domenlar". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 92 (26): 12160–4. Bibcode:1995 PNAS ... 9212160P. doi:10.1073 / pnas.92.26.12160. PMC  40316. PMID  8618864.; Ernst P, Vang J, Xuang M, Gudman RH, Korsmeyer SJ (2001 yil aprel). "MLL va CREB yadro koaktivatori CREB bilan bog'lovchi oqsil bilan hamkorlikda bog'lanadi". Molekulyar va uyali biologiya. 21 (7): 2249–58. doi:10.1128 / MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC  86859. PMID  11259575.
  7. ^ Del Rizzo PA, Trievel RC (sentyabr 2011). "SET domen metiltransferazlari substrat va mahsulotning o'ziga xos xususiyatlari". Epigenetika. 6 (9): 1059–67. doi:10.4161 / epi.6.9.16069. PMC  3225744. PMID  21847010.
  8. ^ Takeda S, Chen DY, Westergard TD, Fisher JK, Rubens JA, Sasagava S, Kan JT, Korsmeyer SJ, Cheng EH, Hsieh JJ (sentyabr 2006). "MLL oilaviy oqsillarining proteolizi taspase1-orkestrlangan hujayra tsiklining rivojlanishi uchun juda muhimdir". Genlar va rivojlanish. 20 (17): 2397–409. doi:10.1101 / gad.1449406. PMC  1560414. PMID  16951254.
  9. ^ Hsieh JJ, Ernst P, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Korsmeyer SJ (yanvar 2003). "MLL-ning proteolitik parchalanishi N va C-terminallari majmuasini hosil qiladi, ular oqsil barqarorligi va yadro osti lokalizatsiyasini ta'minlaydi". Molekulyar va uyali biologiya. 23 (1): 186–94. doi:10.1128 / MCB.23.1.186-194.2003. PMC  140678. PMID  12482972.
  10. ^ a b Jakovcevski M, Ruan X, Shen EY, Dincer A, Javidfar B, Ma Q, Piter CJ, Cheung I, Mitchell AC, Jiang Y, Lin CL, Pothula V, Styuart AF, Ernst P, Yao WD, Akbarian S (2015 yil aprel) ). "Neyron Kmt2a / Mll1 histon metiltransferaza prefrontal sinaptik plastika va ish xotirasi uchun juda muhimdir". Neuroscience jurnali. 35 (13): 5097–108. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3004-14.2015. PMC  4380991. PMID  25834037.
  11. ^ Takahashi K, Liu FK, Oishi T, Mori T, Higo N, Xayashi M, Xirokava K, Takaxashi H (iyul 2008). "FOXP2 ning rivojlanayotgan maymun old miyasida ifodasi: FOXP1, PBX3 va MEIS2 genlarining ekspressioni bilan taqqoslash". Qiyosiy nevrologiya jurnali. 509 (2): 180–9. doi:10.1002 / cne.21740. PMID  18461604. S2CID  5166430.
  12. ^ Larsen KB, Lutterodt MC, Laursen H, Graem N, Pakkenberg B, Mlglård K, Møller M (iyul 2010). "PAX6 va MEIS2 ekspressionining spatiotemporal taqsimoti va hujayraning umumiy sonlari gangliyon ustunligida insonning erta rivojlanayotgan qismida". Rivojlanish nevrologiyasi. 32 (2): 149–62. doi:10.1159/000297602. PMID  20523026. S2CID  21973035.
  13. ^ Britanova O, de Xuan Romero S, Cheung A, Kvan KY, Shvark M, Gyorgi A, Vogel T, Akopov S, Mitkovski M, Agoston D, Sestan N, Molnar Z, Tarabikin V (fevral 2008). "Satb2 - neokorteksdagi yuqori qatlam neyron spetsifikatsiyasi uchun postmitotik determinant". Neyron. 57 (3): 378–92. doi:10.1016 / j.neuron.2007.12.028. PMID  18255031. S2CID  9248058.
  14. ^ a b "Entrez Gen: KMT2A lizini (K) - o'ziga xos metiltransferaza 2A".
  15. ^ Chjan X, Gayen S, Xiong J, Chjou B, Shanmugam AK, Sun Y, Karatas H, Liu L, Rao RC, Vang S, Nesvizskiy AI, Kalantry S, Dou Y (2016). "MLL1 inhibisyon reprogrammalari epiblast xujayralarini sodda pluripotensiyaga qadar". Hujayra ildiz hujayrasi. 18 (4): 481–94. doi:10.1016 / j.stem.2016.02.004. PMC  4826731. PMID  26996599.
  16. ^ Yokoyama A, Kitabayashi I, Ayton PM, Cleary ML, Ohki M (noyabr 2002). "Leykemiya proto-onkoprotein MLL proteolitik ravishda qarama-qarshi transkripsiyaviy xususiyatlarga ega bo'lgan 2 qismga qayta ishlanadi". Qon. 100 (10): 3710–8. doi:10.1182 / qon-2002-04-1015. PMID  12393701.
  17. ^ Mohan M, Herz HM, Shilatifard A (2012 yil aprel). "SnapShot: Giston lizin metilaza komplekslari". Hujayra. 149 (2): 498-498.e1. doi:10.1016 / j.cell.2012.03.025. PMC  3711870. PMID  22500810.
  18. ^ a b Shulha HP, Cheung I, Whittle C, Vang J, Virgil D, Lin CL, Guo Y, Lessard A, Akbarian S, Veng Z (mart 2012). "Autizmning epigenetik imzolari: prefrontal neyronlarda trimetillangan H3K4 landshaftlari". Umumiy psixiatriya arxivi. 69 (3): 314–24. doi:10.1001 / archgenpsychiatry.2011.151. PMID  22065254.
  19. ^ a b Huang HS, Matevossian A, Whittle C, Kim SY, Shumaxer A, Beyker SP, Akbarian S (oktyabr 2007). "Shizofreniyada prefrontal disfunktsiya GABAergik gen promotorlarida aralash naslli leykemiya 1-regulyatsiya qilingan giston metilatsiyasini o'z ichiga oladi". Neuroscience jurnali. 27 (42): 11254–62. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3272-07.2007. PMC  6673022. PMID  17942719.
  20. ^ Shen E, Shulha H, Veng Z, Akbarian S (sentyabr 2014). "Miya rivojlanishi va kasalliklarida histon H3K4 metilatsiyasini tartibga solish". London Qirollik Jamiyatining falsafiy operatsiyalari. B seriyasi, Biologiya fanlari. 369 (1652): 20130514. doi:10.1098 / rstb.2013.0514. PMC  4142035. PMID  25135975.
  21. ^ Guenther MG, Jenner RG, Chevalier B, Nakamura T, Croce CM, Canaani E, Young RA (iyun 2005). "MLL1 metiltransferaza uchun global va o'ziga xos rollar". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 102 (24): 8603–8. Bibcode:2005 yil PNAS..102.8603G. doi:10.1073 / pnas.0503072102. PMC  1150839. PMID  15941828.
  22. ^ a b Andersson AK, Ma J, Vang J, Chen X, Gedman AL, Dang J, Nakitandve J, Holmfeldt L, Parker M, Easton J, Xueter R, Krivacki R, Rusch M, Vu G, Li Y, Mulder X, Raymondi S , Pound S, Kang G, Shi L, Becksfort J, Gupta P, Peyn-Tyorner D, Vadodariya B, Boggs K, Yergeau D, Manne J, Song G, Edmonson M, Nagaxavatt P, Vey L, Cheng C, Pei D , Sutton R, Venn NC, Chetcuti A, Rush A, Catchpoole D, Heldrup J, Fioretos T, Lu C, Ding L, Pui CH, Shurtleff S, Mullighan CG, Mardis ER, Wilson RK, Gruber TA, Zhang J, Downing. JR (2015 yil aprel). "Kichkintoylarda MLL tomonidan qayta tashkil etilgan o'tkir limfoblastik leykemiyalardagi somatik mutatsiyalar manzarasi". Tabiat genetikasi. 47 (4): 330–7. doi:10.1038 / ng.330. PMC  4553269. PMID  25730765. Xulosa – SciGuru Fan yangiliklari.
  23. ^ Mendelsohn BA, Pronold M, Long R, Smaoui N, Slavotinek AM (avgust 2014). "Videmann-Shtayner sindromi va KMT2A (MLL) da ekzonik o'chirish bilan og'rigan qizchada suyak yoshi rivojlangan". Amerika tibbiyot genetikasi jurnali. A qism. 164A (8): 2079–83. doi:10.1002 / ajmg.a.36590. PMID  24818805. S2CID  20957397.
  24. ^ a b v d e Yokoyama A, Vang Z, Visokka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr V, Cleary ML (2004 yil iyul). "Leykemiya proto-onkoprotein MLL menoksin bilan SET1 ga o'xshash histon metiltransferaza kompleksini hosil qiladi va Hox gen ekspressionini tartibga soladi". Molekulyar va uyali biologiya. 24 (13): 5639–49. doi:10.1128 / MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC  480881. PMID  15199122.
  25. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Rayt PE (noyabr 2002). "Koaktivator CREB-bog'laydigan oqsil (CBP) bilan bog'langan transkripsiya omilidagi kooperativlik. Aralash nasl leykemiya oqsili (MLL) faollashuvi maydoni KIX domenidagi allosterik maydon bilan bog'lanadi". Biologik kimyo jurnali. 277 (45): 43168–74. doi:10.1074 / jbc.M207660200. PMID  12205094.
  26. ^ Ernst P, Vang J, Xuang M, Gudman RH, Korsmeyer SJ (2001 yil aprel). "MLL va CREB yadro koaktivatori CREB bilan bog'lovchi oqsil bilan hamkorlikda bog'lanadi". Molekulyar va uyali biologiya. 21 (7): 2249–58. doi:10.1128 / MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC  86859. PMID  11259575.
  27. ^ a b Xia ZB, Anderson M, Diaz MO, Zeleznik-Le NJ (2003 yil iyul). "MLL repressiya sohasi histon deatsetilazalar, polosomlar guruhi oqsillari HPC2 va BMI-1 va korepressor C-terminal bilan bog'lovchi oqsil bilan o'zaro ta'sir qiladi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 100 (14): 8342–7. Bibcode:2003PNAS..100.8342X. doi:10.1073 / pnas.1436338100. PMC  166231. PMID  12829790.
  28. ^ Fair K, Anderson M, Bulanova E, Mi H, Tropschug M, Diaz MO (may 2001). "MLL PHD barmoqlarining oqsil bilan o'zaro ta'siri inson hujayralarida MLL maqsadli gen regulyatsiyasini modulyatsiya qiladi". Molekulyar va uyali biologiya. 21 (10): 3589–97. doi:10.1128 / MCB.21.10.3589-3597.2001. PMC  100280. PMID  11313484.
  29. ^ Adler HT, Chinery R, ​​Wu DY, Kussick SJ, Payne JM, Fornace AJ, Tkachuk DC (oktyabr 1999). "Leykemik HRX termoyadroviy oqsillari GADD34 bilan bog'liq apoptozni inhibe qiladi va GADD34 va hSNF5 / INI1 oqsillari bilan bog'lanadi". Molekulyar va uyali biologiya. 19 (10): 7050–60. doi:10.1128 / mcb.19.10.7050. PMC  84700. PMID  10490642.

Qo'shimcha o'qish

Tashqi havolalar