Transkripsiya omili - Transcription factor

Transkripsiya faktori lug'ati
  • gen ekspressioni - a ma'lumotlarini olish jarayoni gen a kabi funktsional gen mahsulotini sintez qilishda ishlatiladi oqsil
  • transkripsiya - tayyorlash jarayoni xabarchi RNK (mRNA) a DNK shablon tomonidan RNK polimeraza
  • transkripsiya omili - DNK bilan bog'langan va transkripsiyani rag'batlantirish yoki bostirish orqali gen ekspressionini boshqaradigan oqsil
  • transkripsiyani tartibga solish – nazorat qilish genlarning transkripsiyasi tezligi, masalan, RNK polimeraza DNK bilan bog'lanishiga yordam berish yoki to'sqinlik qilish orqali
  • tartibga solish, faollashtirish, yoki rag'batlantirish – kattalashtirish; ko'paytirish genlarning transkripsiyasi darajasi
  • pastga tartibga solish, repressiya, yoki bostirish – pasayish genlarning transkripsiyasi darajasi
  • koaktivator - ga transkripsiya omillari bilan ishlaydigan oqsil kattalashtirish; ko'paytirish genlarning transkripsiyasi darajasi
  • korepressor - ga transkripsiya omillari bilan ishlaydigan oqsil pasayish genlarning transkripsiyasi darajasi
  • javob elementi - transkripsiya faktori bog'laydigan DNKning o'ziga xos ketma-ketligi
Aktivatorning tasviri

Yilda molekulyar biologiya, a transkripsiya omili (TF) (yoki ketma-ketlikka xos DNKni bog'laydigan omil) a oqsil ning tezligini boshqaruvchi transkripsiya ning genetik dan ma'lumot DNK ga xabarchi RNK, aniqlik bilan bog'lash orqali DNK ketma-ketligi.[1][2] TFlarning vazifasi genlarni tartibga solish - yoqish va o'chirish - ularning mavjudligiga ishonch hosil qilish uchun ifoda etilgan hujayra va organizm hayoti davomida kerakli vaqtda va kerakli miqdorda kerakli hujayrada. TF guruhlari yo'naltirish uchun muvofiqlashtirilgan holda ishlaydi hujayraning bo'linishi, hujayralar o'sishi va hujayralar o'limi hayot davomida; hujayra migratsiyasi va tashkiloti (tana rejasi ) embrional rivojlanish davrida; va vaqti-vaqti bilan hujayra tashqarisidagi signallarga javoban, masalan gormon. Bu erda 1600 tagacha TF mavjud inson genomi.[3]

TFlar yakka o'zi yoki boshqa oqsillar bilan kompleksda, targ'ib qilish orqali ishlaydi aktivator ) yoki blokirovka qilish (a repressor ) yollash RNK polimeraza (bajaradigan ferment transkripsiya genetik ma'lumotlarning DNKdan RNKgacha) ma'lum genlarga.[4][5][6]

TFlarning aniqlovchi xususiyati shundaki, ularning tarkibida kamida bittasi mavjud DNK bilan bog'lanish sohasi (DBD), ular boshqaradigan genlarga qo'shni DNKning ma'lum bir ketma-ketligini biriktiradi.[7][8] TFlar DBD-lari asosida sinflarga guruhlanadi.[9][10] Kabi boshqa oqsillar koaktivatorlar, xromatinni qayta quruvchilar, giston asetiltransferazalar, giston deatsetilazalari, kinazlar va metilazlar genlarni tartibga solish uchun ham juda muhimdir, ammo DNK bilan bog'laydigan domenlarga ega emas va shuning uchun TFlar emas.[11]

TFlar tibbiyotga qiziqish uyg'otadi, chunki TF mutatsiyalari o'ziga xos kasalliklarni keltirib chiqarishi mumkin va dorilar ularga potentsial yo'naltirilgan bo'lishi mumkin.

Raqam

To'liq ro'yxat uchun qarang Inson transkripsiyasi omillari ro'yxati.

Transkripsiya omillari gen ekspressionini boshqarish uchun juda muhimdir va natijada barcha tirik organizmlarda mavjud. Organizmda topilgan transkripsiya omillari soni genom kattalashgan sari ortib boradi va kattaroq genomlar bir gen uchun ko'proq transkripsiya omillariga ega.[12]

Tarkibida taxminan 2800 oqsil mavjud inson genomi DNK bilan bog'lanadigan domenlarni o'z ichiga olgan va ularning 1600 tasi transkripsiya omillari sifatida ishlaydi,[3] ammo boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bu kichikroq raqam.[13] Shuning uchun genomdagi genlarning taxminan 10% transkripsiya omillari kodini beradi, bu esa bu oilani inson oqsillarining eng yirik oilasiga aylantiradi. Bundan tashqari, genlar tez-tez ajralib turadigan transkripsiya omillari uchun bir nechta bog'lanish joylari tomonidan yonma-yon joylashgan bo'lib, ushbu genlarning har birining samarali ifodalanishi bir nechta turli transkripsiya omillarining kooperativ ta'sirini talab qiladi (masalan, qarang. gepatotsitlar yadro omillari ). Demak, taxminan 2000 ta inson transkripsiyasi omillarining bir qismini kombinatsiyalashgan holda ishlatish inson genomidagi har bir genning o'ziga xos regulyatsiyasini osonlikcha hisobga oladi. rivojlanish.[11]

Mexanizm

Transkripsiya omillari ikkalasiga ham bog'lanadi kuchaytiruvchi yoki targ'ibotchi ular boshqaradigan genlarga qo'shni DNK mintaqalari. Transkripsiya omiliga qarab, qo'shni genning transkripsiyasi ham yuqoriga yoki pastga qarab tartibga solinadi. Transkripsiya omillari gen ekspressionini tartibga solish uchun turli xil mexanizmlardan foydalanadi.[14] Ushbu mexanizmlarga quyidagilar kiradi:

  • RNK polimerazaning DNK bilan bog'lanishini barqarorlashtirish yoki blokirovka qilish
  • katalizatsiyalash atsetilatsiya yoki deatsetilatsiya histon oqsillar. Transkripsiya omili buni to'g'ridan-to'g'ri bajarishi yoki boshqa katalitik faollik bilan boshqa oqsillarni jalb qilishi mumkin. Ko'p transkripsiya omillari transkripsiyani tartibga solish uchun qarama-qarshi ikkita mexanizmdan birini yoki boshqasini ishlatadi:[15]
    • giston asetiltransferaza (HAT) faolligi - asetilatlar histon oqsillar, bu DNKning assotsiatsiyasini susaytiradi gistonlar, bu DNKni transkripsiyaga kirishishini osonlashtiradi va shu bilan transkripsiyani boshqaradi
    • giston deatsetilaza (HDAC) faolligi - deatsetilatlar histon oqsillar, bu DNKning gistonlar bilan assotsiatsiyasini kuchaytiradi, bu esa DNKni transkripsiyaga kirish imkoniyatini kamaytiradi va shu bilan transkripsiyani pastga tartibga soladi
  • yollash koaktivator yoki korepressor transkripsiya faktori DNK kompleksiga oqsillar[16]

Funktsiya

Transkripsiya omillari DNKdagi genetik "plan" ni o'qiydigan va izohlaydigan oqsillar guruhlaridan biridir. Ular DNK bilan bog'lanib, genlarning transkripsiyasi ko'paygan yoki kamaygan dasturni boshlashga yordam beradi. Shunday qilib, ular ko'plab muhim uyali jarayonlar uchun juda muhimdir. Quyida transkripsiyaning ba'zi muhim funktsiyalari va biologik rollari ishtirok etadi:

Bazal transkripsiyani tartibga solish

Yilda eukaryotlar, deb nomlangan transkripsiya omillarining muhim klassi umumiy transkripsiya omillari (GTF) transkripsiyaning paydo bo'lishi uchun zarurdir.[17][18][19] Ushbu GTFlarning aksariyati aslida DNKni bog'lamaydi, aksincha yiriklarning bir qismidir transkripsiyani oldindan tayyorlash kompleksi bilan o'zaro aloqada bo'lgan RNK polimeraza to'g'ridan-to'g'ri. Eng keng tarqalgan GTFlar TFIIA, TFIIB, TFIID (Shuningdek qarang TATA biriktiruvchi oqsil ), TFIIE, TFIIF va TFIIH.[20] Oldindan boshlash kompleksi bog'lanadi targ'ibotchi DNKning o'zlari boshqaradigan genga yo'naltirilgan mintaqalari.

Transkripsiyani differentsial kuchaytirish

Boshqa transkripsiya omillari turli xil genlarning ekspressionini bog'lash orqali differentsial ravishda tartibga soladi kuchaytiruvchi regulyatsiya qilingan genlarga qo'shni DNK mintaqalari. Ushbu transkripsiya omillari organizmning o'zgaruvchan talablariga qarab, kerakli vaqtda va kerakli miqdorda genlarning to'g'ri hujayrada namoyon bo'lishiga ishonch hosil qilish uchun juda muhimdir.

Rivojlanish

Ko'p transkripsiya omillari ko'p hujayrali organizmlar rivojlanish bilan shug'ullanadilar.[21] Rag'batlantiruvchi ta'sirga javoban ushbu transkripsiya omillari tegishli genlarning transkripsiyasini yoqadi / o'chiradi, bu esa o'z navbatida hujayrada o'zgarishlarga imkon beradi. morfologiya yoki zarur bo'lgan tadbirlar hujayra taqdirini aniqlash va uyali farqlash. The Xox masalan, transkripsiya omillari oilasi to'g'ri kelishi uchun muhimdir tana naqshining shakllanishi mevalar odamga uchib ketadigan xilma-xil organizmlarda.[22][23] Yana bir misol - kodlangan transkripsiya koeffitsienti jinsni aniqlaydigan mintaqa Y Odamlarda jinsiy aloqani aniqlashda katta rol o'ynaydigan (SRY) gen.[24]

Hujayralararo signallarga javob

Hujayralar bir-biri bilan ishlab chiqaradigan molekulalarni chiqarish orqali bog'lanishlari mumkin signal kaskadlari boshqa qabul qiluvchi hujayrada. Agar signal qabul qiluvchida hujayralarni regulyatsiyasini yoki regulyatsiyasini talab qilsa, ko'pincha transkriptsiya omillari signal kaskadida quyi oqimda bo'ladi.[25] Estrogen signalizatsiya - bu o'z ichiga olgan juda qisqa signalli kaskadning misoli estrogen retseptorlari transkripsiya omili: estrogen. kabi to'qimalar tomonidan ajralib chiqadi tuxumdonlar va platsenta, kesib o'tadi hujayra membranasi va hujayradagi estrogen retseptorlari bilan bog'langan sitoplazma. Keyin estrogen retseptorlari hujayraga o'tadi yadro va unga bog'lanadi DNK bilan bog'lanish joylari, bog'liq genlarning transkripsiyaviy regulyatsiyasini o'zgartirish.[26]

Atrof muhitga munosabat

Transkripsiya omillari nafaqat biologik ogohlantirishlar bilan bog'liq signalizatsiya kaskadlarining pastki qismida harakat qiladi, balki ular atrof-muhit stimullari bilan bog'liq bo'lgan signal kaskadlarining pastki qismida ham bo'lishi mumkin. Bunga misollar kiradi issiqlik zarbasi omili (HSF), yuqori haroratlarda omon qolish uchun zarur bo'lgan genlarni tartibga soladi,[27] gipoksiya induktsiya qiluvchi omil (HIF), kam kislorodli muhitda hujayraning omon qolishi uchun zarur bo'lgan genlarni regulyatsiya qiladi,[28] va oqsilni bog'laydigan sterolni boshqaruvchi element (SREBP), bu to'g'ri saqlashga yordam beradi lipid hujayradagi darajalar.[29]

Hujayra aylanishini boshqarish

Ko'p transkripsiya omillari, ayniqsa, ba'zilari proto-onkogenlar yoki o'simta supressorlari, tartibga solishga yordam bering hujayra aylanishi va shuning uchun hujayraning qanchalik katta bo'lishini va qachon ikkita qiz hujayraga bo'linishini aniqlang.[30][31] Bir misol Myc muhim rol o'ynaydigan onkogen hujayralar o'sishi va apoptoz.[32]

Patogenez

Patogenezni rag'batlantirish uchun xost hujayrasida gen ekspressionini o'zgartirish uchun transkripsiya omillaridan ham foydalanish mumkin. Bunga yaxshi o'rganilgan misol - transkripsiya-aktivator kabi effektorlar (TAL effektorlari ) tomonidan yashiringan Xanthomonas bakteriyalar. Ushbu oqsillar o'simliklarga yuborilganda o'simlik hujayrasi yadrosiga kirib, o'simliklarning promotorlari ketma-ketligini bog'lashi va bakteriyalar infektsiyasiga yordam beradigan o'simlik genlarining transkripsiyasini faollashtirishi mumkin.[33] TAL effektorlari markaziy takroriy mintaqani o'z ichiga oladi, unda TAL effektorining maqsad joyidagi ketma-ket takrorlanishdagi ketma-ket takrorlanadigan DNK asoslari va ketma-ket DNK asoslari o'rtasida oddiy bog'liqlik mavjud.[34][35] Ushbu xususiyat, ehtimol, mezbon hujayraning himoya mexanizmlari bilan yaxshi raqobatlashish uchun ushbu oqsillarning rivojlanishini osonlashtiradi.[36]

Tartibga solish

Biologiyada muhim jarayonlarning bir necha tartibga solish va boshqarish qatlamlari bo'lishi odatiy holdir. Bu transkripsiya omillari bilan ham to'g'ri keladi: transkripsiya omillari nafaqat hujayra uchun mavjud bo'lgan gen mahsulotlarini (RNK va oqsil) miqdorini tartibga solish uchun transkripsiya tezligini nazorat qiladi, balki transkripsiya omillarining o'zi ham tartibga solinadi (ko'pincha boshqa transkripsiya omillari tomonidan). Quyida transkripsiya omillari faoliyatini tartibga solishning ba'zi usullarining qisqacha bayoni keltirilgan:

Sintez

Transkripsiya omillari (barcha oqsillar singari) xromosomadagi gendan RNKga, so'ngra RNK oqsilga aylanadi. Ushbu qadamlarning har qandayini transkriptsiya omilini ishlab chiqarishga (va shu bilan faoliyatga) ta'sir qilish uchun tartibga solish mumkin. Buning natijasi shundaki, transkripsiya omillari o'zlarini tartibga solishi mumkin. Masalan, a salbiy teskari aloqa ko'chadan, transkripsiya faktori o'ziga xos repressor vazifasini bajaradi: Agar transkripsiya faktori oqsili o'z genining DNKini bog'lab tursa, u o'z-o'zidan ko'proq ishlab chiqarishni tartibga soladi. Bu hujayradagi transkripsiya omilining past darajasini ushlab turish mexanizmlaridan biridir.[37]

Yadro lokalizatsiyasi

Yilda eukaryotlar, transkripsiya omillari (aksariyat oqsillar singari) yadro ammo keyin hujayraning tarjimasida sitoplazma. Yadroda faol bo'lgan ko'plab oqsillar mavjud yadroviy lokalizatsiya signallari ularni yadro tomon yo'naltiradi. Ammo, ko'plab transkripsiya omillari uchun bu ularni tartibga solishda muhim ahamiyatga ega.[38] Ba'zi kabi transkripsiya omillarining muhim sinflari yadro retseptorlari avval bog'lash kerak a ligand sitoplazmada esa ular yadroga ko'chib o'tishdan oldin.[38]

Faollashtirish

Transkripsiya omillari ular yordamida faollashtirilishi (yoki o'chirilishi) mumkin signalni sezuvchi domen bir qator mexanizmlar bilan, shu jumladan:

  • ligand majburiy - ligand bilan bog'lanish nafaqat hujayra ichida transkripsiya faktori joylashgan joyga ta'sir qilishi mumkin, balki ligand bilan bog'lanish transkripsiya omilining faol holatda bo'lishiga va DNK yoki boshqa kofaktorlarni bog'lashga qodirligiga ham ta'sir qilishi mumkin (masalan, qarang. yadro retseptorlari ).
  • fosforillanish[39][40] - kabi ko'plab transkripsiya omillari STAT oqsillari bo'lishi kerak fosforillangan DNKni bog'lashdan oldin.
  • boshqa transkripsiya omillari bilan o'zaro ta'sir (masalan., homo yoki hetero-dimerizatsiya ) yoki asosiy tartibga solish oqsillar

DNK bilan bog'lanish joyining mavjudligi

Eukaryotlarda DNK yordamida tashkil etilgan gistonlar deb nomlangan ixcham zarrachalarga aylantiriladi nukleosomalar, bu erda taxminan 147 DNK asos juftlarining ketma-ketligi ~ 1,65 giston oqsil oktamerlari atrofida aylanadi. Nukleosomalar tarkibidagi DNKga ko'plab transkripsiya omillari erisha olmaydi. Ba'zi transkripsiya omillari, deyiladi kashshof omillar hali ham o'zlarining DNK bilan bog'lanish joylarini nukleosomal DNK bilan bog'lashga qodir. Ko'pgina transkripsiya omillari uchun nukleosoma molekulyar motorlar tomonidan faol ravishda ochilishi kerak xromatinni qayta quruvchilar.[41] Shu bilan bir qatorda, nukleosoma termal tebranishlar bilan qisman o'ralishi mumkin, bu transkripsiya faktorining bog'lanish joyiga vaqtincha kirish imkonini beradi. Ko'pgina hollarda transkripsiya omiliga ehtiyoj bor majburiy ravishda raqobatlashing boshqa transkripsiya omillari va gistonlar yoki giston bo'lmagan xromatin oqsillari bilan DNKning bog'lanish joyiga.[42] Transkripsiya omillari va boshqa oqsillarning juftligi bir xil regulyatsiyada antagonistik rollarni (aktivator va repressor) o'ynashi mumkin. gen.

Boshqa kofaktorlar / transkripsiya omillarining mavjudligi

Transkripsiya omillarining aksariyati yolg'iz ishlamaydi. Ko'pgina katta TF oilalari dimerizatsiya orqali murakkab homotipik yoki heterotipik o'zaro ta'sirlarni hosil qiladi.[43] Genlarning transkripsiyasi sodir bo'lishi uchun bir qator transkripsiya omillari DNK regulyatsion ketma-ketliklari bilan bog'lanishi kerak. Ushbu transkripsiya omillari to'plami, o'z navbatida, vositachi oqsillarni jalb qiladi kofaktorlar samarali ishga yollanishiga imkon beradigan dastlabki tayyorgarlik kompleksi va RNK polimeraza. Shunday qilib, bitta transkripsiya faktori transkripsiyani boshlashi uchun boshqa barcha oqsillar ham bo'lishi kerak va agar kerak bo'lsa transkripsiya faktori ular bilan bog'lanib turadigan holatda bo'lishi kerak. Kofaktorlar ma'lum genlarni ishlab chiqaruvchilar o'rtasida almashtiriladi; promotor DNKni egallaydigan oqsil kompleksi va kofaktorning aminokislotalar ketma-ketligi uning fazoviy konformatsiyasini aniqlaydi. Masalan, ba'zi steroid retseptorlari kofaktorlarni bilan almashtirishi mumkin NF-DB, bu yallig'lanish va uyali differentsiatsiya o'rtasida o'tish; shu bilan steroidlar ayrim to'qimalarning yallig'lanish ta'siriga va ishiga ta'sir qilishi mumkin.[44]

Metil sitozin bilan o'zaro ta'sir

Transkripsiya omillari va DNKdagi metillangan sitozinlar ikkalasi ham gen ekspressionini boshqarishda katta rol o'ynaydi. (DNKdagi sitozinning metillanishi, birinchi navbatda, sitosindan keyin 5 dan 3 gacha bo'lgan DNK ketma-ketligidagi guanin, ya'ni a CpG sayti.) Genning promotor mintaqasida CpG joylarini metilatsiyalash odatda gen transkripsiyasini bostiradi,[45] gen tanasida CpGs metilatsiyasi ekspressionni kuchaytiradi.[46] TET fermentlari metil sitozinlarni demetilatsiyalashda markaziy rol o'ynaydi. Gen promotorida CpGlarning demetilatsiyasi TET fermenti faollik genning transkripsiyasini oshiradi.[47]

The DNK bilan bog'lanish joylari 519 transkripsiya omillari baholandi.[48] Ulardan 169 ta transkripsiya omillari (33%) bog'lanish joylarida CpG dinukleotidlari yo'q edi va 33 ta transkripsiya omillari (6%) CpG o'z ichiga olgan motif bilan bog'lanishi mumkin edi, ammo metilatlangan holda birlashtiruvchi uchastkaga ustunlik bermadi. yoki metillanmagan CpG. Agar metilatsiyalangan CpG uchastkasini o'z ichiga olgan bo'lsa, ularning bog'lanish ketma-ketligiga bog'langan 117 ta transkripsiya omillari (23%), 175 ta transkripsiya omillari (34%), agar ularning majburiy ketma-ketligi metillangan CpG uchastkasi bo'lsa va 25 ta transkripsiyasi mavjud faktorlar (5%) metil qilingan CpG ning bog'lanish ketma-ketligi joylashgan joyiga qarab inhibe qilingan yoki kuchaytirilgan bog'langan.

TET fermentlari yollangan holatlar bundan mustasno, metiltsitozin bilan maxsus bog'lanmang (qarang) DNK demetilatsiyasi ). Hujayraning differentsiatsiyasi va nasabning spetsifikatsiyasida muhim bo'lgan bir nechta transkripsiya omillari NANOG, SALL4A, WT1, EBF1, PU.1 va E2A, yollash ko'rsatilgan TET fermentlari metilsitozin (mC) ga ta'sir qilish va uni gidroksimetilsitozin hmC ga aylantirish uchun maxsus genomik lokuslarga (birinchi navbatda kuchaytirgichlarga) (va ko'p hollarda ularni sitosinga to'liq demetilatsiya qilish uchun belgilaydi).[49] TC vositasida mC ning hmC ga aylanishi 5mC bilan bog'langan oqsillarning bog'lanishini buzadigan ko'rinadi, shu jumladan MECP2 va MBD (Metil-CpG-bog'laydigan domen ) oqsillar, nukleosomalarni qayta tuzilishini va transkripsiya omillarining bog'lanishini osonlashtiradi va shu bilan ushbu genlarning transkripsiyasini faollashtiradi. EGR1 muhim ahamiyatga ega transkripsiya omili yilda xotira shakllanish. Bu muhim rol o'ynaydi miya neyron epigenetik qayta dasturlash. Transkripsiya koeffitsienti EGR1 yollaydi TET1 yo'lini boshlaydigan oqsil DNK demetilatsiyasi.[50] EGR1, TET1 bilan birgalikda, miya rivojlanishida va metilasyon joylarini miya DNKida taqsimlanishini dasturlashda va o'rganish (qarang Ta'lim va xotirada epigenetika ).

Tuzilishi

(1) DNK bilan bog'laydigan domen (DBD), (2) signalni sezuvchi domen (SSD) o'z ichiga olgan prototipik transkripsiya faktorining aminokislotalar ketma-ketligining sxemasi (chapda aminokin va chapda karboksilik kislota terminusi). va faollashtirish domeni (AD). Joylashtirish tartibi va domenlar soni transkripsiya omillarining har xil turlarida farq qilishi mumkin. Bundan tashqari, transaktivatsiya va signalni sezish funktsiyalari bir xil sohada tez-tez uchraydi.

Transkripsiya omillari tuzilishi bo'yicha modulli bo'lib, quyidagilarni o'z ichiga oladi domenlar:[1]

  • DNK bilan bog'lanish sohasi (DBD), bu DNKning aniq ketma-ketliklariga birikadi (kuchaytiruvchi yoki targ'ibotchi. Barcha vektorlar uchun zarur komponent. Vektor transgenini transkripsiyasini boshqarish uchun ishlatiladi targ'ibotchi ketma-ketliklar) regulyatsiya qilingan genlarga qo'shni. Transkripsiya omillarini bog'laydigan DNK ketma-ketliklari ko'pincha deyiladi javob elementlari.
  • Faollashtirish domeni (Mil) kabi boshqa oqsillarni bog'laydigan joylarni o'z ichiga oladi transkripsiya yadro regulyatorlari. Ushbu majburiy saytlar tez-tez deb nomlanadi faollashtirish funktsiyalari (AF), Transaktivatsiya domeni (TAD) yoki Trans-faollashtiruvchi domen TAD ammo topologik jihatdan birlashtiruvchi domen bilan aralashmaslik TAD.[51]
  • Ixtiyoriy signalni sezuvchi domen (SSD) (masalan., ligandni bog'laydigan domen), tashqi signallarni sezadi va bunga javoban ushbu signallarni transkripsiya kompleksining qolgan qismiga uzatadi, natijada gen ekspressioni yuqoriga yoki pastga qarab tartibga solinadi. Shuningdek, DBD va signalni sezuvchi domenlar gen ekspressionini tartibga solish uchun transkripsiya kompleksi tarkibiga kiradigan alohida oqsillarda joylashgan bo'lishi mumkin.

DNK bilan bog'lanish sohasi

Domen arxitekturasi misoli: Laktoza repressori (LacI). Ning D-DNK bilan bog'lanish sohasi (belgilangan) lak repressor maqsadli DNK ketma-ketligini (oltin) a yordamida katta truba bog'laydi spiral-burilish-spiral motif. Effektor molekulasini bog'lash (yashil) signalni sezish sohasidagi yadro maydonida (belgilangan) sodir bo'ladi. Bu bog'lovchi mintaqa vositachiligidagi allosterik javobni keltirib chiqaradi (belgilangan).
Asosiy maqola: DNK bilan bog'lanish sohasi

Qismi (domen ) DNKni bog'laydigan transkriptsiya omilining DNK bilan bog'lanish sohasi deyiladi. Quyida DNK-bog'lovchi domenlar / transkripsiya omillarining ayrim asosiy oilalarining qisman ro'yxati keltirilgan:

OilaInterProPfamSCOP
asosiy spiral-halqa-spiral[52]InterPro: IPR001092Pfam PF00010SCOP 47460
asosiy leucine fermuar (bZIP )[53]InterPro: IPR004827Pfam PF00170SCOP 57959
Ikki tomonlama javob regulyatorlarining C-terminal effektorli domeniInterPro: IPR001789Pfam PF00072SCOP 46894
AP2 / ERF / GCC qutisiInterPro: IPR001471Pfam PF00847SCOP 54176
spiral-burilish-spiral[54]
gomeodomain oqsillari tomonidan kodlangan homeobox genlar, transkripsiya omillari. Gomeodomain oqsillari regulyatsiyada muhim rol o'ynaydi rivojlanish.[55][56]InterPro: IPR009057Pfam PF00046SCOP 46689
lambda repressori o'xshashInterPro: IPR010982SCOP 47413
srf o'xshash (sarumga javob berish omili )InterPro: IPR002100Pfam PF00319SCOP 55455
juft quti[57]
qanotli spiralInterPro: IPR013196Pfam PF08279SCOP 46785
sink barmoqlari[58]
* ko'p domenli Cys2Uning2 sink barmoqlari[59]InterPro: IPR007087Pfam PF00096SCOP 57667
* Zn2/ Cys6SCOP 57701
* Zn2/ Cys8 yadro retseptorlari sink barmog'iInterPro: IPR001628Pfam PF00105SCOP 57716

Javob elementlari

Transkripsiya faktori bog'laydigan DNK ketma-ketligi a deb ataladi transkripsiya omilini bog'laydigan sayt yoki javob elementi.[60]

Transkripsiya omillari kombinatsiyasidan foydalangan holda ularning bog'lanish joylari bilan o'zaro ta'sir qiladi elektrostatik (ulardan vodorod aloqalari maxsus holat) va Van der Vals kuchlari. Ushbu kimyoviy ta'sir o'tkazish xususiyati tufayli transkripsiya omillarining aksariyati DNKni ketma-ketlikni o'ziga xos tarzda bog'laydi. Biroq, barchasi hammasi emas asoslar transkripsiya faktorini bog'laydigan joyda transkriptsiya faktori bilan o'zaro ta'sirlashishi mumkin. Bundan tashqari, ushbu o'zaro ta'sirlarning ba'zilari boshqalarga qaraganda zaifroq bo'lishi mumkin. Shunday qilib, transkripsiya omillari faqat bitta ketma-ketlikni bog'lamaydi, balki ularning har biri o'zaro ta'sir kuchiga ega bo'lgan bir-biri bilan chambarchas bog'liq ketma-ketliklar to'plamini bog'lashga qodir.

Masalan, ammo konsensus majburiy sayt uchun TATA bilan bog'lovchi oqsil (TBP) - TATAAAA, TBP transkripsiyasi faktori TATATAT yoki TATATAA kabi shunga o'xshash ketma-ketlikni ham bog'lashi mumkin.

Transkripsiya omillari bir-biriga bog'liq bo'lgan ketma-ketlikni bog'lashi mumkinligi va bu ketma-ketliklar qisqa bo'lishga moyil bo'lgani uchun, agar DNK ketma-ketligi etarlicha uzoq bo'lsa, potentsial transkripsiya omillarini bog'lash joylari tasodifan paydo bo'lishi mumkin. Ammo transkripsiya omili barcha mos keladigan ketma-ketlikni bog'lashi ehtimoldan yiroq emas genom ning hujayra. Boshqa cheklovlar, masalan, hujayradagi DNKning mavjudligi yoki mavjudligi kofaktorlar transkripsiya faktori aslida qaerga bog'lanishini belgilashga yordam berishi mumkin. Shunday qilib, genomlar ketma-ketligini hisobga olgan holda, tirik hujayrada transkripsiya faktori aslida qaerda bog'lanishini taxmin qilish qiyin.

Biroq, qo'shimcha tanib olishning o'ziga xos xususiyati DNKning ikki yoki undan ortiq qo'shni ketma-ketliklariga bog'langan bir nechta DNKni bog'laydigan domeni (masalan, bir xil transkripsiya faktoridagi tandem DBD'lar yoki ikkita transkripsiya omilining dimerizatsiyasi orqali) foydalanish orqali olinishi mumkin.

Klinik ahamiyati

Transkripsiya omillari kamida ikkita sababga ko'ra klinik ahamiyatga ega: (1) mutatsiyalar muayyan kasalliklar bilan bog'liq bo'lishi mumkin va (2) ular dorilarning maqsadi bo'lishi mumkin.

Buzilishlar

Rivojlanish, hujayralararo signalizatsiya va hujayralar tsiklidagi muhim rollari tufayli ba'zi inson kasalliklari bilan bog'liq mutatsiyalar transkripsiya omillarida.[61]

Ko'pgina transkripsiya omillari ham o'simta supressorlari yoki onkogenlar va, shuning uchun mutatsiyalar yoki ularning beqaror tartibga solinishi saraton bilan bog'liq. Odam saratonida transkripsiya omillarining uch guruhi muhim ekanligi ma'lum: (1) the NF-kappaB va AP-1 oilalar, (2) STAT oila va (3) steroid retseptorlari.[62]

Quyida yaxshiroq o'rganilgan bir nechta misollar keltirilgan:

VaziyatTavsifLokus
Rett sindromiMutatsiyalar MECP2 transkripsiya omili bilan bog'liq Rett sindromi, neyro rivojlanishning buzilishi.[63][64]Xq28
Qandli diabetNing nodir shakli diabet deb nomlangan MODY (Yoshlarning etukligi boshlangan diabet) ning sababi mutatsiyalar bo'lishi mumkin gepatotsitlar yadro omillari (HNF)[65] yoki insulinni oshiruvchi omil-1 (IPF1 / Pdx1).[66]bir nechta
Rivojlanishning og'zaki dispraksiyasiMutatsiyalar FOXP2 transkripsiya omili bilan bog'liq rivojlanish og'zaki dispraksi, kasallik, unda odamlar nutq uchun zarur bo'lgan nozik muvofiqlashtirilgan harakatlarni ishlab chiqara olmaydilar.[67]7q31
Otoimmun kasalliklarMutatsiyalar FOXP3 transkripsiya omili nodir shaklini keltirib chiqaradi otoimmun kasallik deb nomlangan IPEX.[68]Xp11.23-q13.3
Li-Fraumeni sindromiO'simta supressoridagi mutatsiyalar natijasida yuzaga keladi p53.[69]17p13.1
Ko'krak bezi saratoniThe STAT oila tegishli ko'krak bezi saratoni.[70]bir nechta
Bir nechta saratonThe HOX oila turli xil saraton kasalliklariga chalingan.[71]bir nechta
ArtrozSOX9 ning mutatsiyasi yoki faolligining pasayishi[72]

Dori vositalarining potentsial maqsadlari

Shuningdek qarang: Terapevtik gen modulyatsiyasi

Hozirgi vaqtda buyurilgan dori-darmonlarning taxminan 10% to'g'ridan-to'g'ri maqsadga qaratilgan yadro retseptorlari transkripsiya omillari sinfi.[73] Bunga misollar kiradi tamoksifen va bikalutamid davolash uchun ko'krak va prostata saratoni navbati bilan va har xil turlari yallig'lanishga qarshi va anabolik steroidlar.[74] Bundan tashqari, transkripsiya omillari ko'pincha bilvosita orqali dorilar tomonidan modulyatsiya qilinadi signal kaskadlari. Bu kabi kam o'rganilgan transkripsiya omillarini to'g'ridan-to'g'ri yo'naltirish mumkin bo'lishi mumkin NF-DB giyohvand moddalar bilan.[75][76][77][78] Yadro retseptorlari oilasidan tashqaridagi transkripsiya omillariga erishish qiyinroq deb o'ylashadi kichik molekula terapevtikalar, chunki ular aniq emas "dorivor" ammo Pax2-da yutuqlarga erishildi[79][80] va notch yo'l.[81]

Evolyutsiyadagi roli

Qo'shimcha ma'lumotlar: Evolyutsion rivojlanish biologiyasi

Genlarning takrorlanishi hal qiluvchi rol o'ynadi evolyutsiya turlari. Bu, ayniqsa, transkripsiya omillariga tegishli. Ikki nusxada paydo bo'lgandan so'ng, bitta nusxa uchun kodlangan to'plangan mutatsiyalar quyi oqim maqsadlarini tartibga solishga salbiy ta'sir ko'rsatmasdan sodir bo'lishi mumkin. Shu bilan birga, bitta nusxaning DNK bilan bog'lanish xususiyatlarining o'zgarishi Barg Ko'pgina quruqlikdagi o'simliklarda uchraydigan transkripsiya faktori yaqinda aniqlandi. Shu nuqtai nazardan, bitta nusxadagi transkripsiya omili funktsiyani yo'qotmasdan, buzilgan qidiruv vositalar orqali o'ziga xos xususiyat o'zgarishiga olib kelishi mumkin. Shu kabi mexanizmlar barcha alternativalar doirasida taklif qilingan filogenetik farazlar va barcha turlarning evolyutsiyasida transkripsiya omillarining o'rni.[82][83]

Tahlil

Transkripsiya omillarini tahlil qilish uchun turli xil texnologiyalar mavjud. Ustida genomik darajasi, DNK-ketma-ketlik[84] va ma'lumotlar bazasi tadqiqotlari odatda qo'llaniladi[85] Transkripsiya faktorining oqsilli versiyasi spetsifik yordamida aniqlanadi antikorlar. Namuna a-da aniqlanadi g'arbiy blot. Foydalanish orqali elektroforetik harakatchanlikni almashtirish tahlili (EMSA),[86] transkripsiya omillarini faollashtirish profilini aniqlash mumkin. A multipleks aktivlashtirish profilining yondashuvi - bu bir nechta turli transkripsiya omillarini parallel ravishda aniqlash mumkin bo'lgan TF chip tizimi.

Transkripsiya faktorini bog'lash joylarini aniqlash uchun eng ko'p ishlatiladigan usul bu xromatin immunoprecipitatsiyasi (ChIP).[87] Ushbu uslub xromatinni kimyoviy biriktirishga asoslanadi formaldegid, so'ngra DNKning birgalikda yog'inlanishi va an yordamida qiziqish transkripsiyasi omili antikor bu oqsilni aniq maqsadga qaratilgan. Keyin DNK ketma-ketliklarini mikroarray yoki yuqori o'tkazuvchanlik ketma-ketligi bilan aniqlash mumkin (ChIP-seq ) transkripsiya faktorining bog'lanish joylarini aniqlash. Agar qiziqish oqsili uchun antikor mavjud bo'lmasa, DamID qulay alternativ bo'lishi mumkin.[88]

Sinflar

Quyida batafsilroq tavsiflanganidek, transkripsiya omillari ularning (1) ta'sir mexanizmi, (2) tartibga solish funktsiyasi yoki (3) ketma-ket homologiyasi (va shu sababli strukturaviy o'xshashligi) bilan DNK-bog'lovchi sohalarida tasniflanishi mumkin.

Mexanik

Transkripsiya omillarining ikkita mexanik klassi mavjud:

Maxsus transkripsiya omillariga misollar[90]
FaktorStrukturaviy turiTanib olish ketma-ketligiSifatida bog'laydi
SP1Sink barmog'i5' -GGGCGG-3'Monomer
AP-1Asosiy fermuar5'-TGA (G / C) TCA-3 'Dimer
C / EBPAsosiy fermuar5'-ATTGCGCAAT-3 'Dimer
Issiqlik zarbasi omiliAsosiy fermuar5'-XGAAX-3 'Trimer
ATF / CREBAsosiy fermuar5'-TGACGTCA-3 'Dimer
c-MycAsosiy spiral-halqa-spiral5'-CACGTG-3 'Dimer
1-oktabrSpiral-burilish-spiral5'-ATGCAAAT-3 'Monomer
NF-1Roman5'-TTGGCXXXXXGCCAA-3 'Dimer
(G / C) = G yoki C
X = A, T, G yoki C

Funktsional

Transkripsiya omillari tartibga solish funktsiyasiga ko'ra tasniflangan:[11]

  • I. konstitutsiyaviy jihatdan faol - har doim barcha hujayralarda mavjud - umumiy transkripsiya omillari, Sp1, NF1, CCAAT
  • II. shartli ravishda faol - faollashtirishni talab qiladi
    • II.A rivojlanish (hujayraga xos) - ekspression qat'iy nazorat qilinadi, lekin bir marta ifoda etilgan bo'lsa, qo'shimcha aktivatsiyani talab qilmaydi - GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Xox, Qanotli spiral
    • II.B signalga bog'liq - faollashtirish uchun tashqi signal kerak
      • II.B.1 hujayradan tashqari ligand (endokrin yoki parakrin ) - mustaqil – yadro retseptorlari
      • II.B.2 hujayra ichidagi ligand (avtokrin ) - mustaqil - kichik hujayra ichidagi molekulalar tomonidan faollashtirilgan - SREBP, p53, etim yadro retseptorlari
      • II.B.3 hujayra membranasi retseptorlariga bog'liq - transkriptsiya omilining fosforillanishiga olib keladigan ikkinchi xabarchi signal uzatish kaskadlari
        • II.B.3.a doimiy yadro omillari - faollashuv holatidan qat'i nazar, yadroda yashash - CREB, AP-1, Mef2
        • II.B.3.b yashirin sitoplazmatik omillar - harakatsiz shakl sitoplazmada bo'ladi, lekin faollashganda yadroga o'tadi - STAT, R-SMAD, NF-DB, Notch, TUBBY, NFAT

Strukturaviy

Transkripsiya omillari ko'pincha quyidagilar asosida tasniflanadi ketma-ketlik o'xshashligi va shuning uchun uchinchi darajali tuzilish ularning DNK bilan bog'lanish sohalari:[91][10][92][9]

  • 1 Superclass: Asosiy domenlar
    • 1.1 Sinf: Leytsin fermuar omillar (bZIP )
      • 1.1.1 Oila: AP-1 (-ga o'xshash) komponentlar; o'z ichiga oladi (c-Fos /c-iyun )
      • 1.1.2 Oila: CREB
      • 1.1.3 oila: C / EBP o'xshash omillar
      • 1.1.4 Oila: bZIP / PAR
      • 1.1.5 Oila: o'simliklarning G-qutisini bog'lash omillari
      • 1.1.6 Oila: faqat pochta
    • 1.2 Sinf: spiral halqa-spiral omillari (bHLH )
      • 1.2.1 Oila: hamma joyda mavjud bo'lgan (A sinf) omillar
      • 1.2.2 Oila: Myogenik transkripsiya omillari (MyoD )
      • 1.2.3 Oila: Achaete-Scute
      • 1.2.4 Oila: Tal / Twist / Atonal / Hen
    • 1.3 Sinf: Helix-loop-helix / leucine fermuar omillari (bHLH-ZIP )
      • 1.3.1 Oila: hamma joyda mavjud bHLH-ZIP omillari; o'z ichiga USF (USF1, USF2 ); SREBP (SREBP )
      • 1.3.2 Oila: Hujayra tsiklini boshqarish omillari; o'z ichiga oladi c-Myc
    • 1.4 Sinf: NF-1
      • 1.4.1 Oila: NF-1 (A, B, C, X )
    • 1.5 Sinf: RF-X
    • 1.6 Sinf: bHSH
  • 2 Superklass: Sink bilan koordinatsion DNKni bog'laydigan domenlar
  • 3 Superklass: Spiral-burilish-spiral
    • 3.1 sinf: Homeo domeni
      • 3.1.1 Oila: faqat Homeo domeni; o'z ichiga oladi Ubx
      • 3.1.2 oila: POU domeni omillar; o'z ichiga oladi Oktyabr
      • 3.1.3 Oila: LIM mintaqasi bo'lgan Homeo domeni
      • 3.1.4 Oila: homeo domeni va sink barmoqlari naqshlari
    • 3.2 Sinf: bog'langan quti
      • 3.2.1 Oila: juftlashgan va homeo domeni
      • 3.2.2 Oila: Faqat juft domen
    • 3.3 Sinf: Vilka boshi / qanotli spiral
      • 3.3.1 Oila: rivojlanishni tartibga soluvchilar; o'z ichiga oladi forkhead
      • 3.3.2 Oila: To'qimalarga xos regulyatorlar
      • 3.3.3 Oila: Hujayra tsiklini boshqaruvchi omillar
      • 3.3.0 Oila: Boshqa regulyatorlar
    • 3.4 sinf: Issiqlik zarbasi omillari
      • 3.4.1 Oila: HSF
    • 3.5 Sinf: Triptofan klasterlari
    • 3.6 Sinf: TEA (transkripsiya kuchaytiruvchi omil) domeni
  • 4 Superklass: kichik truba bilan bog'langan beta-iskala omillari
  • 0 Superclass: Transkripsiyaning boshqa omillari
    • 0.1 sinf: Mis musht oqsillari
    • 0,2 sinf: HMGI (Y) (HMGA1 )
      • 0.2.1 Oila: HMGI (Y)
    • 0.3 Sinf: Pocket domeni
    • 0.4 Sinf: E1A o'xshash omillar
    • 0.5 Sinf: AP2 / EREBP bilan bog'liq omillar
      • 0.5.1 oila: AP2
      • 0.5.2 Oila: EREBP
      • 0.5.3 superfamily: AP2 / B3
        • 0.5.3.1 Oila: ARF
        • 0.5.3.2 Oila: ABI
        • 0.5.3.3 Oila: RAV

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b Latchman DS (1997 yil dekabr). "Transkripsiya omillari: umumiy nuqtai". Xalqaro biokimyo va hujayra biologiyasi jurnali. 29 (12): 1305–12. doi:10.1016 / S1357-2725 (97) 00085-X. PMC  2002184. PMID  9570129.
  2. ^ Karin M (1990 yil fevral). "Transkripsiya omillari juda ko'p: ijobiy va salbiy o'zaro ta'sirlar". Yangi biolog. 2 (2): 126–31. PMID  2128034.
  3. ^ a b Babu MM, Luscombe NM, Aravind L, Gershteyn M, Teichmann SA (iyun 2004). "Transkripsiya qiluvchi tartibga soluvchi tarmoqlarning tuzilishi va rivojlanishi" (PDF). Strukturaviy biologiyaning hozirgi fikri. 14 (3): 283–91. doi:10.1016 / j.sbi.2004.05.004. PMID  15193307.
  4. ^ Roeder RG (1996 yil sentyabr). "RNK polimeraza II bilan transkripsiyada umumiy boshlanish omillarining roli". Biokimyo fanlari tendentsiyalari. 21 (9): 327–35. doi:10.1016 / S0968-0004 (96) 10050-5. PMID  8870495.
  5. ^ Nikolov DB, Burley SK (1997 yil yanvar). "RNK polimeraza II transkripsiyasini boshlash: strukturaviy ko'rinish". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 94 (1): 15–22. Bibcode:1997 yil PNAS ... 94 ... 15N. doi:10.1073 / pnas.94.1.15. PMC  33652. PMID  8990153.
  6. ^ Li TI, Young RA (2000). "Eukaryotik oqsillarni kodlovchi genlarning transkripsiyasi". Genetika fanining yillik sharhi. 34: 77–137. doi:10.1146 / annurev.genet.34.1.77. PMID  11092823.
  7. ^ Mitchell PJ, Tjian R (1989 yil iyul). "Sutemizuvchi hujayralardagi DNKni bog'laydigan oqsillar bilan ketma-ketlik bilan tartibga solish". Ilm-fan. 245 (4916): 371–8. Bibcode:1989Sci ... 245..371M. doi:10.1126 / science.2667136. PMID  2667136.
  8. ^ Ptashne M, Gann A (1997 yil aprel). "Ishga yollash orqali transkripsiyani faollashtirish". Tabiat. 386 (6625): 569–77. Bibcode:1997 yil Natur.386..569P. doi:10.1038 / 386569a0. PMID  9121580. S2CID  6203915.
  9. ^ a b Jin J, Chjan X, Kong L, Gao G, Luo J (yanvar 2014). "PlantTFDB 3.0: o'simlik transkripsiyasi omillarini funktsional va evolyutsion o'rganish portali". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 42 (Ma'lumotlar bazasi muammosi): D1182-7. doi:10.1093 / nar / gkt1016. PMC  3965000. PMID  24174544.
  10. ^ a b Matys V, Kel-Margoulis OV, Fricke E, Liebich I, Land S, Barre-Dirrie A, Reuter I, Chekmenev D, Krull M, Hornischer K, Voss N, Stegmaier P, Lewicki-Potapov B, Saxel H, Kel AE , Wingender E (2006 yil yanvar). "TRANSFAC va uning moduli TRANSCompel: eukaryotlarda transkripsiyaviy genlarni boshqarish". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 34 (Ma'lumotlar bazasi muammosi): D108-10. doi:10.1093 / nar / gkj143. PMC  1347505. PMID  16381825.
  11. ^ a b v Brivanlou AH, Darnell JE (2002 yil fevral). "Signal transduktsiyasi va gen ekspressionini boshqarish". Ilm-fan. 295 (5556): 813–8. Bibcode:2002 yil ... 295..813B. doi:10.1126 / science.1066355. PMID  11823631. S2CID  14954195.
  12. ^ van Nimvegen E (2003 yil sentyabr). "Genomlarning funktsional tarkibidagi masshtab qonunlari". Genetika tendentsiyalari. 19 (9): 479–84. arXiv:fizika / 0307001. doi:10.1016 / S0168-9525 (03) 00203-8. PMID  12957540. S2CID  15887416.
  13. ^ Insondagi barcha transkripsiya omillarining ro'yxati
  14. ^ Gill G (2001). "Eukaryotik transkripsiyaning boshlanishini tartibga solish". Biokimyo fanidan insholar. 37: 33–43. doi:10.1042 / bse0370033. PMID  11758455.
  15. ^ Narlikar GJ, Fan HY, Kingston RE (2002 yil fevral). "Xromatin tuzilishini va transkripsiyasini tartibga soluvchi komplekslar o'rtasidagi hamkorlik". Hujayra. 108 (4): 475–87. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00654-2. PMID  11909519. S2CID  14586791.
  16. ^ Xu L, Glass CK, Rozenfeld MG (1999 yil aprel). "Yadro retseptorlari funktsiyasidagi koaktivator va korepressor komplekslari". Genetika va rivojlanish sohasidagi dolzarb fikrlar. 9 (2): 140–7. doi:10.1016 / S0959-437X (99) 80021-5. PMID  10322133.
  17. ^ Robert O. J. Vaynzierl (1999). Genlarni ifodalash mexanizmlari: Bazal transkripsiya apparati tuzilishi, funktsiyasi va evolyutsiyasi. Jahon ilmiy nashriyoti kompaniyasi. ISBN  1-86094-126-5.
  18. ^ Riz JK (2003 yil aprel). "Bazal transkripsiya omillari". Genetika va rivojlanish sohasidagi dolzarb fikrlar. 13 (2): 114–8. doi:10.1016 / S0959-437X (03) 00013-3. PMID  12672487.
  19. ^ Shilatifard A, Conaway RC, Conaway JW (2003). "RNK polimeraza II cho'zilish kompleksi". Biokimyo fanining yillik sharhi. 72: 693–715. doi:10.1146 / annurev.biochem.72.121801.161551. PMID  12676794.
  20. ^ Tomas MC, Chiang CM (2006). "Umumiy transkripsiya apparati va umumiy kofaktorlar". Biokimyo va molekulyar biologiyaning tanqidiy sharhlari. 41 (3): 105–78. doi:10.1080/10409230600648736. PMID  16858867. S2CID  13073440.
  21. ^ Lobe CG (1992). Transkripsiya omillari va sutemizuvchilar rivojlanishi. Rivojlanish biologiyasining dolzarb mavzulari. 27. 351-83 betlar. doi:10.1016 / S0070-2153 (08) 60539-6. ISBN  978-0-12-153127-0. PMID  1424766.
  22. ^ Lemons D, McGinnis V (sentyabr 2006). "Hox gen klasterlarining genomik evolyutsiyasi". Ilm-fan. 313 (5795): 1918–22. Bibcode:2006 yil ... 313.1918L. doi:10.1126 / science.1132040. PMID  17008523. S2CID  35650754.
  23. ^ Moens CB, Selleri L (2006 yil mart). "Umurtqali hayvonlar rivojlanishidagi xox kofaktorlari". Rivojlanish biologiyasi. 291 (2): 193–206. doi:10.1016 / j.ydbio.2005.10.032. PMID  16515781.
  24. ^ Ottolenghi C, Uda M, Crisponi L, Omari S, Cao A, Forabosco A, Schlessinger D (yanvar 2007). "Jinsni aniqlash va barqarorligi". BioEssays. 29 (1): 15–25. doi:10.1002 / bies.20515. PMID  17187356. S2CID  23824870.
  25. ^ Pawson T (1993). "Signal transduktsiyasi - membranadan yadrogacha saqlanib qolgan yo'l". Rivojlanish genetikasi. 14 (5): 333–8. doi:10.1002 / dv.1020140502. PMID  8293575.
  26. ^ Osborne CK, Schiff R, Fuqua SA, Shou J (dekabr 2001). "Estrogen retseptorlari: uning faollashuvi va modulyatsiyasining hozirgi tushunchasi". Klinik saraton tadqiqotlari. 7 (12 ta qo'shimcha): 4338s-4342s, munozara 4411s-4412s. PMID  11916222.
  27. ^ Shamovskiy I, Nudler E (2008 yil mart). "Issiqlik shoki ta'sirini faollashtirish mexanizmi to'g'risida yangi tushunchalar". Uyali va molekulyar hayot haqidagi fanlar. 65 (6): 855–61. doi:10.1007 / s00018-008-7458-y. PMID  18239856. S2CID  9912334.
  28. ^ Benizri E, Ginouves A, Berra E (2008 yil aprel). "Gipoksiya-signal kaskadining sehri". Uyali va molekulyar hayot haqidagi fanlar. 65 (7–8): 1133–49. doi:10.1007 / s00018-008-7472-0. PMID  18202826. S2CID  44049779.
  29. ^ Weber LW, Boll M, Stampfl A (2004 yil noyabr). "Xolesterol gomeostazini saqlash: sterolni boshqaruvchi element bilan bog'lovchi oqsillar". Jahon Gastroenterologiya jurnali. 10 (21): 3081–7. doi:10.3748 / wjg.v10.i21.3081. PMC  4611246. PMID  15457548.
  30. ^ Wheaton K, Atadja P, Riabowol K (1996). "Uyali qarish paytida transkripsiya omilining faolligini tartibga solish". Biokimyo va hujayra biologiyasi. 74 (4): 523–34. doi:10.1139 / o96-056. PMID  8960358.
  31. ^ Meyyappan M, Atadja PW, Riabowol KT (1996). "Uyali qarish paytida gen ekspressioni va transkripsiyasi omillarini bog'lash faoliyatini tartibga solish". Biologik signallar. 5 (3): 130–8. doi:10.1159/000109183. PMID  8864058.
  32. ^ Evan G, Harrington E, Fanidi A, Land H, Amati B, Bennett M (1994 yil avgust). "C-myc oncogene tomonidan hujayra ko'payishi va hujayra o'limini kompleks boshqarish". London Qirollik Jamiyatining falsafiy operatsiyalari. B seriyasi, Biologiya fanlari. 345 (1313): 269–75. Bibcode:1994RSPTB.345..269E. doi:10.1098 / rstb.1994.0105. PMID  7846125.
  33. ^ Boch J, Bonas U (2010). "Xanthomonas AvrBs3 III turdagi oilaviy effektorlar: kashfiyot va funktsiya". Fitopatologiyaning yillik sharhi. 48: 419–36. doi:10.1146 / annurev-fito-080508-081936. PMID  19400638.
  34. ^ Moscou MJ, Bogdanove AJ (dekabr 2009). "TAL effektorlari tomonidan DNKning tan olinishini oddiy shifr boshqaradi". Ilm-fan. 326 (5959): 1501. Bibcode:2009 yil ... 326.1501M. doi:10.1126 / science.1178817. PMID  19933106. S2CID  6648530.
  35. ^ Boch J, Scholze H, Schornack S, Landgraf A, Hahn S, Kay S, Lahaye T, Nickstadt A, Bonas U (dekabr 2009). "TAL tip III effektorlarining DNK bilan bog'lanish o'ziga xosligi kodini buzish". Ilm-fan. 326 (5959): 1509–12. Bibcode:2009 yil ... 326.1509B. doi:10.1126 / science.1178811. PMID  19933107. S2CID  206522347.
  36. ^ Voytas DF, Joung JK (2009 yil dekabr). "O'simlikshunoslik. DNK bilan bog'lanish osonlashdi". Ilm-fan. 326 (5959): 1491–2. Bibcode:2009 yilgi ... 326.1491V. doi:10.1126 / science.1183604. PMID  20007890. S2CID  33257689.
  37. ^ Pan G, Li J, Chjou Y, Chjen X, Pei D (2006 yil avgust). "Ildiz hujayralarining pluripotensiyasini va o'z-o'zini yangilashni boshqaruvchi transkripsiya omillarining salbiy teskari aloqasi". FASEB jurnali. 20 (10): 1730–2. doi:10.1096 / fj.05-5543fje. PMID  16790525.
  38. ^ a b Whiteside ST, Goodbourn S (1993 yil aprel). "Signal transduktsiyasi va yadroviy nishonga olish: transkripsiya omilining faolligini subcellular lokalizatsiya yo'li bilan tartibga solish". Hujayra fanlari jurnali. 104 (4): 949–55. PMID  8314906.
  39. ^ Bohmann D (1990 yil noyabr). "Transkripsiya omilining fosforillanishi: signal o'tkazuvchanligi va gen ekspressionining regulyatsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik". Saraton hujayralari. 2 (11): 337–44. PMID  2149275.
  40. ^ Vaygel NL, Mur NL (2007 yil oktyabr). "Steroid retseptorlari fosforillanishi: ko'p retseptorlari funktsiyalarining asosiy modulyatori". Molekulyar endokrinologiya. 21 (10): 2311–9. doi:10.1210 / me.2007-0101. PMID  17536004.
  41. ^ Teif VB, Rippe K (sentyabr 2009). "DNKdagi nukleosoma pozitsiyalarini bashorat qilish: ichki ketma-ketlik afzalliklari va qayta ishlash faoliyatini birlashtirish". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 37 (17): 5641–55. doi:10.1093 / nar / gkp610. PMC  2761276. PMID  19625488.
  42. ^ Teif VB, Rippe K (oktyabr 2010). "Xromatinda protein-DNK bilan bog'lanishning statistik-mexanik panjarali modellari". Fizika jurnali: quyultirilgan moddalar. 22 (41): 414105. arXiv:1004.5514. Bibcode:2010 yil JPCM ... 22O4105T. doi:10.1088/0953-8984/22/41/414105. PMID  21386588. S2CID  103345.
  43. ^ Amoutzias GD, Robertson DL, Van de Peer Y, Oliver SG (may 2008). "O'zingizning sheriklaringizni tanlang: eukaryotik transkripsiya omillarida dimerizatsiya". Biokimyo fanlari tendentsiyalari. 33 (5): 220–9. doi:10.1016 / j.tibs.2008.02.002. PMID  18406148.
  44. ^ Kopland JA, Sheffild-Mur M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (iyun 2009). "Skeletning differentsiatsiyasi va epiteliya neoplaziyasidagi jinsiy steroid retseptorlari: to'qimalarga xos aralashish mumkinmi?". BioEssays. 31 (6): 629–41. doi:10.1002 / bies.200800138. PMID  19382224. S2CID  205469320.
  45. ^ Weber M, Hellmann I, Stadler MB, Ramos L, Pääbo S, Rebhan M, Schübeler D (aprel 2007). "Inson genomidagi promotor DNK metilatsiyasining tarqalishi, susayishi va evolyutsion ta'siri". Nat. Genet. 39 (4): 457–66. doi:10.1038 / ng1990. PMID  17334365. S2CID  22446734.
  46. ^ Yang X, Xan X, De Karvalyo DD, Lay FD, Jons Pensilvaniya, Liang G (2014 yil oktyabr). "Gen tanasining metilatsiyasi gen ekspressionini o'zgartirishi mumkin va saraton kasalligida terapevtik maqsad hisoblanadi". Saraton xujayrasi. 26 (4): 577–90. doi:10.1016 / j.ccr.2014.07.028. PMC  4224113. PMID  25263941.
  47. ^ Maeder ML, Angstman JF, Richardson ME, Linder SJ, Cascio VM, Tsai SQ, Ho QH, Sander JD, Reyon D, Bernstein BE, Costello JF, Wilkinson MF, Joung JK (dekabr 2013). "Dasturlashtiriladigan TALE-TET1 termoyadroviy oqsillari yordamida maqsadli DNK demetilatsiyasi va endogen genlarni faollashtirish". Nat. Biotexnol. 31 (12): 1137–42. doi:10.1038 / nbt.2726. PMC  3858462. PMID  24108092.
  48. ^ Yin Y, Morgunova E, Jolma A, Kaasinen E, Sahu B, Khund-Sayeed S, Das PK, Kivioja T, Deyv K, Zhong F, Nitta KR, Taipale M, Popov A, Ginno PA, Domcke S, Yan J, Schübeler D, Vinson C, Taipale J (may 2017). "Sitozin metilatsiyasining DNK bilan bog'lanishning inson transkripsiyasi omillariga ta'siri". Ilm-fan. 356 (6337): eaaj2239. doi:10.1126 / science.aaj2239. PMID  28473536. S2CID  206653898.
  49. ^ Lio CJ, Rao A (2019). "Adaptiv va tug'ma immunitet tizimlarida TET fermentlari va 5hmC". Old immunitet. 10: 210. doi:10.3389 / fimmu.2019.00210. PMC  6379312. PMID  30809228.
  50. ^ Sun Z, Xu X, He J, Marrey A, Sun MA, Vey X, Vang X, Makkoig E, Xie E, Tszyan X, Li L, Chju J, Chen J, Morozov A, Pikrell AM, Theus MH, Xie H EGR1 rivojlanish paytida va neyronlar faoliyati davomida miya metilomini shakllantirish uchun TET1ni yollaydi. Nat Commun. 2019 yil 29-avgust; 10 (1): 3892. doi: 10.1038 / s41467-019-11905-3. PMID: 31467272
  51. ^ Värnmark A, Treuter E, Rayt AP, Gustafsson JA (2003 yil oktyabr). "Yadro retseptorlari aktivatsiyasining 1 va 2 funktsiyalari: transkripsiyani faollashtirish uchun molekulyar strategiyalar". Molekulyar endokrinologiya. 17 (10): 1901–9. doi:10.1210 / me.2002-0384. PMID  12893880.
  52. ^ Littlewood TD, Evan GI (1995). "Transkripsiya omillari 2: spiral-halqa-spiral". Protein profili. 2 (6): 621–702. PMID  7553065.
  53. ^ Vinson C, Myakishev M, Acharya A, Mir AA, Moll JR, Bonovich M (sentyabr 2002). "Dimerizatsiya xususiyatlariga qarab odamning B-ZIP oqsillarini tasnifi". Molekulyar va uyali biologiya. 22 (18): 6321–35. doi:10.1128 / MCB.22.18.6321-6335.2002. PMC  135624. PMID  12192032.
  54. ^ Wintjens R, Rooman M (sentyabr 1996). "HTH DNK bilan bog'lanish sohalari va oqsil-DNKning o'zaro ta'sir qilish rejimlarining tarkibiy tasnifi". Molekulyar biologiya jurnali. 262 (2): 294–313. doi:10.1006 / jmbi.1996.0514. PMID  8831795.
  55. ^ Gehring WJ, Affolter M, Bürglin T (1994). "Gomeodomain oqsillari". Biokimyo fanining yillik sharhi. 63: 487–526. doi:10.1146 / annurev.bi.63.070194.002415. PMID  7979246.
  56. ^ Burglin TR, Affolter M (iyun 2016). "Homeodomain proteinlari: yangilanish". Xromosoma. 125 (3): 497–521. doi:10.1007 / s00412-015-0543-8. PMC  4901127. PMID  26464018.
  57. ^ Dahl E, Koseki H, Balling R (sentyabr 1997). "Pax genlari va organogenezi". BioEssays. 19 (9): 755–65. doi:10.1002 / bies.950190905. PMID  9297966. S2CID  23755557.
  58. ^ Laity JH, Li BM, Rayt PE (fevral, 2001). "Barmoqlarning sinkli oqsillari: tarkibiy va funktsional xilma-xillik haqida yangi tushunchalar". Strukturaviy biologiyaning hozirgi fikri. 11 (1): 39–46. doi:10.1016 / S0959-440X (00) 00167-6. PMID  11179890.
  59. ^ Wolfe SA, Nekludova L, Pabo CO (2000). "Cys2His2 sink barmoq oqsillari bilan DNKni aniqlash". Biofizika va biomolekulyar tuzilishni yillik sharhi. 29: 183–212. doi:10.1146 / annurev.biophys.29.1.183. PMID  10940247.
  60. ^ Vang JK (2005 yil mart). "Transkripsiya regulyatorlarining asosiy maqsadlarini topish". Hujayra aylanishi. 4 (3): 356–8. doi:10.4161 / cc.4.3.1521. PMID  15711128.
  61. ^ Semenza, Gregg L. (1999). Transkripsiya omillari va inson kasalligi. Oksford [Oksfordshir]: Oksford universiteti matbuoti. ISBN  978-0-19-511239-9.
  62. ^ Libermann TA, Zerbini LF (2006 yil fevral). "Saraton gen terapiyasi uchun maqsadli transkripsiya omillari". Hozirgi gen terapiyasi. 6 (1): 17–33. doi:10.2174/156652306775515501. PMID  16475943.
  63. ^ Moretti P, Zoghbi HY (iyun 2006). "Rett sindromidagi MeCP2 disfunktsiyasi va u bilan bog'liq kasalliklar". Genetika va rivojlanish sohasidagi dolzarb fikrlar. 16 (3): 276–81. doi:10.1016 / j.gde.2006.04.009. PMID  16647848.
  64. ^ Chadvik LH, Ueyd Pensilvaniya (2007 yil aprel). "MeCP2 Rett sindromida: transkripsiyaviy repressormi yoki xromatin me'moriy oqsilmi?". Genetika va rivojlanish sohasidagi dolzarb fikrlar. 17 (2): 121–5. doi:10.1016 / j.gde.2007.02.003. PMID  17317146.
  65. ^ Maestro MA, Cardalda C, Boj SF, Luco RF, Servitja JM, Ferrer J (2007). "HNF1 b, HNF1 a va HNF4 a ning me'da osti bezi rivojlanishini, b-hujayralar funktsiyasi va o'sishini tartibga solishda alohida rollari". HNF1beta, HNF1alpha va HNF4alpha-ning oshqozon osti bezi rivojlanishi, beta-hujayra faoliyati va o'sishini boshqarishda alohida rollari. Endokrin rivojlanish. 12. 33-45 betlar. doi:10.1159/000109603. ISBN  978-3-8055-8385-5. PMID  17923767.
  66. ^ Al-Quobaili F, Montenarh M (aprel, 2008). "Pankreatik o'n ikki barmoqli ichakdagi homeoboks omil-1 va qandli diabetning 2-turi (sharh)". Xalqaro molekulyar tibbiyot jurnali. 21 (4): 399–404. doi:10.3892 / ijmm.21.4.399. PMID  18360684.
  67. ^ Lennon PA, Cooper ML, Peiffer DA, Gunderson KL, Patel A, Peters S, Cheung SW, Bacino CA (aprel 2007). "7q31.1 ning o'chirilishi FOXP2 ning til buzilishidagi ishtirokini qo'llab-quvvatlaydi: klinik hisobot va ko'rib chiqish". Amerika tibbiyot genetikasi jurnali. A qism. 143A (8): 791–8. doi:10.1002 / ajmg.a.31632. PMID  17330859. S2CID  22021740.
  68. ^ van der Vliet HJ, Nieuwenhuis EE (2007). "FOXP3dagi mutatsiyalar natijasida IPEX". Klinik va rivojlanish immunologiyasi. 2007: 1–5. doi:10.1155/2007/89017. PMC  2248278. PMID  18317533.
  69. ^ Ivakuma T, Lozano G, Flores ER (iyul 2005). "Li-Fraumeni sindromi: p53 oilaviy ishi". Hujayra aylanishi. 4 (7): 865–7. doi:10.4161 / cc.4.7.1800. PMID  15917654.
  70. ^ "Odamning ko'krak bezi saratonida stat oilasi transkripsiyasi omillarining roli va regulyatsiyasi" 2004 y
  71. ^ "Transkripsiya omillari saraton kasalligining maqsadlari va belgilari sifatida" Workshop 2007 yil
  72. ^ Govindaray, Kannan; Xendriks, Yan; Lidke, Diane S.; Karperien, Marsel; Post, Janine N. (1 yanvar 2019). "SOX9 transkripsiyasi omil faolligining ko'rsatkichi sifatida fotosuratlardan keyin (FRAP) floresanni tiklashdagi o'zgarishlar". Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - Genlarni tartibga solish mexanizmlari. 1862 (1): 107–117. doi:10.1016 / j.bbagrm.2018.11.001. ISSN  1874-9399. PMID  30465885.
  73. ^ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (2006 yil dekabr). "Giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun qancha maqsad bor?". Tabiat sharhlari. Giyohvand moddalarni kashf etish. 5 (12): 993–6. doi:10.1038 / nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
  74. ^ Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (2004 yil noyabr). "Yadro retseptorlari superfamilasini modulyatsiya qilish tamoyillari". Tabiat sharhlari. Giyohvand moddalarni kashf etish. 3 (11): 950–64. doi:10.1038 / nrd1551. PMID  15520817. S2CID  205475111.
  75. ^ Bustin SA, MakKey IA (iyun 1994). "Transkripsiya omillari: yangi dizayner dori vositalari uchun maqsadlar". Britaniya biomedikal fanlari jurnali. 51 (2): 147–57. PMID  8049612.
  76. ^ Butt TR, Karathanasis SK (1995). "Transkripsiya omillari dori vositalarining maqsadi: terapevtik selektivlik imkoniyatlari". Genlarning ifodasi. 4 (6): 319–36. PMC  6134363. PMID  7549464.
  77. ^ Papavassiliou AG (1998 yil avgust). "Transkripsiya-omillarni modulyatsiya qiluvchi vositalar: preparatni loyihalashda aniqlik va selektivlik". Bugungi kunda molekulyar tibbiyot. 4 (8): 358–66. doi:10.1016 / S1357-4310 (98) 01303-3. PMID  9755455.
  78. ^ Ghosh D, Papavassiliou AG (2005). "Transkripsiya omil terapevtikasi: uzoq masofali yoki lodestone". Hozirgi dorivor kimyo. 12 (6): 691–701. doi:10.2174/0929867053202197. PMID  15790306.
  79. ^ Grimley E, Liao C, Ranghini E, Nikolovska-Coleska Z, Dressler G (2017). "DNKning majburiy domeniga yo'naltirilgan kichik molekula bilan Pax2 transkripsiyasini faollashtirishni taqiqlash". ACS kimyoviy biologiyasi. 12 (3): 724–734. doi:10.1021 / acschembio.6b00782. PMC  5761330. PMID  28094913.
  80. ^ Grimley E, Dressler GR (2018). "Pax oqsillari buyrak kasalligi va saraton kasalligida potentsial terapevtik maqsadlarmi?". Xalqaro buyrak. 94 (2): 259–267. doi:10.1016 / j.kint.2018.01.025. PMC  6054895. PMID  29685496.
  81. ^ Moellering RE, Cornejo M, Devis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, Kung AL, Gilliland DG, Verdine GL, Bradner JE (Noyabr 2009). "NOTCH transkripsiyasi omil kompleksining to'g'ridan-to'g'ri inhibatsiyasi". Tabiat. 462 (7270): 182–8. Bibcode:2009 yil natur.462..182M. doi:10.1038 / nature08543. PMC  2951323. PMID  19907488. Xulosa – Olim.
  82. ^ Sayou C, Monniaux M, Nanao MH, Moyroud E, Brockington SF, Tévenon E, Chattane H, Warthmann N, Melkonian M, Zhang Y, Vong GK, Weigel D, Parcy F, Dumas R (Fevral 2014). "DAVOMLI DNKning o'ziga xos xususiyati evolyutsiyasi asosida buzilgan qidiruv vosita yotadi". Ilm-fan. 343 (6171): 645–8. Bibcode:2014Sci ... 343..645S. doi:10.1126 / science.1248229. PMID  24436181. S2CID  207778924.
  83. ^ Jin J, X K, Tang X, Li Z, Lv L, Chjao Y, Luo J, Gao G (iyul 2015). "Arabidopsis transkripsiyaviy regulyativ xaritasi yangi transkripsiya omillarining o'ziga xos funktsional va evolyutsion xususiyatlarini ochib beradi". Molekulyar biologiya va evolyutsiya. 32 (7): 1767–73. doi:10.1093 / molbev / msv058. PMC  4476157. PMID  25750178.
  84. ^ EntrezGene ma'lumotlar bazasi
  85. ^ Grau J, Ben-Gal I, Posch S, Grosse I (2006 yil iyul). "VOMBAT: o'zgaruvchan tartibli Bayes daraxtlari yordamida transkripsiya faktorini bog'laydigan joylarni prognoz qilish" (PDF). Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 34 (Veb-server muammosi): W529-33. doi:10.1093 / nar / gkl212. PMC  1538886. PMID  16845064.
  86. ^ Wenta N, Strauss H, Meyer S, Vinkemeier U (iyul 2008). "Tirozin fosforillanishi STAT1 ning har xil dimer konformatsiyalari o'rtasida bo'linishini tartibga soladi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 105 (27): 9238–43. Bibcode:2008PNAS..105.9238W. doi:10.1073 / pnas.0802130105. PMC  2453697. PMID  18591661.
  87. ^ Furey TS (2012 yil dekabr). "ChIP-seq va boshqalar: oqsil-DNKning o'zaro ta'sirini aniqlash va tavsiflash bo'yicha yangi va takomillashtirilgan metodologiyalar". Tabiat sharhlari. Genetika. 13 (12): 840–52. doi:10.1038 / nrg3306. PMC  3591838. PMID  23090257.
  88. ^ Aughey GN, Southall TD (yanvar 2016). "Dam bu yaxshi! DamID oqsil-DNK o'zaro ta'sirini profillash". Wiley fanlararo sharhlari: rivojlanish biologiyasi. 5 (1): 25–37. doi:10.1002 / wdev.205. PMC  4737221. PMID  26383089.
  89. ^ Orfanidlar G, Lagranj T, Reynberg D (1996 yil noyabr). "RNK polimeraza II ning umumiy transkripsiya omillari". Genlar va rivojlanish. 10 (21): 2657–83. doi:10.1101 / gad.10.21.2657. PMID  8946909.
  90. ^ a b Boron WF (2003). Tibbiy fiziologiya: Uyali va molekulyar taxmin. Elsevier / Saunders. 125–126 betlar. ISBN  1-4160-2328-3.
  91. ^ Stegmaier P, Kel AE, Wingender E (2004). "Transkripsiya omillarini DNK bilan bog'laydigan domen tasnifi". Genom informatika. Genom informatika bo'yicha xalqaro konferentsiya. 15 (2): 276–86. PMID  15706513. Arxivlandi asl nusxasi 2013 yil 19 iyunda.
  92. ^ "TRANSFAC ma'lumotlar bazasi". Olingan 5 avgust 2007.

Qo'shimcha o'qish

Tashqi havolalar