MTORC1 - MTORC1

mTOR
5h64.jpg
mTORC1 heteromeri, Inson
Identifikatorlar
BelgilarMTOR
Alt. belgilarFRAP, FRAP2, FRAP1
NCBI geni2475
HGNC3942
OMIM601231
RefSeqNM_004958
UniProtP42345
Boshqa ma'lumotlar
EC raqami2.7.11.1
LokusChr. 1 p36

RPTOR
Identifikatorlar
BelgilarRPTOR
Alt. belgilarKOG1, Mip1
NCBI geni57521
HGNC30287
OMIM607130
RefSeqNM_001163034.1
UniProtQ8N122
Boshqa ma'lumotlar
LokusChr. 17 q25.3

mTORC1, shuningdek, nomi bilan tanilgan rapamitsin kompleksining sutemizuvchilar maqsadi 1 yoki rapamitsin kompleksining mexanik maqsadi 1, a oqsil kompleksi u ozuqa / energiya / oksidlanish-qaytarilish sensori sifatida ishlaydi va oqsil sintezini boshqaradi.[1][2]

mTOR Kompleks 1 (mTORC1) tarkib topgan mTOR o'zi, mTORning regulyativ bilan bog'liq oqsillari (odatda raptor deb nomlanuvchi), SEC13 oqsili 8 bilan sutemizuvchilardan o'limga olib keladigan (MLST8 ), PRAS40 va DEPTOR.[2][3][4] Ushbu kompleks mTOR ning klassik funktsiyalarini, ya'ni ozuqa moddalari / energiya / oksidlanish-qaytarilish sensori va oqsil sintezini boshqaruvchisi sifatida aks ettiradi.[1][2] Ushbu kompleksning faoliyati tartibga solinadi rapamitsin, insulin, o'sish omillari, fosfatidat kislota, aniq aminokislotalar va ularning hosilalari (masalan, L-leytsin va b-gidroksi b-metilbutirik kislota ), mexanik stimullar va oksidlovchi stress.[2][5][6]

MTORC1 ning roli oqsillarni tarjimasini faollashtirishdan iborat. Ko'proq oqsil ishlab chiqarish orqali hujayralar o'sishi va ko'payishi uchun hujayralar oqsil ishlab chiqarish uchun mavjud resurslarga ega bo'lishlarini ta'minlashi kerak. Shunday qilib, oqsil ishlab chiqarish va shuning uchun mTORC1 faollashishi uchun hujayralar mRNK tarjimasini boshlash uchun etarli energiya manbalariga, ozuqa moddalarining mavjudligiga, kislorodning ko'pligiga va o'sishning to'g'ri omillariga ega bo'lishi kerak.[4]

Lizosomadagi faollashuv

MTORC1-ni faollashtirish lizosoma.

TSC kompleksi

Protein sintezi uchun zarur bo'lgan deyarli barcha o'zgaruvchilar TSC1 / TSC2 protein kompleksi bilan o'zaro ta'sirlashib mTORC1 faollashuviga ta'sir qiladi. TSC2 a GTPaza faollashtiruvchi oqsil (GAP ). Uning GAP faoliyati G oqsillari bilan o'zaro ta'sir qiladi Rheb gidrolizlash orqali GTP faol Rheb-GTP kompleksi, uni faol bo'lmagan Rheb-GSYİH kompleksiga aylantiradi. Faol Rheb-GTP o'qimagan yo'llar orqali mTORC1 ni faollashtiradi.[7] Shunday qilib, mTORC1 aktivatsiyasiga ta'sir ko'rsatadigan ko'plab yo'llar buni TSC1 / TSC2 ni faollashtirish yoki inaktivatsiya qilish orqali amalga oshiradi. heterodimer. Ushbu nazorat odatda orqali amalga oshiriladi fosforillanish majmuaning. Ushbu fosforillanish dimerning parchalanishiga va GAP faolligini yo'qotishiga olib kelishi mumkin yoki fosforillanish aminokislota qoldig'i fosforillanganiga qarab, heterodimerning GAP faolligini oshirishiga olib kelishi mumkin.[8] Shunday qilib, mTORC1 faoliyatiga ta'sir ko'rsatadigan signallar mTORC1 oqimining yuqori qismida TSC1 / TSC2 kompleksini faollashtirish yoki inaktivatsiya qilish orqali amalga oshiriladi.

Ragulator-Rag majmuasi

mTORC1 o'zaro ta'sir qiladi Ragulator-Rag majmuasi hujayradagi aminokislota darajasiga javoban lizozoma yuzasida.[9][10] Hujayra oqsil sintezi uchun kerakli energiyaga ega bo'lsa ham, oqsillar uchun aminokislota qurilish materiallari bo'lmasa, oqsil sintezi bo'lmaydi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, aminokislotalar darajasidan mahrum bo'lish mTORC1 ning ishlashi uchun mTORC1 signalizatsiyasini energiyaning ko'pligi va aminokislotalar zarur bo'ladigan darajada inhibe qiladi. Aminokislotalar mahrum hujayraga kiritilganda, aminokislotalarning mavjudligi sabab bo'ladi Ratt GTPase ularning faol konformatsiyasiga o'tish uchun heterodimerlar.[11] Faol Rag heterodimerlari raptor bilan o'zaro ta'sir o'tkazib, mTORC1 ni kech yuzasiga joylashtiradi endosomalar va lizosomalar Rheb-GTP joylashgan joyda.[12] Bu mTORC1 ga Rheb bilan jismoniy ta'sir o'tkazishga imkon beradi. Shunday qilib, aminokislotalar yo'li va o'sish faktori / energiya yo'li endosomalar va lizosomalarda birlashadi. Shunday qilib Ragulator-Rag kompleksi mTORC1 ni lizosomalarga Rheb bilan ta'sir o'tkazish uchun jalb qiladi.[13][14]

Ragulator-Rag kompleksini tartibga solish

Lattalar faoliyati kamida ikkita yuqori konservalangan komplekslar tomonidan tartibga solinadi: tarkibidagi "GATOR1" kompleksi DEPDC5, NPRL2 va NPRL3 va "" GATOR2 "kompleksini o'z ichiga oladi Mios, WDR24, WDR59, Seh1L, Sek13.[15] GATOR1 bezlarni inhibe qiladi (bu a GTPazni faollashtiradigan oqsil Rag subbirliklari uchun A / B) va GATOR2 Raglarni inhibe qilish orqali faollashtiradi DEPDC5.

Yuqori oqim signalizatsiyasi

Umumiy mTORC1 yo'li.

Retseptorlari tirozin kinazlar

Akt / PKB yo'li

Insulinga o'xshash o'sish omillari mTORC1 ni faollashtirishi mumkin retseptorlari tirozin kinaz (RTK) -Akt / PKB signalizatsiya yo'li. Oxir oqibat, Akt serin qoldig'i 939, serin qoldig'i 981 va treonin qoldig'i 1462 da TSC2 ni fosforillaydi.[16] Ushbu fosforlangan joylar sitozol anker oqsilini jalb qiladi 14-3-3 TSC1 / TSC2 dimerini buzgan holda TSC2 ga. TSC2 TSC1 bilan bog'lanmagan bo'lsa, TSC2 GAP faolligini yo'qotadi va endi Rheb-GTPni gidroliz qila olmaydi. Bu mTORC1 ning faollashuvini davom ettiradi va insulin signalizatsiyasi orqali oqsil sintezini ta'minlaydi.[17]

Akt shuningdek, PRAS40ni fosforillatib, mTORC1 da joylashgan Raptor oqsilidan tushishiga olib keladi. PRAS40 Raptor-ga mTORC1 substratlarini jalb qilishga to'sqinlik qilganligi sababli 4E-BP1 va S6K1, uni olib tashlash ikkita substratni mTORC1-ga jalb qilishga imkon beradi va shu bilan shu tarzda faollashadi.[18]

Bundan tashqari, insulin me'da osti bezi tomonidan chiqariladigan omil hisoblanadi beta hujayralar ustiga glyukoza qonda ko'tarilish, uning signallanishi oqsil sintezi uchun energiya mavjudligini ta'minlaydi. A salbiy teskari aloqa davri mTORC1 signalizatsiyasida S6K1 fosforillanishga qodir insulin retseptorlari va uning insulinga sezgirligini inhibe qiladi.[16] Bu juda katta ahamiyatga ega qandli diabet, bu bilan bog'liq insulin qarshiligi.[19]

MAPK / ERK yo'li

Mitogenlar, masalan insulin kabi o'sish omili 1 (IGF1 ) ni faollashtirishi mumkin MAPK / ERK yo'li, mTORC1 ni faollashtiradigan TSC1 / TSC2 kompleksini inhibe qilishi mumkin.[17] Ushbu yo'lda G oqsili Ras plazma membranasiga a orqali bog'langan farnesil guruhga kiradi va YaIM holatida. Qo'shni retseptorlari tirozin kinaz bilan bog'langan o'sish faktoridan so'ng, adapter oqsili GRB2 u bilan bog'laydi SH2 domenlari. Bu Ras G oqsilini faollashtiradigan Sos deb nomlangan GEFni jalb qiladi. Ras faollashadi Raf Faollashtiradigan (MAPKKK) Mek Faollashtiradigan (MAPKK) Erk (MAPK).[20] Erk faollashtirishga o'tishi mumkin RSK. Erk TSC2 da 644 serin qoldig'ini, RSK esa TSC2 da 1798 serin qoldig'ini fosforillaydi.[21] Ushbu fosforillanishlar geterodimerning parchalanishiga olib keladi va mTORC1 ni faol ushlab turadigan Rhebni faolsizlanishiga yo'l qo'ymaydi.

RSK-da fosforilat aniqlangan raptor, bu esa uning inhibitiv ta'sirini engishga yordam beradi PRAS40.[22]

Yo'l yo'q

The Yo'l yo'q organizmning rivojlanishi davomida uyali o'sish va ko'payish uchun javobgardir; Shunday qilib, ushbu yo'lni faollashtirish mTORC1 ni ham faollashtiradi deb o'ylash mumkin. Wnt yo'lining faollashishi glikogen sintaz kinaz 3 beta (GSK3B ).[23] Wnt yo'li faol bo'lmaganida, GSK3 beta 1341 va 1337 serin qoldiqlarida TSC2 ni AMPK fosforillaydigan serin qoldig'i 1345 bilan birgalikda fosforillatishga qodir. GSK3 betasidan oldin AMPK birinchi fosforillat qoldig'ini 1345 talab qilishi kerakligi aniqlandi. uning maqsadli serin qoldiqlarini fosforillat. Agar GSK3 beta faol bo'lsa, TSC2 ning bu fosforillanishi ushbu kompleksni faollashtiradi. Wnt yo'li GSK3 signalizatsiyasini inhibe qilganligi sababli, faol Wnt yo'li ham mTORC1 yo'lida ishtirok etadi. Shunday qilib, mTORC1 rivojlanayotgan organizm uchun oqsil sintezini faollashtirishi mumkin.[23]

Sitokinlar

Sitokinlar kabi o'sma nekrozi omil alfa (TNF-alfa) IKK beta-versiyasi orqali mTOR faolligini keltirib chiqarishi mumkin IKK2.[24] IKK beta 487 serin qoldig'ida TSC1ni va 511 serin qoldig'ida TSC1ni fosforillashi mumkin. Bu geterodimer TSC kompleksining parchalanishiga olib keladi va Rhebni faol GTP bilan bog'langan holatida saqlaydi.

Energiya va kislorod

Energiya holati

Tarjimani amalga oshirish uchun mo'l-ko'l energiya manbalari, xususan ATP, hozir bo'lishi kerak. Agar ATPning bu darajalari mavjud bo'lmasa, uning gidroliziga o'xshash boshqa shakllarga AMP va AMP va ATP molekulalarining nisbati juda yuqori bo'ladi, AMPK faollashtiriladi. AMPK oqsil sintezi kabi energiya iste'mol qiladigan yo'llarni inhibe qilishga kirishadi.[25]

AMPK 1387 serin qoldig'ida TSC2 ni fosforillashi mumkin, bu esa ushbu kompleksning GAP faolligini faollashtiradi va Rheb-GTP ning Rheb-YaIMga gidrolizlanishiga olib keladi. Bu mTORC1 ni inaktiv qiladi va shu yo'l orqali oqsil sintezini bloklaydi.[26]

AMPK shuningdek, Raptorni ikkita serin qoldig'ida fosforlashi mumkin. Ushbu fosforlangan Raptor unga birikish uchun 14-3-3 ni jalb qiladi va Raptorni mTORC1 kompleksining bir qismi bo'lishiga to'sqinlik qiladi. MTORC1 o'zining substratlarini Raptorsiz jalb qila olmasligi sababli, mTORC1 orqali oqsil sintezi bo'lmaydi.[27]

Sifatida tanilgan LKB1 STK11, ma'lum o'simta supressori AMPK-ni faollashtirishi mumkin. MTORC1 ning ushbu jihati bo'yicha ko'proq tadqiqotlar uning saraton bilan kuchli aloqasini yoritishga yordam beradi.[28]

Gipoksik stress

Hujayrada kislorod miqdori past bo'lsa, u oqsil sintezini inhibe qilish orqali energiya sarfini cheklaydi. Ostida gipoksik sharoitlar, gipoksiya induktsiya qiluvchi omil bitta alfa (HIF1A ) REDD1 transkripsiyasini barqarorlashtiradi va faollashtiradi, shuningdek ma'lum DDIT4. Tarjimadan so'ng, ushbu REDD1 oqsillari TSC2 bilan bog'lanadi, bu esa 14-3-3 ning TSC kompleksini inhibe qilishiga to'sqinlik qiladi. Shunday qilib, TSC Rhebga nisbatan GAP faolligini saqlab qoladi, natijada Rheb YaIMga bog'liq bo'lib qoladi va mTORC1 harakatsiz bo'ladi.[29][30]

Gipoksik stress yoki gipoksiya ostida mitoxondriyada ATP sintezi etishmasligi tufayli AMPK ham faollashadi va shu bilan mTORC1 ni o'z jarayonlari orqali inhibe qiladi.[31]

Pastki oqim signalizatsiyasi

Tirozin kinazlari va mTORC1 retseptorlari.

mTORC1 transkripsiya va tarjimani o'zaro aloqasi orqali faollashtiradi p70-S6 kinaz 1 (S6K1) va 4E-BP1, eukaryotik boshlash omil 4E (eIF4E) bog'laydigan oqsil 1.[1] Ularning signallari mRNA ning 5 'uchidagi tarjima boshlash kompleksida birlashadi va shu tarjimani faollashtiradi.

4E-BP1

Aktivlangan mTORC1 fosforillanadi tarjima inhibitori 4E-BP1, uni eukaryotik tarjimani boshlash 4E omilidan ozod qilish (eIF4E ).[32] eIF4E endi ökaryotik tarjimani boshlash 4G omiliga qo'shilish uchun bepul (eIF4G ) va eukaryotik tarjimani boshlash omil 4A (eIF4A ).[33] Keyin ushbu kompleks 5 'mRNK kapa bilan bog'lanadi va uni jalb qiladi helikaz eukaryotik tarjimani boshlash faktori A (eIF4A) va uning kofaktori eukaryotik tarjimani boshlash omil 4B (eIF4B ).[34] Helicase-da paydo bo'lgan soch tolasi ilmoqlarini olib tashlash uchun talab qilinadi 5 'tarjima qilinmagan mintaqalar ning mRNA, bu oqsillarning erta tarjimasini oldini oladi. Boshlanish kompleksi mRNKning 5 'qopqog'ida yig'ilgandan so'ng, uni ishga oladi 40S hozirda AUGni skanerlash imkoniyatiga ega bo'lgan kichik ribozomal subbirlik kodonni boshlang saytni boshlash, chunki soch tolasi eIF4A helikazasi bilan yo'q qilindi.[35] Ribosoma AUG kodoniga etib borgach, tarjima boshlanishi mumkin.

S6K

Gipofosforillangan S6K joylashgan eIF3 iskala kompleksi. Aktiv mTORC1 iskala tarkibiga olinadi va u erda S6K faollashtirilishi uchun uni fosforilat qiladi.[16]

mTORC1 fosforilatlar S6K1 kamida ikkita qoldiqda, eng muhim modifikatsiya a da sodir bo'ladi treonin qoldiq (T389).[36][37] Ushbu hodisa S6K1 ning keyingi fosforillanishini rag'batlantiradi PDPK1.[37][38] Aktiv S6K1 o'z navbatida S6 ribosomal oqsilini (uning tarkibiy qismi) faollashtirish orqali oqsil sintezini boshlashni rag'batlantirishi mumkin. ribosoma ) va eIF4B, ularni boshlang'ichgacha bo'lgan kompleksga jalb qilishga olib keladi.[39]

Faol S6K SKAR bilan bog'lanishi mumkin iskala oqsili exon-birikma komplekslariga jalb qilinishi mumkin bo'lgan (EJC ). Exon-birikma komplekslari mRNA mintaqasini ikkitadan tashkil etadi exons an-dan keyin birga keling intron birlashtirildi. S6K ushbu kompleks bilan bog'langandan so'ng, ushbu mRNA mintaqalarida tarjimaning ko'payishi sodir bo'ladi.[40]

S6K1, shuningdek, mTORC ning salbiy regulyatsion domenini ikki joyda fosforlash orqali mTORC1 bilan ijobiy teskari aloqada ishtirok etishi mumkin; ushbu joylarda fosforillanish mTOR faolligini rag'batlantiradi.[41][42]

S6K shuningdek, dasturlashtirilgan hujayra o'limini 4 fosforillatishi mumkin (PDCD4 ), bu uni tanazzulga uchrashi uchun belgilaydi ubikuitin ligase Beta-TrCP (BTRK ). PDCD4 - bu eIF4A bilan bog'langan va uni boshlang'ich kompleksiga qo'shilishining oldini oladigan o'smani bostiruvchi vosita.[43]

Kasallik va qarishdagi roli

mTOR ning qarish bilan bog'liqligi 2001 yilda S6K, SCH9 ortologi o'chirilganda topilgan S. cerevisiae, uning umrini ikki baravar oshirish.[44] Bu yuqori oqim signalizatsiyasi va mTORC1 ga bo'lgan qiziqishni sezilarli darajada oshirdi. Shunday qilib mTORC1 ni inhibe qilish bo'yicha tadqiqotlar namunali organizmlarda amalga oshirildi C. elegans, mevali chivinlar va sichqonlar. MTORC1 ning inhibisyoni barcha model turlarida umr ko'rish davomiyligini sezilarli darajada oshirdi.[45][46]

MTORC1 signalizatsiyasi asosida oziq-ovqat iste'moli va mTORC1 faolligi o'rtasida aniq bog'liqlik kuzatildi.[47] Xususan, uglevodlarni iste'mol qilish mTORC1 ni "orqali" faollashtiradi insulin o'sish omili yo'l. Bundan tashqari, aminokislotalarni iste'mol qilish mTORC1 ni tarmoqlangan zanjirli aminokislota / Rag yo'li orqali rag'batlantiradi. Shunday qilib, parhezni cheklash mTORC1 signalizatsiyasini inhibe qiladi va mTORC ning ikkala yuqori oqim yo'llari orqali yaqinlashadi. lizosoma.[48]

Parhezni cheklash inson modelida umrini sezilarli darajada oshirishi isbotlangan Rhesus maymunlari shuningdek, ularning yoshiga bog'liq pasayishdan himoya qilish.[49] Aniqrog'i, kaloriya cheklangan dietada bo'lgan rezus maymunlarining rivojlanish ehtimoli sezilarli darajada kam edi yurak-qon tomir kasalliklari, diabet, saraton va kaloriya cheklangan dietaga kiritilmagan maymunlarga qaraganda yoshga bog'liq kognitiv pasayish.[49]

Avtofagiya

Avtofagiya tanazzulga uchragan asosiy yo'ldir eukaryotik hujayralar va buzilganlarni olib tashlash uchun juda muhimdir organoidlar orqali makroavtofagiya yoki mikroavtofagiya orqali oqsillar va kichikroq hujayra qoldiqlari sitoplazma.[50] Shunday qilib, avtofagiya - bu hujayraning eski va shikastlangan materiallarni kichikroq qismlarga ajratish orqali qayta ishlash usuli, yangi va sog'lom uyali tuzilmalarni qayta sintez qilishiga imkon beradi.[50] Avtofagiya shu tarzda olib tashlashi mumkin oqsil agregatlari va hujayra disfunktsiyasiga olib kelishi mumkin bo'lgan shikastlangan organoidlar.[51]

Aktivizatsiya paytida mTORC1 fosforilatlanadi otofagiya bilan bog'liq oqsil 13 (Atg 13), uni kirishiga to'sqinlik qiladi ULK1 iborat bo'lgan kinaz kompleksi Atg1, Atg17 va Atg101.[52] Bu strukturani preautofagosomal tuzilishga qo'shilishining oldini oladi plazma membranasi, avtofagiyani inhibe qilish.[53]

mTORC1 ning avtofagiyani inhibe qilish qobiliyati, shu bilan birga oqsil sintezini rag'batlantiradi va hujayra o'sishi buzilgan oqsillar va organoidlarning to'planishiga olib keladi va hujayra darajasida zararlanishiga yordam beradi.[54] Avtofagiya yoshga qarab pasayib borayotgani sababli, avtofagiyaning faollashishi odamlarda uzoq umr ko'rishga yordam beradi.[55] To'g'ri autofagiya jarayonlaridagi muammolar diabet, yurak-qon tomir kasalliklari, neyrodejenerativ kasalliklar va saraton bilan bog'liq.[56]

Lizozomal zarar

mTORC1 yoqilgan lizosomalar va lizosomal membrana GALTOR deb nomlangan oqsil kompleksi orqali zararlanganda inhibe qilinadi.[57] GALTOR tarkibida galektin-8, zararlangan lizozomal membranalarni normal lizozomal lümenga qaragan ochiq glikokonjugatlarga bog'lash orqali tanib oladigan sitosolik lektin. Gomeostatik sharoitda, Galektin-8 faol mTOR bilan bog'lanadi.[57] Galektin-8 membrana shikastlanishidan keyin endi mTOR bilan o'zaro ta'sir qilmaydi, aksincha o'z ichiga olgan komplekslarga o'tadi SLC38A9, RRAGA /RRAGB va LAMTOR1 (ning tarkibiy qismi Ragulyator) shunday qilib inhibe qiladi mTOR,[57] mTOR inhibatsiyasi o'z navbatida faollashadi avtofagiya va zararlangan lizosomalarni olib tashlaydigan sifat nazorati dasturini boshlaydi,[57] lizofagiya deb ataladi,[58]

Reaktiv kislorod turlari

Reaktiv kislorod turlari hujayralardagi DNK va oqsillarga zarar etkazishi mumkin.[59] Ularning aksariyati mitoxondriya.[60]

Xamirturushdagi TOR1 genining yo'q qilinishi kuchayadi uyali nafas olish ning tarjimasini kuchaytirish orqali mitoxondriyada mitoxondrial DNK tarkibidagi komplekslarni kodlovchi elektron transport zanjiri.[61] Ushbu elektron transport zanjiri unchalik samarali bo'lmaganda, mitoxondriyal korteksdagi kamaymagan kislorod molekulalari to'planib, reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarishni boshlashi mumkin.[62] Shuni ta'kidlash kerakki, ikkala saraton hujayralari va mTORC1 darajasi yuqori bo'lgan hujayralar ham ko'proq ishonadi glikoliz orqali emas, balki ATP ishlab chiqarish uchun sitosolda oksidlovchi fosforillanish mitoxondriyaning ichki membranasida.[63]

MTORC1 ning inhibisyoni transkripsiyasini oshirishi ham isbotlangan NFE2L2 (NRF2) ning ifodasini tartibga solishga qodir bo'lgan transkripsiya omili bo'lgan gen elektrofil reaktiv kislorod turlarining ko'payishiga javoban antioksidantlar bilan bir qatorda javob elementlari.[64]

AMPK tomonidan induksiya qilingan eNOS endoteliyadagi mTORC1 ni tartibga solishi ko'rsatilgan. ENOS endoteliyasidagi boshqa hujayralar turidan farqli o'laroq mTORC1 va bu yo'l mitoxondriyal biogenez uchun talab qilinadi.[65]

Ildiz hujayralari

Konservatsiya ildiz hujayralari vujudga bevaqt oldini olishda yordam beradi qarish.[66] mTORC1 faolligi ildiz hujayralarining o'sishi va ko'payishida hal qiluvchi rol o'ynaydi.[67] MTORC1 natijalarini nokaut qilish embrional o'lim etishmasligi tufayli trofoblast rivojlanish.[68] Ildiz hujayralarini rapamitsin bilan davolash, shuningdek, ularning tarqalishini sekinlashtiradi, ildiz hujayralarini ajralib turmaydigan holatida saqlaydi.[67]

mTORC1 ning differentsiatsiyasi va tarqalishida rol o'ynaydi gematopoetik ildiz hujayralari. Uning regulyatsiyasi gemopoetik ildiz hujayralarida erta qarishni keltirib chiqarishi isbotlangan. Aksincha, mTORni inhibe qilish gemopoetik ildiz hujayrasi chizig'ini tiklaydi va tiklaydi.[69] MTORC1 ning gemotopoetik ildiz hujayralarining ko'payishi va differentsiatsiyasi bo'yicha inhibisyon mexanizmlari hali to'liq o'rganilmagan.[70]

Rapamitsin klinik jihatdan immunosupressant sifatida ishlatiladi va T hujayralari va B hujayralarining ko'payishini oldini oladi.[71] Paradoksal ravishda, garchi rapamitsin federal darajada ma'qullangan bo'lsa ham immunosupressant, uning mTORC1 ni inhibe qilish funktsional miqdori va sifatini yaxshilaydi xotira T hujayralari. Rapamitsin bilan mTORC1 inhibisyonu sodda T hujayralarining kashshof bo'lish qobiliyatini yaxshilaydi xotira T hujayralari T hujayralari rivojlanishining kengayish bosqichida.[72] Ushbu inhibisyon shuningdek, ularning sifatini oshirishga imkon beradi xotira T hujayralari rivojlanishning qisqarish bosqichida etuk T hujayralariga aylanadi.[73] Rapamitsin bilan mTORC1 inhibisyoni, shuningdek, dramatik o'sish bilan bog'liq B hujayralari eski sichqonlarda, ularni kuchaytiradi immunitet tizimlari.[69] Bu paradoks immun tizimining ta'sirini inhibe qiluvchi rapamitsinning bir nechta sabablari, shu jumladan uning o'zaro ta'siri bilan bog'liq tartibga soluvchi T hujayralari.[73]

Biyomolekulyar maqsad sifatida

Aktivatorlar

Qarshilik mashqlari, aminokislota L-leytsin va beta-gidroksi beta-metilbutirik kislota (HMB) chaqirishi ma'lum signal kaskadlari skelet mushaklari hujayralarida mTOR fosforillanishiga, mTORC1 faollashishiga va keyinchalik boshlanishiga olib keladi miofibrillar oqsil sintezi (ya'ni, kabi oqsillarni ishlab chiqarish miyozin, titin va aktin ), shu bilan osonlashtiradi mushaklarning gipertrofiyasi.

The NMDA retseptorlari antagonisti ketamin ichidagi mTORC1 yo'lini faollashtirishi aniqlandi medial prefrontal korteks (mPFC) ning miya uning vositachiligida muhim quyi oqim mexanizmi sifatida tez ta'sir qiluvchi antidepressant effektlar.[74] NV-5138 a ligand va modulyator ning sestrin2, Leytsin aminokislota sensori va mTORC1 ning yuqori oqim regulyatsiyasi yo'li va davolash uchun ishlab chiqilmoqda depressiya.[74] Preparat mTORC1 yo'lini to'g'ridan-to'g'ri va tanlab faollashtirishi, shu jumladan mPFC-da va ketaminga o'xshash tezkor antidepressant ta'sirini keltirib chiqarishi aniqlandi.[74]

Inhibitorlar

MTORC1 signalizatsiyasini inhibe qilishni taklif qilgan bir nechta parhezli birikmalar mavjud EGCG, resveratrol, kurkumin, kofein va spirtli ichimliklar.[75][76]

Birinchi avlod dorilar

Rapamitsin mTORC1 rapamitsinning maqsadi deb topilganligini hisobga olib, mTORC1 ning ma'lum bo'lgan birinchi inhibitori bo'lgan.[77] Rapamitsin sitozolik FKBP12 bilan bog'lanib, a funktsiyasini bajaradi iskala molekula, bu oqsilni FRB tartibga solish mintaqasiga (FKBP12-Rapamitsin bog'lash mintaqasi / domeni) mTORC1 da biriktirishga imkon beradi.[78] FKBP12-rapamitsin kompleksining FRB regulyativ mintaqasiga bog'lanishi mTORC1 ni hali ma'lum bo'lmagan jarayonlar orqali inhibe qiladi. mTORC2 ba'zi hujayralar madaniyati liniyalari va to'qimalarida, xususan, FKBP12 ning yuqori darajasini va FKBP51ning past darajasini ifodalaydigan rapamitsin tomonidan ham inhibe qilinadi.[79][80][81]

Rapamitsinning o'zi ham unchalik emas suvda eriydi va juda barqaror emas, shuning uchun olimlar rapamitsin bilan bog'liq ushbu ikki muammoni bartaraf etish uchun rapaloglar deb nomlangan rapamitsin analoglarini ishlab chiqdilar.[82] Ushbu dorilar mTOR ning birinchi avlod inhibitori hisoblanadi.[83] Ushbu boshqa inhibitörler o'z ichiga oladi everolimus va temsirolimus.

Sirolimus, bu rapamitsin uchun dori nomi AQSh tomonidan ma'qullangan. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) ning oldini olish uchun 1999 yilda transplantatsiyani rad etish o'tkazilayotgan bemorlarda buyrak transplantatsiyasi.[84] 2003 yilda u stent kelajakni oldini olish uchun tomirlarni kengaytirish uchun qoplama yurak xurujlari.[85] 2007 yilda mTORC1 inhibitörleri kabi saraton kasalliklariga qarshi davolash uchun tasdiqlandi buyrak hujayralari karsinomasi.[86] 2008 yilda ular davolash uchun tasdiqlangan mantiya hujayrasi lenfomasi.[87] mTORC1 inhibitörleri yaqinda davolash uchun tasdiqlangan oshqozon osti bezi saratoni.[88] 2010 yilda ular davolash uchun tasdiqlangan tuberoz skleroz.[89]

Ikkinchi avlod dorilar

Inhibitorlarning ikkinchi avlodi davolash qilingan hujayralarga birinchi avlod ingibitorlarini kiritishda oqim signallari bilan bog'liq muammolarni bartaraf etish uchun yaratilgan.[90] MTORC1 ning birinchi avlod ingibitorlari bilan bog'liq bo'lgan bir muammo shundaki, u mavjud salbiy teskari aloqa davri insulinni inhibe qilishi mumkin bo'lgan fosforillangan S6K dan RTK fosforillanish orqali[91] Ushbu salbiy teskari aloqa davri endi mavjud bo'lmaganda, mTORC1 ning yuqori oqim regulyatorlari odatdagidek mTORC1 faoliyatida bo'lgandan ko'ra faollashadi. Yana bir muammo shundaki mTORC2 rapamitsinga chidamli va u ham mTORC1 oqimida Aktni faollashtirib ishlaydi.[82] Shunday qilib, mTORC1 ning yuqorisidagi signalizatsiya hali ham rapamitsin va rapaloglar orqali inhibisyoni bilan juda faol bo'lib qolmoqda.

Ikkinchi avlod ingibitorlari bilan bog'lanish imkoniyatiga ega ATP bilan bog'lanish motifi mTOR yadrosi oqsilining kinaz domenida va ikkala mTOR kompleksining faolligini bekor qiladi.[90] Bundan tashqari, mTOR va PI3K oqsillari ikkalasi bir xil bo'lganligi sababli fosfatidilinozitol 3-kinaz bilan bog'liq kinaz (PIKK) kinazlar oilasi, ba'zi ikkinchi avlod inhibitörleri mTOR komplekslari va mTORC1 oqimida harakat qiladigan PI3K kabi ikki tomonlama inhibisyonga ega.[82] 2011 yildan boshlab ushbu ikkinchi avlod inhibitörleri mavjud edi II bosqich ning klinik sinovlar.

Uchinchi avlod dorilar

Uchinchi avlod ingibitorlari rapamitsin va rapamitsin analoglarining ko'pgina yon ta'sirlari mTORC1 ning to'g'ridan-to'g'ri inhibatsiyasi natijasida emas, balki mTORC2 ning maqsaddan tashqari inhibatsiyasi natijasida vositachiligini anglab etganidan so'ng yaratildi.[92][93] MTORC1 uchun sirolimusga qaraganda ko'proq tanlanadigan rapamitsin analoglari ishlab chiqilgan va sichqonlar yon ta'sirini kamaytirgan.[94] Ta'sirning yangi mexanizmlariga ega bo'lgan mTORC1 inhibitörleri ham ishlab chiqilmoqda, masalan, mTORC1 ning faollashtiruvchi Rheb bilan o'zaro ta'sirini inhibe qilish.[95]

1970 yildan beri mTOR ingibitorlari bilan o'tkazilgan 1300 dan ortiq klinik tadqiqotlar mavjud.[96]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v Hay N, Sonenberg N (2004 yil avgust). "MTOR ning yuqori va quyi oqimlari". Genlar va rivojlanish. 18 (16): 1926–45. doi:10.1101 / gad.1212704. PMID  15314020.
  2. ^ a b v d Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (Iyul 2002). "mTOR raptor bilan o'zaro aloqada bo'lib, hujayraning o'sish mexanizmiga signal beruvchi ozuqa sezgir kompleksini hosil qiladi". Hujayra. 110 (2): 163–75. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00808-5. PMID  12150925. S2CID  4656930.
  3. ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, Latek RR, Guntur KV, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2003 yil aprel). "GbetaL, raptor va mTOR o'rtasidagi ozuqa moddalariga sezgir ta'sir o'tkazish uchun zarur bo'lgan rapamitsinga sezgir yo'lning ijobiy regulyatori". Molekulyar hujayra. 11 (4): 895–904. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00114-X. PMID  12718876.
  4. ^ a b Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (2006 yil fevral). "O'sish va metabolizmda TOR signalizatsiyasi". Hujayra. 124 (3): 471–84. doi:10.1016 / j.cell.2006.01.016. PMID  16469695. S2CID  17195001.
  5. ^ Fang Y, Vilella-Bax M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J (noyabr 2001). "MTOR signalizatsiyasining fosfatid kislotasi vositasida mitogen faollashishi". Ilm-fan. 294 (5548): 1942–5. Bibcode:2001 yil ... 294.1942F. doi:10.1126 / science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  6. ^ B obligatsiyasi (2016 yil mart). "MTORC1 ni o'sish omillari, energiya holati, aminokislotalar va bir qarashda mexanik stimullar bilan tartibga solish". J. Int. Soc. Sport Nutr. 13: 8. doi:10.1186 / s12970-016-0118-y. PMC  4774173. PMID  26937223.
  7. ^ Beauchamp EM, Platanias LC (2013 yil avgust). "TOR yo'lining evolyutsiyasi va uning saraton kasalligidagi roli". Onkogen. 32 (34): 3923–32. doi:10.1038 / onc.2012.567. PMID  23246968.
  8. ^ Duran RV, Hall MN (fevral 2012). "Kichik GTPazlar tomonidan TORni tartibga solish". EMBO hisobotlari. 13 (2): 121–8. doi:10.1038 / embor.2011.257. PMC  3271343. PMID  22240970.
  9. ^ Jewell JL, Rassel RC, Guan KL (Mar 2013). "MTOR oqimining aminokislotasi signalizatsiyasi". Molekulyar hujayra biologiyasining tabiat sharhlari. 14 (3): 133–9. doi:10.1038 / nrm3522. PMC  3988467. PMID  23361334.
  10. ^ Efeyan, Alejo; Zoncu, Roberto; Sabatini, Devid M. (2012-09-01). "Aminokislotalar va mTORC1: lizosomalardan kasallikgacha". Molekulyar tibbiyot tendentsiyalari. 18 (9): 524–533. doi:10.1016 / j.molmed.2012.05.007. hdl:1721.1/106904. ISSN  1471-4914. PMC  3432651. PMID  22749019.
  11. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (sentyabr 2012). "Aminokislotalar va mTORC1: lizosomalardan kasallikgacha". Molekulyar tibbiyot tendentsiyalari. 18 (9): 524–33. doi:10.1016 / j.molmed.2012.05.007. PMC  3432651. PMID  22749019.
  12. ^ Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, Lindquist RA, Thoreen CC, Bar-Peled L, Sabatini DM (iyun 2008). "Rag GTPases mTORC1 ga raptorni bog'laydi va aminokislota vositachiligini ta'minlaydi". Ilm-fan. 320 (5882): 1496–501. Bibcode:2008 yil ... 320.1496S. doi:10.1126 / science.1157535. PMC  2475333. PMID  18497260.
  13. ^ Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, Li L, Pan D, Edgar BA (iyun 2003). "Rheb insulin / TOR signalizatsiya tarmog'ining tarkibiy qismi sifatida hujayra o'sishiga yordam beradi". Tabiat hujayralari biologiyasi. 5 (6): 566–71. doi:10.1038 / ncb996. PMID  12766776. S2CID  25954873.
  14. ^ Suzuki T, Inoki K (sentyabr 2011). "Aminokislotalarni sezish yo'lida mTORC1 tizimining fazoviy regulyatsiyasi". Acta Biochimica et Biofhysica Sinica. 43 (9): 671–9. doi:10.1093 / abbs / gmr066. PMC  3160786. PMID  21785113.
  15. ^ Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD, Chen VW, Ottina KA, Grabiner BC, Spear ED, Carter SL, Meyerson M, Sabatini DM (may 2013). "Aminokislotalarning mTORC1 ga etarliligini ko'rsatuvchi Rag GTPazlar uchun GAP faolligi bilan o'smani bostiruvchi kompleks". Ilm-fan. 340 (6136): 1100–6. Bibcode:2013 yil ... 340.1100B. doi:10.1126 / science.1232044. PMC  3728654. PMID  23723238.
  16. ^ a b v Ma XM, Blenis J (may 2009). "MTOR vositachiligidagi translyatsion boshqaruvning molekulyar mexanizmlari". Molekulyar hujayra biologiyasining tabiat sharhlari. 10 (5): 307–18. doi:10.1038 / nrm2672. PMID  19339977. S2CID  30790160.
  17. ^ a b Mendoza MC, Er EE, Blenis J (iyun 2011). "Ras-ERK va PI3K-mTOR yo'llari: o'zaro suhbat va kompensatsiya". Biokimyo fanlari tendentsiyalari. 36 (6): 320–8. doi:10.1016 / j.tibs.2011.03.006. PMC  3112285. PMID  21531565.
  18. ^ Oshiro N, Takahashi R, Yoshino K, Tanimura K, Nakashima A, Eguchi S, Miyamoto T, Xara K, Takehana K, Avruch J, Kikkava U, Yonezava K (Iyul 2007). "40 kDa (PRAS40) tarkibidagi prolinga boy Akt substrat - bu rapamitsin kompleksi 1 sutemizuvchilar nishonining fiziologik substratidir".. Biologik kimyo jurnali. 282 (28): 20329–39. doi:10.1074 / jbc.M702636200. PMC  3199301. PMID  17517883.
  19. ^ Ye J (2013 yil mart). "Semizlikda insulinga qarshilik mexanizmlari". Tibbiyot chegaralari. 7 (1): 14–24. doi:10.1007 / s11684-013-0262-6. PMC  3936017. PMID  23471659.
  20. ^ McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Franklin RA, Montalto G, Cervello M, Libra M, Candido S, Malaponte G, Mazzarino MC, Fagone P, Nicoletti F, Bäsecke J, Miyatovich S, Maksimovich-Ivanic D, Milella M, Tafuri A, Chiarini F, Evangelisti C, Cocco L, Martelli AM (oktyabr 2012). "Ras / Raf / MEK / ERK va PI3K / PTEN / Akt / mTOR kaskadli inhibitörleri: mutatsiyalar terapiya qarshiligiga qanday olib kelishi mumkin va qarshilikni qanday engish kerak". Onkotarget. 3 (10): 1068–111. doi:10.18632 / oncotarget.659. PMC  3717945. PMID  23085539.
  21. ^ Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Pandolfi PP (2005 yil aprel). "TSC2 ning Erk tomonidan fosforillanish va funktsional inaktivatsiyasi tuberoz skleroz va saraton patogenezi uchun". Hujayra. 121 (2): 179–93. doi:10.1016 / j.cell.2005.02.031. PMID  15851026. S2CID  18663447.
  22. ^ Carrière A, Cargnello M, Julien LA, Gao H, Bonneil E, Thibault P, Roux PP (sentyabr 2008). "Onkogen MAPK signalizatsiyasi RSK vositachiligidagi raptor fosforillanishini rag'batlantirish orqali mTORC1 faolligini rag'batlantiradi". Hozirgi biologiya. 18 (17): 1269–77. doi:10.1016 / j.cub.2008.07.078. PMID  18722121. S2CID  15088729.
  23. ^ a b Majid S, Saini S, Dahiya R (2012). "Urologik saraton kasalliklarining signalizatsiya yo'llari: so'nggi o'n yilliklarda va hali ham o'sib bormoqda". Molekulyar saraton. 11: 7. doi:10.1186/1476-4598-11-7. PMC  3293036. PMID  22325146.
  24. ^ Salminen A, Hyttinen JM, Kauppinen A, Kaarniranta K (2012). "IKK-NF-κB signalizatsiyasi bilan autofagiyani kontekstli tartibga solish: qarish jarayoniga ta'siri". Hujayra biologiyasining xalqaro jurnali. 2012: 849541. doi:10.1155/2012/849541. PMC  3412117. PMID  22899934.
  25. ^ Hardie DG (2007 yil oktyabr). "AMP bilan faollashtirilgan / SNF1 oqsilli kinazalar: uyali energiyaning saqlanib qolgan qo'riqchilari". Molekulyar hujayra biologiyasining tabiat sharhlari. 8 (10): 774–85. doi:10.1038 / nrm2249. PMID  17712357. S2CID  38533515.
  26. ^ Mixaylova MM, Shou RJ (2011 yil sentyabr). "AMPK signalizatsiya yo'li hujayra o'sishi, avtofagiya va metabolizmni muvofiqlashtiradi". Tabiat hujayralari biologiyasi. 13 (9): 1016–23. doi:10.1038 / ncb2329. PMC  3249400. PMID  21892142.
  27. ^ Gvinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mixaylova MM, Meri A, Vaskes DS, Turk BE, Shou RJ (2008 yil aprel). "Raptorning AMPK fosforillanishi metabolik tekshiruv punktiga vositachilik qiladi". Molekulyar hujayra. 30 (2): 214–26. doi:10.1016 / j.molcel.2008.03.003. PMC  2674027. PMID  18439900.
  28. ^ Nagalingam A, Arbiser JL, Bonner MY, Saxena NK, Sharma D (2012). "Honokiol LKB1 ga bog'liq yo'l orqali ko'krak bezi saraton hujayralarida AMP bilan faollashtirilgan protein kinazni faollashtiradi va ko'krak karsinogenezini inhibe qiladi". Ko'krak bezi saratonini o'rganish. 14 (1): R35. doi:10.1186 / bcr3128. PMC  3496153. PMID  22353783.
  29. ^ Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD, Nash ZM, DeYoung MP, Sgroi D, Ellisen LW (Mar, 2010). "HIF-1ni REDD1 bilan tartibga solinadigan ROS orqali salbiy teskari nazorat shish paydo bo'lishini bostiradi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 107 (10): 4675–80. Bibcode:2010PNAS..107.4675H. doi:10.1073 / pnas.0907705107. PMC  2842042. PMID  20176937.
  30. ^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, Witters LA, Ellisen LW, Kaelin WG (2004 yil dekabr). "REDD1 va TSC1 / TSC2 o'simta supressor kompleksi tomonidan gipoksiya ta'sirida mTOR funktsiyasini tartibga solish". Genlar va rivojlanish. 18 (23): 2893–904. doi:10.1101 / gad.1256804. PMC  534650. PMID  15545625.
  31. ^ Vang S, Song P, Zou MH (iyun 2012). "AMP bilan faollashtirilgan oqsil kinazasi, stress ta'sirlari va yurak-qon tomir kasalliklari". Klinik fan. 122 (12): 555–73. doi:10.1042 / CS20110625. PMC  3367961. PMID  22390198.
  32. ^ Martelli AM, Evangelisti C, Chappell V, Abrams SL, Bäsecke J, Stivala F, Donia M, Fagone P, Nicoletti F, Libra M, Ruvolo V, Ruvolo P, Kempf CR, Steelman LS, McCubrey JA (Iyul 2011). "Leykemiya terapiyasini takomillashtirish uchun tarjima apparatini maqsad qilish: PI3K / PTEN / Akt / mTOR yo'lining rollari". Leykemiya. 25 (7): 1064–79. doi:10.1038 / leu.2011.46. PMID  21436840.
  33. ^ Vang H, Zhang Q, Ven Q, Zheng Y, Lazarovici P, Filip L, Jiang H, Lin J, Zheng V (yanvar 2012). "40kDa (PRAS40) ning prolin-boy Akt substrati: PI3k / Akt signalizatsiya yo'lining yangi pastga yo'naltirilgan maqsadi". Uyali signalizatsiya. 24 (1): 17–24. doi:10.1016 / j.cellsig.2011.08.010. PMID  21906675.
  34. ^ B, Gingras AC (1999 yil yanvar). "eIF4E faoliyati bir necha darajalarda tartibga solinadi". Xalqaro biokimyo va hujayra biologiyasi jurnali. 31 (1): 43–57. doi:10.1016 / s1357-2725 (98) 00131-9. PMID  10216943.
  35. ^ Li T, Pelletier J (yanvar 2012). "Eukaryotik boshlash omil 4F: o'simta hujayralarining zaifligi". Kelajakdagi tibbiy kimyo. 4 (1): 19–31. doi:10.4155 / fmc.11.150. PMID  22168162.
  36. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, Cantrell D, Dennis PB, Tomas G (may 2002). "S6 kinaz 1 faollashtirilgan variantini tartibga solish, rapamitsin fosforillanish joyining yangi sutemizuvchilar maqsadini aniqlaydi". Biologik kimyo jurnali. 277 (22): 20104–12. doi:10.1074 / jbc.M201745200. PMID  11914378.
  37. ^ a b Pullen N, Tomas G (iyun 1997). "P70s6k ning modulli fosforillanishi va faollashishi". FEBS xatlari. 410 (1): 78–82. doi:10.1016 / S0014-5793 (97) 00323-2. PMID  9247127. S2CID  36947968.
  38. ^ Pullen N, Dennis PB, Andjelkovic M, Dufner A, Kozma SC, Hemmings BA, Tomas G (Yanvar 1998). "PDK1 tomonidan p70s6k ning fosforillanishi va faollashishi". Ilm-fan. 279 (5351): 707–10. Bibcode:1998Sci ... 279..707P. doi:10.1126 / science.279.5351.707. PMID  9445476.
  39. ^ Peterson RT, Schreiber SL (mart 1998). "Tarjimani boshqarish: bog'lovchi mitogenlar va ribosoma". Hozirgi biologiya. 8 (7): R248-50. doi:10.1016 / S0960-9822 (98) 70152-6. PMID  9545190. S2CID  2528173.
  40. ^ Ma XM, Yoon SO, Richardson CJ, Julich K, Blenis J (2008 yil aprel). "SKAR pre-mRNA splichingini mTOR / S6K1 vositachiligida qo'shilgan mRNAlarning tarjima samaradorligini yuqori darajaga bog'laydi". Hujayra. 133 (2): 303–13. doi:10.1016 / j.cell.2008.02.031. PMID  18423201. S2CID  13437701.
  41. ^ Chiang GG, Ibrohim RT (Iyul 2005). "Seram-2448 da sutemizuvchilarning rapamitsin (mTOR) nishonini fosforillashi p70S6 kinaz vositachiligida bo'ladi". Biologik kimyo jurnali. 280 (27): 25485–90. doi:10.1074 / jbc.M501707200. PMID  15899889.
  42. ^ Holz MK, Blenis J (Iyul 2005). "S6 kinaz 1ni yangi sutemizuvchilarning rapamitsin (mTOR) -fosforillovchi kinaz nishonasi sifatida aniqlash". Biologik kimyo jurnali. 280 (28): 26089–93. doi:10.1074 / jbc.M504045200. PMID  15905173.
  43. ^ Shmid T, Jansen AP, Beyker AR, Hegamyer G, Xagan JP, Colburn NH (Mar 2008). "Tarjima inhibitori Pdcd4 o'smaning o'sishi paytida degradatsiyaga qaratilgan". Saraton kasalligini o'rganish. 68 (5): 1254–60. doi:10.1158 / 0008-5472. CAN-07-1719. PMID  18296647.
  44. ^ Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, Gendron CM, Longo VD (2001 yil aprel). "X9 xamirturushda uzoq umr va stressga chidamliligini tartibga solish". Ilm-fan. 292 (5515): 288–90. Bibcode:2001 yilgi ... 292..288F. doi:10.1126 / science.1059497. PMID  11292860. S2CID  44756177.
  45. ^ Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, Mizunuma M, Narasimhan SD, Neumann-Haefelin E, Sabatini DM, Blackwell TK (may 2012). "TOR signalizatsiyasi va rapamitsin SKN-1 / Nrf va DAF-16 / FoxO ni tartibga solish orqali uzoq umr ko'rishga ta'sir qiladi". Hujayra metabolizmi. 15 (5): 713–24. doi:10.1016 / j.cmet.2012.04.007. PMC  3348514. PMID  22560223.
  46. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (Iyul 2009). "Kechroq ovqatlanadigan rapamitsin genetik jihatdan bir jinsli bo'lmagan sichqonlarda umrini uzaytiradi". Tabiat. 460 (7253): 392–5. Bibcode:2009 yil natur.460..392H. doi:10.1038 / nature08221. PMC  2786175. PMID  19587680.
  47. ^ Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, ​​Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK (Nov 2005). "TOR va Sch9 tomonidan xamirturush replikativ umrini ozuqaviy moddalarga javoban tartibga solish". Ilm-fan. 310 (5751): 1193–6. Bibcode:2005 yil ... 310.1193K. doi:10.1126 / science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  48. ^ Blagosklonny MV (fevral 2010). "Kaloriya cheklovi: hujayralardan organizmlarga (shu jumladan odamlarga) mTOR ta'sirida qarishni sekinlashtirish". Hujayra aylanishi. 9 (4): 683–8. doi:10.4161 / cc.9.4.10766. PMID  20139716.
  49. ^ a b Colman RJ, Anderson RM, Jonson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, Weindruch R (Iyul 2009). "Kaloriya cheklovi rezus maymunlarda kasallikning boshlanishini va o'limini kechiktiradi". Ilm-fan. 325 (5937): 201–4. Bibcode:2009 yil ... 325..201C. doi:10.1126 / science.1173635. PMC  2812811. PMID  19590001.
  50. ^ a b Choi AM, Ryter SW, Levine B (2013 yil fevral). "Inson salomatligi va kasalliklarida otofagiya". Nyu-England tibbiyot jurnali. 368 (7): 651–62. doi:10.1056 / NEJMra1205406. PMID  23406030.
  51. ^ Murrow L, Debnath J (Jan 2013). "Avtofagiya stressga javob berish va sifatni nazorat qilish mexanizmi sifatida: hujayralar shikastlanishi va inson kasalliklari". Patologiyaning yillik sharhi. 8: 105–37. doi:10.1146 / annurev-pathol-020712-163918. PMC  3971121. PMID  23072311.
  52. ^ Alers S, Löffler AS, Vesselborg S, Stork B (yanvar 2012). "Avtofagiyani tartibga solishda AMPK-mTOR-Ulk1 / 2 ning roli: o'zaro bog'liqlik, yorliqlar va mulohazalar". Molekulyar va uyali biologiya. 32 (1): 2–11. doi:10.1128/MCB.06159-11. PMC  3255710. PMID  22025673.
  53. ^ Pyo JO, Nah J, Jung YK (Feb 2012). "Molecules and their functions in autophagy". Experimental & Molecular Medicine. 44 (2): 73–80. doi:10.3858/emm.2012.44.2.029. PMC  3296815. PMID  22257882.
  54. ^ Proud CG (Nov 2007). "Amino acids and mTOR signalling in anabolic function". Biokimyoviy jamiyat bilan operatsiyalar. 35 (Pt 5): 1187–90. doi:10.1042/BST0351187. PMID  17956308. S2CID  13379878.
  55. ^ Cuervo AM, Dice JF (Oct 2000). "Age-related decline in chaperone-mediated autophagy". Biologik kimyo jurnali. 275 (40): 31505–13. doi:10.1074/jbc.M002102200. PMID  10806201.
  56. ^ Codogno P, Meijer AJ (Nov 2005). "Autophagy and signaling: their role in cell survival and cell death". Hujayra o'limi va differentsiatsiyasi. 12 Suppl 2: 1509–18. doi:10.1038/sj.cdd.4401751. PMID  16247498.
  57. ^ a b v d Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, Peters R, Mudd MH, Allers L, Salemi M, Phinney B, Johansen T, Deretic V (April 2018). "Galectins Control mTOR in Response to Endomembrane Damage". Molekulyar hujayra. 70 (1): 120–135.e8. doi:10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC  5911935. PMID  29625033.
  58. ^ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, Yoshimori T (March 2015). "Selective autophagy: lysophagy". Usullari. 75: 128–32. doi:10.1016/j.ymeth.2014.12.014. PMID  25542097.
  59. ^ Apel K, Hirt H (2004). "Reactive oxygen species: metabolism, oxidative stress, and signal transduction". O'simliklar biologiyasining yillik sharhi. 55: 373–99. doi:10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. PMID  15377225. S2CID  17229119.
  60. ^ Murphy MP (Jan 2009). "How mitochondria produce reactive oxygen species". The Biochemical Journal. 417 (1): 1–13. doi:10.1042/BJ20081386. PMC  2605959. PMID  19061483.
  61. ^ Bonawitz ND, Chatenay-Lapointe M, Pan Y, Shadel GS (Apr 2007). "Reduced TOR signaling extends chronological life span via increased respiration and upregulation of mitochondrial gene expression". Cell Metabolism. 5 (4): 265–77. doi:10.1016/j.cmet.2007.02.009. PMC  3460550. PMID  17403371.
  62. ^ Adam-Vizi V (2005). "Production of reactive oxygen species in brain mitochondria: contribution by electron transport chain and non-electron transport chain sources". Antioxidants & Redox Signaling. 7 (9–10): 1140–9. doi:10.1089/ars.2005.7.1140. PMID  16115017.
  63. ^ Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X, Wang Y, Jing Y, Yang H, Chen R, Chang L, Zhang Y, Goto J, Onda H, Chen T, Wang MR, Lu Y, You H, Kwiatkowski D, Zhang H (Mar 2011). "Mammalian target of rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is critical for aerobic glycolysis and tumor growth". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 108 (10): 4129–34. Bibcode:2011PNAS..108.4129S. doi:10.1073/pnas.1014769108. PMC  3054028. PMID  21325052.
  64. ^ Sporn MB, Liby KT (Aug 2012). "NRF2 and cancer: the good, the bad and the importance of context". Tabiat sharhlari. Saraton. 12 (8): 564–71. doi:10.1038/nrc3278. PMC  3836441. PMID  22810811.
  65. ^ Li C, Reif MM, Craige S, Kant S, Keaney JF (Mar 2016). "Endothelial AMPK Activation Induces Mitochondrial Biogenesis and Stress Adaptation via eNOS-Dependent mTORC1 Signalingt". Nitric Oxide. 55–56: 45–53. doi:10.1016/j.niox.2016.03.003. PMC  4860108. PMID  26989010.
  66. ^ Ho AD, Wagner W, Mahlknecht U (Jul 2005). "Stem cells and ageing. The potential of stem cells to overcome age-related deteriorations of the body in regenerative medicine". EMBO hisobotlari. 6 Spec No: S35–8. doi:10.1038/sj.embor.7400436. PMC  1369281. PMID  15995659.
  67. ^ a b Murakami M, Ichisaka T, Maeda M, Oshiro N, Hara K, Edenhofer F, Kiyama H, Yonezawa K, Yamanaka S (Aug 2004). "mTOR is essential for growth and proliferation in early mouse embryos and embryonic stem cells". Molekulyar va uyali biologiya. 24 (15): 6710–8. doi:10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004. PMC  444840. PMID  15254238.
  68. ^ Gangloff YG, Mueller M, Dann SG, Svoboda P, Sticker M, Spetz JF, Um SH, Brown EJ, Cereghini S, Thomas G, Kozma SC (Nov 2004). "Disruption of the mouse mTOR gene leads to early postimplantation lethality and prohibits embryonic stem cell development". Molekulyar va uyali biologiya. 24 (21): 9508–16. doi:10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004. PMC  522282. PMID  15485918.
  69. ^ a b Chen C, Liu Y, Liu Y, Zheng P (2009). "mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells". Ilmiy signalizatsiya. 2 (98): ra75. doi:10.1126/scisignal.2000559. PMC  4020596. PMID  19934433.
  70. ^ Russell RC, Fang C, Guan KL (Aug 2011). "An emerging role for TOR signaling in mammalian tissue and stem cell physiology". Rivojlanish. 138 (16): 3343–56. doi:10.1242/dev.058230. PMC  3143559. PMID  21791526.
  71. ^ Limon JJ, Fruman DA (2012). "Akt and mTOR in B Cell Activation and Differentiation". Frontiers in Immunology. 3: 228. doi:10.3389/fimmu.2012.00228. PMC  3412259. PMID  22888331.
  72. ^ Araki K, Turner AP, Shaffer VO, Gangappa S, Keller SA, Bachmann MF, Larsen CP, Ahmed R (Jul 2009). "mTOR regulates memory CD8 T-cell differentiation". Tabiat. 460 (7251): 108–12. Bibcode:2009Natur.460..108A. doi:10.1038/nature08155. PMC  2710807. PMID  19543266.
  73. ^ a b Araki K, Youngblood B, Ahmed R (May 2010). "The role of mTOR in memory CD8 T-cell differentiation". Immunologik sharhlar. 235 (1): 234–43. doi:10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x. PMC  3760155. PMID  20536567.
  74. ^ a b v Duman RS (2018). "Ketamine and rapid-acting antidepressants: a new era in the battle against depression and suicide". F1000Res. 7: 659. doi:10.12688/f1000research.14344.1. PMC  5968361. PMID  29899972.
  75. ^ Liu M, Wilk SA, Wang A, Zhou L, Wang RH, Ogawa W, Deng C, Dong LQ, Liu F (Nov 2010). "Resveratrol inhibits mTOR signaling by promoting the interaction between mTOR and DEPTOR". Biologik kimyo jurnali. 285 (47): 36387–94. doi:10.1074/jbc.M110.169284. PMC  2978567. PMID  20851890.
  76. ^ Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N, Shirai T, Nishida H, Hayashi K, Kimura H, Takeuchi A, Igarashi K, Yachie A, Tsuchiya H (Sep 2012). "Caffeine induces apoptosis of osteosarcoma cells by inhibiting AKT/mTOR/S6K, NF-κB and MAPK pathways". Saratonga qarshi tadqiqotlar. 32 (9): 3643–9. PMID  22993301.
  77. ^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (October 1975). "Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle". Antibiotiklar jurnali. 28 (10): 721–6. doi:10.7164/antibiotics.28.721. PMID  1102508.
  78. ^ Tsang CK, Qi H, Liu LF, Zheng XF (February 2007). "Targeting mammalian target of rapamycin (mTOR) for health and diseases". Bugungi kunda giyohvand moddalarni kashf etish. 12 (3–4): 112–24. doi:10.1016/j.drudis.2006.12.008. PMID  17275731.
  79. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM (April 2006). "Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB". Molekulyar hujayra. 22 (2): 159–68. doi:10.1016/j.molcel.2006.03.029. PMID  16603397.
  80. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA (March 2012). "Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity". Ilm-fan. 335 (6076): 1638–43. Bibcode:2012Sci...335.1638L. doi:10.1126/science.1215135. PMC  3324089. PMID  22461615.
  81. ^ Schreiber KH, Ortiz D, Academia EC, Anies AC, Liao CY, Kennedy BK (April 2015). "Rapamycin-mediated mTORC2 inhibition is determined by the relative expression of FK506-binding proteins". Aging Cell. 14 (2): 265–73. doi:10.1111/acel.12313. PMC  4364838. PMID  25652038.
  82. ^ a b v Vilar E, Perez-Garcia J, Tabernero J (Mar 2011). "Pushing the envelope in the mTOR pathway: the second generation of inhibitors". Molekulyar saratonni davolash. 10 (3): 395–403. doi:10.1158/1535-7163.MCT-10-0905. PMC  3413411. PMID  21216931.
  83. ^ De P, Miskimins K, Dey N, Leyland-Jones B (Aug 2013). "Promise of rapalogues versus mTOR kinase inhibitors in subset specific breast cancer: old targets new hope". Cancer Treatment Reviews. 39 (5): 403–12. doi:10.1016/j.ctrv.2012.12.002. PMID  23352077.
  84. ^ Nashan B, Citterio F (Sep 2012). "Wound healing complications and the use of mammalian target of rapamycin inhibitors in kidney transplantation: a critical review of the literature". Transplantatsiya. 94 (6): 547–61. doi:10.1097/TP.0b013e3182551021. PMID  22941182. S2CID  24753934.
  85. ^ Townsend JC, Rideout P, Steinberg DH (2012). "Everolimus-eluting stents in interventional cardiology". Vascular Health and Risk Management. 8: 393–404. doi:10.2147/VHRM.S23388. PMC  3402052. PMID  22910420.
  86. ^ Voss MH, Molina AM, Motzer RJ (Aug 2011). "mTOR inhibitors in advanced renal cell carcinoma". Hematology/Oncology Clinics of North America. 25 (4): 835–52. doi:10.1016/j.hoc.2011.04.008. PMC  3587783. PMID  21763970.
  87. ^ Smith SM (Jun 2012). "Targeting mTOR in mantle cell lymphoma: current and future directions". Eng yaxshi amaliyot va tadqiqot. Clinical Haematology. 25 (2): 175–83. doi:10.1016/j.beha.2012.04.008. PMID  22687453.
  88. ^ Fasolo A, Sessa C (2012). "Targeting mTOR pathways in human malignancies". Amaldagi farmatsevtika dizayni. 18 (19): 2766–77. doi:10.2174/138161212800626210. PMID  22475451.
  89. ^ Budde K, Gaedeke J (Feb 2012). "Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition". American Journal of Kidney Diseases. 59 (2): 276–83. doi:10.1053/j.ajkd.2011.10.013. PMID  22130643. S2CID  18525093.
  90. ^ a b Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF (Apr 2011). "Targeting the mTOR kinase domain: the second generation of mTOR inhibitors". Bugungi kunda giyohvand moddalarni kashf etish. 16 (7–8): 325–31. doi:10.1016/j.drudis.2011.02.008. PMC  3073023. PMID  21333749.
  91. ^ Veilleux A, Houde VP, Bellmann K, Marette A (Apr 2010). "Chronic inhibition of the mTORC1/S6K1 pathway increases insulin-induced PI3K activity but inhibits Akt2 and glucose transport stimulation in 3T3-L1 adipocytes". Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 24 (4): 766–78. doi:10.1210/me.2009-0328. PMC  5417537. PMID  20203102.
  92. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, et al. (2012 yil mart). "Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity". Ilm-fan. 335 (6076): 1638–43. Bibcode:2012Sci...335.1638L. doi:10.1126/science.1215135. PMC  3324089. PMID  22461615.
  93. ^ Zhou H, Huang S (2016). "Role of mTOR signaling in tumor cell motility, invasion and metastasis". In Atta-ur-Rahman (ed.). Advances in Cancer Drug Targets. 3. pp. 207–44. doi:10.2174/9781681082332116030009. ISBN  978-1-68108-233-2.
  94. ^ Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, Brinkman JA, Velarde MC, Syed FA, et al. (July 2019). "A novel rapamycin analog is highly selective for mTORC1 in vivo". Tabiat aloqalari. 10 (1): 3194. Bibcode:2019NatCo..10.3194S. doi:10.1038/s41467-019-11174-0. PMC  6642166. PMID  31324799.
  95. ^ Mahoney SJ, Narayan S, Molz L, Berstler LA, Kang SA, Vlasuk GP, Saiah E (February 2018). "A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling". Tabiat aloqalari. 9 (1): 548. Bibcode:2018NatCo...9..548M. doi:10.1038/s41467-018-03035-z. PMC  5803267. PMID  29416044.
  96. ^ Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M (Jan 2013). "mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease". Tabiat. 493 (7432): 338–45. Bibcode:2013Natur.493..338J. doi:10.1038/nature11861. PMC  3687363. PMID  23325216.

Tashqi havolalar