Altsgeymer kasalligi biokimyosi - Biochemistry of Alzheimers disease - Wikipedia

The Altsgeymer kasalligining biokimyosi, ning eng keng tarqalgan sabablaridan biri dementia, hali juda yaxshi tushunilmagan. Altsgeymer kasalligi (AD) mumkin bo'lgan deb aniqlangan proteopatiya a oqsilning noto'g'ri birikishi g'ayritabiiy katlanmış birikma tufayli kasallik amiloid beta Tarkibidagi (A protein) oqsil miya.[1] Amiloid beta - bu qisqa peptid bu g'ayritabiiy narsa proteolitik ning yon mahsuloti transmembran oqsili amiloid oqsili (APP), uning funktsiyasi noaniq, ammo neyronlarning rivojlanishida ishtirok etadi deb o'ylashadi.[2] The presenilinlar APPni qayta ishlash va degradatsiyalash bilan shug'ullanadigan proteolitik kompleksning tarkibiy qismlari.[3]

Amiloid beta-versiyasi monomerlar eruvchan va qisqa mintaqalarini o'z ichiga oladi beta-varaq va polyproline II spirali ikkilamchi tuzilmalar eritmada,[4] garchi ular asosan alfa spiral membranalarda;[5] ammo, etarlicha yuqori konsentratsiyasida ular dramatik tarzda o'tishadi konformatsion o'zgarish shakllantirish beta-varaq - boy uchinchi darajali tuzilish shakllanadigan agregatlar amiloid fibrillalari.[6] Ushbu fibrillalar neyronlarning tashqarisida zich formatsiyalarda yotadi qari plakatlar yoki neyritik plakatlar, unchalik zich bo'lmagan agregatlardagi kabi tarqoq plitalardeb ataladi va ba'zan miyada mayda qon tomirlari devorlarida miya yarim amiloid angiopatiyasi.

AD, shuningdek, a deb hisoblanadi taopatiya g'ayritabiiy agregatsiya tufayli Tau oqsili, a mikrotubulaga bog'liq oqsil odatda barqarorlashtirish uchun harakat qiladigan neyronlarda ifodalanadi mikrotubulalar kamerada sitoskelet. Mikrotubulalar bilan bog'liq bo'lgan ko'pgina oqsillar singari, tau odatda tomonidan tartibga solinadi fosforillanish; ammo, Altsgeymer kasalligida giperfosforillangan tau juft spiral tolalar sifatida to'planadi[7] bu o'z navbatida asab hujayralari tanalari ichidagi massalarga birlashadi neyrofibrillyar chigallar va distrofik sifatida nevritlar amiloid plitalari bilan bog'liq. Filamentlarni yig'ish jarayoni haqida ozgina ma'lumotlarga ega bo'lishiga qaramay, yaqinda a ning tükenmesi ko'rsatilgan prolil izomerazasi tarkibidagi oqsil parvulin oila g'ayritabiiy Tau to'planishini tezlashtiradi.[8][9]

AD patologiyasi va alomatlarini keltirib chiqaradigan murakkab kaskadda neyroinflamatsiya ham ishtirok etadi. AD bilan bog'liq bo'lgan immunologik o'zgarishlarni, shu jumladan qon va miya omurilik suyuqligidagi sitokinning prolaktsion konsentratsiyasini ko'paytirishni muhim patologik va klinik dalillari.[10][11] Ushbu o'zgarishlar ADning sababi yoki oqibati bo'lishi mumkinmi yoki yo'qligini to'liq anglash kerak, ammo miyada yallig'lanish, shu jumladan rezidentning reaktivligini oshirish mikrogliya amiloid yotqiziqlariga qarab, AD patogenezi va rivojlanishida ishtirok etgan.[iqtibos kerak ]

Neyropatologiya

A makroskopik darajasi, AD yo'qotish bilan tavsiflanadi neyronlar va sinapslar ichida miya yarim korteksi va ma'lum subkortikal mintaqalar. Bu yalpi natijalarga olib keladi atrofiya zararlangan hududlarning, shu jumladan vaqtinchalik lob va parietal lob va qismlari Frontal korteks va singulat girus.[12]

Ikkalasi ham amiloid plitalari va neyrofibrillyar chigallar tomonidan aniq ko'rinib turadi mikroskopiya AD miyalarida.[13] Blyashka zich, asosan erimaydigan depozitlari oqsil va uyali neyronlarning tashqarisida va atrofida material. Tangles - bu asab hujayrasi ichida hosil bo'lgan erimaydigan burama tolalar. Ko'plab keksa odamlarda ba'zi bir blyashka va chalkashliklar paydo bo'lishiga qaramay, AD bemorlarining miyasi ularni ko'proq darajada va turli xil miya joylariga ega.[14]

Biokimyoviy xususiyatlar

Altsgeymer kasalligini tushunish uchun amiloid-beta va tau-oqsilning to'planishiga olib keladigan biokimyoviy hodisalar asos bo'lib xizmat qiladi. Fermentlarning nozik muvozanati sekretsiyalar amiloid-beta birikmasini tartibga soladi. Alpha Secretase patologik bo'lmagan (amiloidogen bo'lmagan) amiloid Beta (DOI: 10.2174 / 156720512799361655) ko'rsatishi mumkin. Yaqinda xolinergik neyronlarning faolligi va alfa-sekretaza faolligi o'rtasidagi bog'liqlik ta'kidlandi,[15] Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarning miyasida amiloid-beta oqsillarini yotqizishni susaytirishi mumkin. Altsgeymer kasalligi a oqsilning noto'g'ri birikishi kasallik yoki proteopatiya, AD bemorlarining miyasida g'ayritabiiy katlanmış Amiloid-beta oqsillari to'planishi tufayli.[1] Anormal amiloid-beta birikmasini avval miya omurilik suyuqligi tahlili va keyinchalik pozitron emissiya tomografiyasi (PET) yordamida aniqlash mumkin.[16]

AD patofiziologik mexanizmlarni prion kasalliklari bilan bo'lishishiga qaramay, u prion kasalliklari kabi yuqmaydi.[17] Amiloid-beta, shuningdek Aβ yozilgan, bu qisqa peptid bu proteolitik ning yon mahsuloti transmembran oqsili amiloid oqsili (APP), uning funktsiyasi aniq emas, ammo neyronlarning rivojlanishida ishtirok etadi deb o'ylashadi. The presenilinlar APPni qayta ishlash va degradatsiyalash bilan shug'ullanadigan proteolitik kompleksning tarkibiy qismlari.[3]Amiloid beta-da monomerlar zararsizdir, ular dramatik kechadi konformatsion o'zgarish hosil qilish uchun etarlicha yuqori konsentratsiyada beta-varaq - boy uchinchi darajali tuzilish shakllanadigan agregatlar amiloid fibrillalari[6] deb nomlanuvchi zich shakllanishda neyronlardan tashqarida yotadigan qari plakatlar yoki neyritik plakatlar, unchalik zich bo'lmagan agregatlardagi kabi tarqoq plitalar, va ba'zan miyada mayda qon tomirlari devorlarida amiloid angiopatiya yoki kongofil angiopatiya.

AD, shuningdek, a deb hisoblanadi taopatiya g'ayritabiiy agregatsiya tufayli Tau oqsili, a mikrotubulaga bog'liq oqsil odatda barqarorlashtirish uchun harakat qiladigan neyronlarda ifodalanadi mikrotubulalar kamerada sitoskelet. Mikrotubulalar bilan bog'liq bo'lgan ko'pgina oqsillar singari, tau odatda tomonidan tartibga solinadi fosforillanish; ammo, AD kasallarida giperfosforillangan tau juftlashgan spiral iplar sifatida to'planadi[7] bu o'z navbatida asab hujayralari tanalari ichidagi massalarga birlashadi neyrofibrillyar chigallar va distrofik sifatida nevritlar amiloid plitalari bilan bog'liq.

Nörotransmitter darajasi atsetilxolin (ACh) kamayadi. Boshqa neyrotransmitterlarning darajasi serotonin, noradrenalin va somatostatin ko'pincha kamayadi. AChni anti-xolinesterazlar bilan to'ldirish FDA tomonidan tasdiqlangan davolash usuli hisoblanadi. Altsgeymer kasalligida keyingi avlod xolinomimetikasi sifatida retseptordan dissotsiatsiyalanish tezligi past bo'lgan sintetik agonistlar tomonidan M1-M3 turdagi ACh retseptorlarini stimulyatsiya qilishning muqobil usuli taklif qilingan.[15].

Kasallik mexanizmi

Miyaning miyadagi yalpi gistologik xususiyatlari yaxshi tavsiflangan bo'lsa-da, asosiy sababga ko'ra uchta asosiy faraz ilgari surilgan. Eng qadimgi gipoteza shundan dalolat beradiki xolinergik signalizatsiya kasallikning rivojlanishini boshlaydi. Buning o'rniga ikkita muqobil noto'g'ri gipoteza shuni ko'rsatadiki, tau protein yoki amiloid beta kaskadni boshlaydi. Ilg'or milodiy davrda kuzatilgan yalpi anatomik o'zgarishlarni tushuntirish uchun tadqiqotchilar uchta molekulyar gipotezadan kelib chiqadigan aniq sababchi yo'lni aniqlamagan bo'lsalar-da, uchta imkoniyat orasida amiloid beta gipotezasining variantlari ustun bo'lib qoldi.[iqtibos kerak ]

Xolinergik gipoteza

Eng qadimgi gipoteza "xolinergik gipoteza" dir. Bu Altsgeymer ishlab chiqarish etishmovchiligi sifatida boshlanadi, deb ta'kidlaydi atsetilxolin, hayotiy neyrotransmitter. Ko'plab terapevtik tadqiqotlar ushbu gipotezaga, jumladan, "xolinergik yadrolarni" tiklashga asoslangan edi. Ushbu gipoteza asosida hujayralarni almashtirish terapiyasining imkoniyati tekshirildi. Altsgeymerga qarshi birinchi avlodning barcha dori-darmonlari ushbu gipotezaga asoslangan va inhibisyon orqali asetilkolinni saqlab qolish uchun ishlaydi atsetilxolinesterazlar (atsetilxolinni parchalaydigan fermentlar). Ushbu dorilar, ba'zida foydali bo'lsa ham, davolanishga olib kelmadi. Barcha holatlarda ular kasallik alomatlarini davolashga xizmat qilganlar va uni to'xtata olmadilar va bekor qilmadilar. Ushbu natijalar va boshqa tadqiqotlar atsetilxolin etishmovchiligi to'g'ridan-to'g'ri sabab bo'lishi mumkin emas, balki miya to'qimalarining keng tarqalgan zararlanishining natijasidir, shu qadar keng tarqalib ketganki, hujayralarni almashtirish muolajalari maqsadga muvofiq emas.

So'nggi gipotezalar noto'g'ri va biriktirilgan oqsillar, amiloid beta va tau ta'siriga qaratilgan. Ikkala pozitsiya bitta ilmiy nashrda "ba-ptist" va "tau-ist" nuqtai nazarlari bilan samimiy tasvirlangan. U erda "Tau-ists" ning deb ishonishi tavsiya etiladi Tau oqsili anormallik kaskad kaskadini boshlaydi, "ba-ptistlar" esa bunga ishonadilar beta amiloid konlar kasallikning qo'zg'atuvchi omilidir.[18]

Tau gipotezasi

Tau asosiy sababchi omil ekanligi haqidagi gipoteza amiloid plakalarini yotqizilishi neyronlarning yo'qolishi bilan yaxshi bog'liq emasligini kuzatishda uzoq vaqtdan beri asoslanib kelingan.[19] Sitroskeletning degradatsiyasiga olib keladigan mikrotubulalarni stabillashadigan Tau oqsilining yo'qolishiga asoslangan neyrotoksiklik mexanizmi taklif qilingan.[20] Ammo giperfosforillanish g'ayritabiiy spiral filament agregatlari hosil bo'lishidan oldinmi yoki kelib chiqadimi-yo'qligi to'g'risida kelishuvga erishilmagan.[18] Tau gipotezasini qo'llab-quvvatlash, shuningdek, boshqa kasalliklarning mavjudligidan kelib chiqadi taopatiyalar unda bir xil oqsil aniqlanishi mumkin emas.[21] Shu bilan birga, tadqiqotchilarning aksariyati amiloid asosiy qo'zg'atuvchi omil bo'lganligi haqidagi muqobil farazni qo'llab-quvvatlamoqda.[18]

Amiloid gipotezasi

Amiloid gipotezasi dastlab majburiy hisoblanadi, chunki amiloid beta prekursori APP geni joylashgan 21-xromosoma va bemorlar trisomiya 21 - sifatida tanilgan Daun sindromi - kimda qo'shimcha bor gen nusxasi 40 yoshgacha ADga o'xshash kasalliklarni namoyish eting.[22][23] Amiloid gipotezasi sitotoksiklik hujayraning kaltsiy ioni gomeostazini buzish va shu bilan induktsiya qilish uchun javobgar bo'lgan oqsilning toksik shakli deb hisoblangan etuk birlashtirilgan amiloid fibrillalarning apoptoz.[24] Ushbu gipotezani tezroq fibrillalar hosil qilishi ma'lum bo'lgan beta amiloid oqsilining yuqori darajadagi variantlari kuzatilgan in vitro sichqoncha modellarida ilgari boshlangan va ko'proq kognitiv buzilish bilan bog'liq[25] va odamlarda AD diagnostikasi bilan.[26] Ammo induktsiyalangan kaltsiy oqimi mexanizmlari yoki muqobil sitotoksik mexanizmlar bo'yicha etuk fibrillalar tomonidan takliflar aniq emas.[tushuntirish kerak ]

Rolini aks ettiruvchi oqim sxemasi apomorfin Altsgeymer kasalligida.

Yaqinda va keng qo'llab-quvvatlanadigan[iqtibos kerak ] amiloid gipotezasining o'zgarishi sitotoksik turlarni amiloid betaning oraliq noto'g'ri shakllangan shakli, na eruvchan monomer, na etuk agregatsiyalangan polimer, balki oligomerik markaziy kanalga ega toroidal yoki yulduz shaklidagi turlar[27] hujayra membranasini jismoniy ravishda teshib apoptozni keltirib chiqarishi mumkin.[28] Bu ion kanali gipotezasi eriydigan, fibrillyar bo'lmagan A ning oligomerlari neyronlarga tartibga solinmagan kaltsiyning kirib kelishiga imkon beradigan membrana ion kanallarini hosil qiladi.[29] Tegishli alternativa shuni ko'rsatadiki, globuler oligomer lokalizatsiya qilingan dendritik jarayonlar va aksonlar neyronlarda sitotoksik tur mavjud.[30][31] Prefibrillyar agregatlar membranani buzishi mumkinligi ko'rsatilgan.[32]

Sitotoksik-fibril gipotezasi preparatni ishlab chiqish uchun aniq maqsadni taqdim etadi: fibrilizatsiya jarayonini inhibe qiladi. Dastlabki rivojlanish ishlari qo'rg'oshin birikmalari ushbu inhibisyonga e'tibor qaratdi;[33][34][35] Ko'pchilik neyrotoksikani kamaytiradi, ammo toksik-oligomer nazariyasi shuni anglatadiki, oligomerik birikmaning oldini olish eng muhim jarayondir[36][37][38] yoki maqsadning yuqorisida, masalan, amiloid beta-ga APPni qayta ishlashini inhibe qilishda.[39] Masalan, apomorfin ning muvaffaqiyatli bajarilishi ortishi bilan xotira funktsiyasini sezilarli darajada yaxshilaganligi aniqlandi Morris suv labirinti.[36]

Eriydigan hujayra ichidagi (o) Aβ42

Ikki hujjat shuni ko'rsatdiki, oligomerik (o) Aβ42 (Aβ ning bir turi), hujayrada eruvchan holda, keskin ravishda inhibe qiladi. sinaptik uzatish, aktivlashtirish orqali ADni (dastlabki bosqichlarida) xarakterlaydigan patofiziologiya kazein kinaz 2.[40][41]

Izoprenoid o'zgarishi

1994 yilgi tadqiqot [42] ekanligini ko'rsatdi izoprenoid Altsgeymer kasalligidagi o'zgarishlar odatdagi qarish davridagi o'zgarishlardan farq qiladi va shuning uchun bu kasallik natijasi sifatida ko'rib chiqilmaydi erta qarish. Qarish paytida inson miyasi darajasining tobora o'sib borishini ko'rsatadi dolichol, darajalarining pasayishi ubiquinone, lekin nisbatan o'zgarmagan kontsentratsiyasi xolesterin va dolichil fosfat. Altsgeymer kasalligida, darajaning pasayishi bilan vaziyat o'zgaradi dolichol va darajalarining oshishi ubiquinone. Dolichil fosfatning kontsentratsiyasi ham oshadi, shu bilan birga xolesterin o'zgarishsiz qoladi. Shakar tashuvchisi dolichil fosfatning ko'payishi oshgan tezlikni aks ettirishi mumkin glikosilatsiya kasal miyada va endogenning ko'payishi antioksidant ubiquinone miyani himoya qilishga urinish oksidlovchi stress, masalan, tomonidan qo'zg'atilgan lipid peroksidatsiyasi.[43] Ropren, ilgari Rossiyada aniqlangan, Altsgeymer kasalligining kalamush modelida neyroprotektiv hisoblanadi.[44][45]

Glyukoza iste'moli

Inson miyasi tanadagi metabolik jihatdan eng faol organlardan biri bo'lib, hujayra energiyasini hosil qilish uchun ko'p miqdordagi glyukozani metabolizm qiladi. adenozin trifosfat (ATP).[46] Yuqori energiya talablariga qaramay, miya energiya ishlab chiqarish uchun substratlardan foydalanish qobiliyatiga nisbatan moslashuvchan emas va deyarli energiya ehtiyojlari uchun aylanma glyukozaga tayanadi.[47] Glyukozaga bog'liqlik miyani xavf ostiga qo'yadi, agar glyukoza etkazib berish to'xtatilsa yoki glyukozani metabolizatsiya qilish qobiliyati nuqsonli bo'lib qolsa. Agar miya ATP ishlab chiqarishga qodir bo'lmasa, sinapslarni saqlab bo'lmaydi va hujayralar ishlay olmaydi, natijada bilish buzilishiga olib keladi.[47]

Tasviriy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kasallikning boshida, kognitiv buzilishning klinik belgilari paydo bo'lishidan oldin, Altsgeymer kasalligi bilan kasallangan bemorlarning miyasida glyukozadan foydalanish kamayadi. Bu pasayish glyukoza metabolizmi klinik alomatlar rivojlanishi va kasallikning kuchayishi bilan yomonlashadi.[48][49] Tadqiqotlar Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarda miya glyukoza metabolizmida yoshga mos keladigan nazorat bilan taqqoslaganda 17% -24% pasayishini aniqladi.[50] O'shandan beri ko'plab tasviriy tadqiqotlar ushbu kuzatuvni tasdiqladi.

Miya glyukoza metabolizmining g'ayritabiiy darajada past darajasi Altsgeymer kasalligi miyasida, xususan, orqa singulat, parietal, temporal va prefrontal kortekslarda xarakterli shaklda uchraydi. Ushbu miya mintaqalari ko'p jihatlarni nazorat qiladi deb ishoniladi xotira va bilish. Ushbu metabolik naqsh takrorlanadi va hatto Altsgeymer kasalligi uchun diagnostika vositasi sifatida taklif qilingan. Bundan tashqari, pasaygan miya glyukoza metabolizmi (DCGM) yanada rivojlangan kasallikka chalingan bemorlarda blyashka zichligi va kognitiv nuqsonlar bilan o'zaro bog'liqdir.[50][51]

Miya glyukoza metabolizmining pasayishi (DCGM) faqat miya hujayralarining yo'qolishining artefakti bo'lmasligi mumkin, chunki u Altsgeymer kasalligi xavfi bo'lgan asemptomatik bemorlarda, masalan, epsilon 4 variantiga homozigotli bemorlarda uchraydi. apolipoprotein E gen (APOE4, Altsgeymer kasalligi uchun genetik xavf omili), shuningdek Altsgeymer kasalligining irsiy shakllarida.[52] DCGM boshqa klinik va patologik o'zgarishlar yuz berishidan oldin sodir bo'lishini hisobga olsak, bu Altsgeymer kasalligida kuzatilgan hujayraning yalpi yo'qotilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin emas.[47]

Kattalashgan yoshdagi APOE4 tashuvchilarini qamrab olgan tasvirlash ishlarida kognitiv buzilish belgilari bo'lmagan, miyaning altsgeymer kasalligiga chalingan keksa yoshdagi sub'ektlar bilan miyadagi glyukoza metabolizmasi (DCGM) kamayganligi aniqlandi.[52] Biroq, DCGM APOE4 tashuvchilar uchun eksklyuziv emas. Altsgeymer tashxisi qo'yilgan vaqtgacha DCGM APOE3 / E4, APOE3 / E3 va APOE4 / E4 genotiplarida uchraydi.[53] Shunday qilib, DCGM metabolizmdir biomarker kasallik holati uchun.[54]

Insulin signalizatsiyasi

So'nggi o'n yil ichida Altsgeymer kasalligi va diabet o'rtasida aloqa o'rnatildi insulin qarshiligi, bu xarakterli belgidir diabet, shuningdek, Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan sub'ektlarning miyasida kuzatilgan.[55] Nörotoksik oligomerik amiloid-b turlar neyron hujayralari yuzasida insulin retseptorlari ta'sirini pasaytiradi[56] va neyronal insulin signalizatsiyasini bekor qilish.[55] Bu neyronal deb taxmin qilingan gangliozidlar, membranani shakllantirishda ishtirok etadigan lipid mikrodomainlari, insulin retseptorlarini neyronlar yuzasidan amiloid-b ta'sirida olib tashlashni osonlashtiradi.[57] Altsgeymer kasalligida oligomerik amiloid-b turlari qo'zg'atadi TNF-a signal berish.[55] TNF-a tomonidan c-Jun N-terminal kinaz faollashuvi o'z navbatida stress bilan bog'liq kinazlarni faollashtiradi va natijada IRS-1 serin fosforillanishiga olib keladi, bu esa insulinning quyi oqimini bloklaydi.[55][58][59] Natijada paydo bo'lgan insulin qarshiligi kognitiv buzilishlarga yordam beradi. Binobarin, neyronlarning insulin ta'sirchanligini oshirish va signalizatsiya Altsgeymer kasalligini davolash uchun yangi terapevtik yondashuv bo'lishi mumkin.[60][61]

Oksidlanish stressi

Oksidlanish stressi ning asosiy omili sifatida paydo bo'lmoqda patogenez milodiy[62] Reaktiv kislorod turlari (ROS) ning ortiqcha ishlab chiqarilishi to'planish va cho'ktirishda hal qiluvchi rol o'ynaydi deb o'ylashadi amiloid beta milodda.[63] AD kasallarining miyasi yuqori darajaga ega oksidlovchi DNK shikastlanishi ikkalasida ham yadroviy va mitoxondrial DNK, ammo mitoxondrial DNK yadro DNKiga qaraganda taxminan 10 baravar yuqori darajaga ega.[64] Keksa mitoxondriya kelib chiqishida hal qiluvchi omil bo'lishi mumkin neyrodejeneratsiya milodda.[63] Hatto jismoniy shaxslar engil kognitiv buzilish Oddiy qarish va erta demans o'rtasidagi bosqich, ularning yadro va mitoxondriyal miya DNKlarida oksidlanish zararini oshirdi.[65] (qarang Qarish miyasi ).

Katta genlarning beqarorligi gipotezasi

2017 yilda bioinformatika tahlili[66] insonning o'ta katta genlari miyada sezilarli darajada ifoda etilganligi va postsinaptik me'morchilikda ishtirok etishi aniqlandi. Ushbu genlar, shuningdek, hujayraning yopishqoqligi bo'yicha Gen Ontologiyasi (GO) jihatidan juda boyitilgan va ko'pincha xromosomalarning mo'rt joylarini xaritada aks ettiradi.[67] Altsgeymer kasalligining ma'lum bo'lgan gen mahsulotlarining aksariyati amiloid prekursori oqsili (APP) va gamma-sekretaza, shuningdek, APOE retseptorlari va GWAS xavfli joylari shu kabi hujayralarni yopishtirish mexanizmlarida ishtirok etadi. Altsgeymer kasalligi patogenezida hujayra va sinaptik yopishqoqlikning buzilishi markaziy ahamiyatga ega, degan xulosaga kelishdi va yirik sinaptik adeziya genlarining mutatsion beqarorligi miyaning qarishida neyrotranslyatsiya uzilishi va sinaptik yo'qotishning etiologik qo'zg'atuvchisi bo'lishi mumkin. Odatiy misol sifatida ushbu gipoteza AP ning APOE xavfini uning yirik lipoprotein retseptorlari, miyaga xos ekspresyonga ega bo'lgan katta o'simta-supressor geni bo'lgan LRP1b signalizatsiyasi nuqtai nazaridan tushuntiradi va shuningdek, beqaror xromosomali mo'rt joyni tasvirlaydi. Genlarning beqarorligi haqidagi katta faraz DNKning zararlanish mexanizmini Altsgeymer kasalligi patofiziologiyasining markaziga qo'yadi.

Adabiyotlar

  1. ^ a b Hashimoto M, Rokenshteyn E, Crews L, Masliah E (2003). "Altsgeymer va Parkinson kasalliklarida mitoxondriyal disfunktsiya va neyrodejeneratsiyadagi oqsillarni birlashtirishning roli". Neyromolekulyar Med. 4 (1–2): 21–36. doi:10.1385 / NMM: 4: 1-2: 21. PMID  14528050.
  2. ^ Kerr ML, kichik DH (2005). "Altsgeymer kasalligining beta-amiloid oqsillari prekursorining sitoplazmatik sohasi: funktsiyasi, proteolizni boshqarishi va dori vositalarining rivojlanishi". J. Neurosci. Res. 80 (2): 151–9. doi:10.1002 / jnr.20408. PMID  15672415.
  3. ^ a b Cai D, Netzer WJ, Zhong M va boshq. (2006). "Presenilin-1 beta-amiloid shakllanishining salbiy regulyatori sifatida fosfolipaza D1 dan foydalanadi". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 103 (6): 1941–6. Bibcode:2006 yil PNAS..103.1941C. doi:10.1073 / pnas.0510708103. PMC  1413665. PMID  16449386.
  4. ^ Danielsson J, Andersson A, Jarvet J, Graslund A (2006). "Amiloid beta-peptidning 15N gevşemesini o'rganish: tizimli moyillik va qat'iylik uzunligi". Kimyoviy magnit-rezonans. 44 Maxsus raqamlar: S114-21. doi:10.1002 / mrc.1814. PMID  16826550.
  5. ^ Tomaselli S, Esposito V, Vangone P va boshq. (2006). "Altsgeymerning Abeta- (1-42) peptidining suvli muhitda alfa-beta konformatsion o'tishi orqaga qaytadi: bosqichma-bosqich konformatsion tahlil beta konformatsiya ekish joyini taklif qiladi". ChemBioChem. 7 (2): 257–67. doi:10.1002 / cbic.200500223. hdl:1874/20092. PMID  16444756.
  6. ^ a b Ohnishi S, Takano K (2004). "Amiloid fibrillalari oqsilni katlama nuqtai nazaridan". Hujayra. Mol. Life Sci. 61 (5): 511–24. doi:10.1007 / s00018-003-3264-8. PMID  15004691.
  7. ^ a b Goedert M, Klug A, Crowther RA (2006). "Tau oqsili, juft spiral filament va Altsgeymer kasalligi". J. Altsgeymer kasalligi. 9 (3 ta qo'shimcha): 195-207. doi:10.3233 / JAD-2006-9S323. PMID  16914859.
  8. ^ Pastorino L, Sun A, Lu PJ va boshqalar. (2006). "Prolyl izomeraz Pin1 amiloid kashshof oqsilini qayta ishlash va amiloid-beta ishlab chiqarishni tartibga soladi". Tabiat. 440 (7083): 528–34. Bibcode:2006 yil natur.440..528P. doi:10.1038 / tabiat04543. PMID  16554819.
  9. ^ Lim J, Lu KP (2005). "Fosforillangan tau va taopatiyalarni chimchilash". Biokimyo. Biofiz. Acta. 1739 (2–3): 311–22. doi:10.1016 / j.bbadis.2004.10.003. PMID  15615648.
  10. ^ Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bredt B, Bauer J, Koul GM va boshq. (2000). "Yallig'lanish va Altsgeymer kasalligi". Neyrobiolning qarishi. 21 (3): 383–421. doi:10.1016 / S0197-4580 (00) 00124-X. PMC  3887148. PMID  10858586.
  11. ^ Swardfager V, Lancotot K, Rothenburg L, Vong A, Cappell J, Herrmann N (2010). "Altsgeymer kasalligida sitokinlarning meta-tahlili". Biol psixiatriyasi. 68 (10): 930–941. doi:10.1016 / j.biopsych.2010.06.012. PMID  20692646.
  12. ^ Wenk GL (2003). "Altsgeymer kasalligidagi neyropatologik o'zgarishlar". J klinik psixiatriya. 64 Qo'shimcha 9: 7-10. PMID  12934968.
  13. ^ Tiraboschi P, Xansen L, Tal L, Kori-Bloom J (2004). "AD rivojlanishi va evolyutsiyasida neyritik plakatlar va chigallarning ahamiyati". Nevrologiya. 62 (11): 1984–9. doi:10.1212 / 01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601.
  14. ^ Bouras C, Hof PR, Giannakopoulos P, Michel JP, Morrison JH (1994). "Keksa bemorlarning miya yarim korteksida neyrofibrillyar chigal va qari plakatlarning mintaqaviy tarqalishi: geratriya kasalxonasidan bir yillik otopsi populyatsiyasini miqdoriy baholash" (PDF). Sereb. Korteks. 4 (2): 138–50. doi:10.1093 / cercor / 4.2.138. PMID  8038565.
  15. ^ Baig AM (2018). "Nuqtalarni birlashtirish: Altsgeymer kasalligidagi biokimyoviyni morfologik o'tish bilan bog'lash". ACS Chem Neurosci. 10: 21–24. doi:10.1021 / acschemneuro.8b00409. PMID  30160095.
  16. ^ Palmqvist, Sebastyan (2016). "Miya omurilik suyuqligini tahlil qilish pozitron emissiya tomografiyasidan oldin miya amiloid-b birikmasini aniqlaydi, 2016 yil aprel; 139 (4)". Miya. 139 (Pt 4): 1226-36. doi:10.1093 / brain / aww015. PMC  4806222. PMID  26936941.
  17. ^ Castellni RJ, Perry G, Smit MA (2004). "Prion kasalligi va Altsgeymer kasalligi: patogen qoplama". Acta Neurobiol Exp (urushlar). 64 (1): 11–7. PMID  15190676.
  18. ^ a b v Mudher A, Lovestone S (2002). "Altsgeymer kasalligi-tauistlar va baptistlar nihoyat qo'l berib ko'rishadimi?". Neurosci tendentsiyalari. 25 (1): 22–6. doi:10.1016 / S0166-2236 (00) 02031-2. PMID  11801334.
  19. ^ Schmitz C, Rutten BP, Pielen A va boshq. (2004 yil 1 aprel). "Gipokampal neyron yo'qotilishi Altsgeymer kasalligining transgen sichqon modelidagi amiloid blyashka yukidan oshdi". Am. J. Pathol. 164 (4): 1495–502. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 63235-X. PMC  1615337. PMID  15039236.
  20. ^ Grey EG, Paula-Barbosa M, Roher A (1987). "Altsgeymer kasalligi: juft spiral iplar va sitomembranalar". Neyropatol. Qo'llash. Neyrobiol. 13 (2): 91–110. doi:10.1111 / j.1365-2990.1987.tb00174.x. PMID  3614544.
  21. ^ Uilyams DR (2006). "Tauopatiyalar: mikrotubulalar bilan bog'liq protein tau bilan bog'liq neyrodejenerativ kasalliklar bo'yicha tasnif va klinik yangilanish". Ichki kasalliklar jurnali. 36 (10): 652–60. doi:10.1111 / j.1445-5994.2006.01153.x. PMID  16958643.
  22. ^ Nistor M, Don M, Parekh M va boshqalar. (2007). "Daun sindromi va normal miyada yosh va beta-amiloid funktsiyasi sifatida alfa- va beta-sekretaza faolligi". Neyrobiol. Qarish. 28 (10): 1493–506. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2006.06.023. PMC  3375834. PMID  16904243.
  23. ^ Lott IT, E rahbari (2005). "Altsgeymer kasalligi va Daun sindromi: patogenez omillari". Neyrobiol. Qarish. 26 (3): 383–9. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2004.08.005. PMID  15639317.
  24. ^ Yankner BA, Duffy LK, Kirschner DA (1990). "Amiloid beta oqsilining neyrotrofik va neyrotoksik ta'siri: taxikinin neyropeptidlari bilan reversal". Ilm-fan. 250 (4978): 279–82. Bibcode:1990Sci ... 250..279Y. doi:10.1126 / science.2218531. PMID  2218531.
  25. ^ Iijima K, Liu HP, Chiang AS, Hearn SA, Konsolaki M, Zhong Y (2004). "Drozofilada odamning Abeta40 va Abeta42 patologik ta'sirini ajratish: Altsgeymer kasalligining potentsial modeli". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 101 (17): 6623–8. Bibcode:2004 yil PNAS..101.6623I. doi:10.1073 / pnas.0400895101. PMC  404095. PMID  15069204.
  26. ^ Gregori GC, Halliday GM (2005). "Odamning miya to'qimalarida ustun turadigan Abeta turlari nima? Obzor". Neyrotoksikani o'rganish. 7 (1–2): 29–41. doi:10.1007 / BF03033774. PMID  15639796.
  27. ^ Blanchard BJ, Hiniker AE, Lu CC, Margolin Y, Yu AS, Ingram VM (2000). "Amiloid beta neyrotoksikligini yo'q qilish". J. Altsgeymer kasalligi. 2 (2): 137–149. doi:10.3233 / JAD-2000-2214. PMID  12214104.
  28. ^ Abramov AY, Canevari L, Duchen MR (2004). "Amiloid beta peptid tomonidan kelib chiqadigan kaltsiy signallari va ularning madaniyatdagi neyronlar va astrotsitlardagi oqibatlari". Biokimyo. Biofiz. Acta. 1742 (1–3): 81–7. doi:10.1016 / j.bbamcr.2004.09.006. PMID  15590058.
  29. ^ Arispe, N; Rojas, E; Pollard, H B (1993-01-15). "Altsgeymer kasalligi amiloid beta oqsili ikki qavatli membranalarda kaltsiy kanallarini hosil qiladi: trometamin va alyuminiy blokadasi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 90 (2): 567–571. Bibcode:1993 yil PNAS ... 90..567A. doi:10.1073 / pnas.90.2.567. ISSN  0027-8424. PMC  45704. PMID  8380642.
  30. ^ Barghorn S, Nimmrich V, Striebinger A va boshq. (2005). "Globular amiloid beta-peptid oligomeri - Altsgeymer kasalligida bir hil va barqaror neyropatologik oqsil". J. neyrokim. 95 (3): 834–47. doi:10.1111 / j.1471-4159.2005.03407.x. PMID  16135089.
  31. ^ Kokubo H, Kayed R, Glabe CG, Yamaguchi H (2005). "Eriydigan Abeta oligomerlari ultrastrukturaviy ravishda hujayra jarayonlariga joylashadi va Altsgeymer kasalligi miyasida sinaptik disfunktsiya bilan bog'liq bo'lishi mumkin". Brain Res. 1031 (2): 222–8. doi:10.1016 / j.brainres.2004.10.041. PMID  15649447.
  32. ^ Flagmeier, Patrik; De, Suman; Virtenson, Devid S.; Li, Stiven F.; Vincke, Seile; Muyldermans, Serj; Noulz, Tuomas P. J.; Gandi, Soniya; Dobson, Kristofer M.; Klenerman, Devid (2017). "Protein agregatlari tomonidan kiritilgan lipid pufakchalariga Ca2 + oqimini ultrasensitiv ravishda o'lchash". Angewandte Chemie International Edition. 56 (27): 7750–7754. doi:10.1002 / anie.201700966. ISSN  1433-7851. PMC  5615231. PMID  28474754.
  33. ^ Blanchard BJ, Chen A, Rozeboom LM, Stafford KA, Weigele P, Ingram VM (2004). "Altsgeymer kasalligining fibril shakllanishini samarali ravishda qaytarish va kichik molekula tomonidan neyrotoksikani yo'q qilish". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 101 (40): 14326–32. Bibcode:2004 yil PNAS..10114326B. doi:10.1073 / pnas.0405941101. PMC  521943. PMID  15388848.
  34. ^ Porat Y, Abramovits A, Gazit E (2006). "Amiloid fibril hosil bo'lishining polifenollar bilan inhibatsiyasi: strukturaning o'xshashligi va aromatik o'zaro ta'sirlar umumiy inhibisyon mexanizmi sifatida". Kimyoviy biol preparati. 67 (1): 27–37. doi:10.1111 / j.1747-0285.2005.00318.x. PMID  16492146.
  35. ^ Kanapathipillai M, Lentzen G, Sierks M, Park CB (2005). "Ektoin va gidroksiektoin Altsgeymer beta-amiloidning agregatsiyasi va neyrotoksikligini inhibe qiladi". FEBS Lett. 579 (21): 4775–80. doi:10.1016 / j.febslet.2005.07.057. PMID  16098972.
  36. ^ a b Himeno E, Ohyagi Y, Ma L, Nakamura N, Miyoshi K, Sakae N, Motomura K, Soejima N, Yamasaki R, Xashimoto T, Tabira T, LaFerla FM, Kira J (fevral 2011). "Altsgeymer sichqonlarida amiloid-b degradatsiyasini rag'batlantiruvchi apomorfin bilan davolash" (PDF). Nevrologiya yilnomalari. 69 (2): 248–56. doi:10.1002 / ana.22319. PMID  21387370.
  37. ^ Lashuel XA, Xartli DM, Balaxane D, Aggarval A, Teichberg S, Callaway DJ (noyabr 2002). "Amiloid-beta fibril hosil bo'lishining yangi inhibitorlari klassi. Altsgeymer kasalligida patogenez mexanizmining ta'siri". Biologik kimyo jurnali. 277 (45): 42881–90. doi:10.1074 / jbc.M206593200. PMID  12167652.
  38. ^ Li KH, Shin BH, Shin KJ, Kim DJ, Yu J (2005). "Amiloid fibrillalarni taqiqlovchi va beta-amiloid (1-42) ta'sirida neyronlarning toksik ta'sirini engillashtiradigan gibrid molekula". Biokimyo. Biofiz. Res. Kommunal. 328 (4): 816–23. doi:10.1016 / j.bbrc.2005.01.030. PMID  15707952.
  39. ^ Espeseth AS, Xu M, Huang Q va boshq. (2005). "APP ni bog'laydigan va Abeta-ni in vitro qayta ishlashiga to'sqinlik qiladigan birikmalar Altsgeymer kasalligi terapevtikasiga yangi yondashuvni taklif qiladi". J. Biol. Kimyoviy. 280 (18): 17792–7. doi:10.1074 / jbc.M414331200. PMID  15737955.
  40. ^ Moreno, H.; Yu, E .; Pigino, G.; Ernandes, I .; Kim, N .; Moreyra, E .; Sugimori, M .; Llinas, R. (Mar, 2009). "Oligomerik amiloid betasini presinaptik in'ektsiya yo'li bilan sinaptik uzatish bloki". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 106 (14): 5901–5906. Bibcode:2009PNAS..106.5901M. doi:10.1073 / pnas.0900944106. ISSN  0027-8424. PMC  2659170. PMID  19304802.
  41. ^ Pigino, G.; Morfini, G.; Atagi, Y .; Deshpande, A .; Yu, C.; Jungbauer, L .; Ladu, M .; Bussiglio, J .; Brady, S. (Mar, 2009). "Tez aksonal transportning buzilishi intraneyronal amiloid beta uchun patogen mexanizmdir". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 106 (14): 5907–5912. Bibcode:2009PNAS..106.5907P. doi:10.1073 / pnas.0901229106. ISSN  0027-8424. PMC  2667037. PMID  19321417.
  42. ^ Edlund, C; Söderberg, M; Kristensson, K (1994). "Qarish va neyrodejeneratsiyadagi izoprenoidlar". Xalqaro neyrokimyo. 25 (1): 35–8. doi:10.1016/0197-0186(94)90050-7. PMID  7950967.
  43. ^ Edlund S, Söderberg M, Kristensson K (1994 yil iyul). "Qarish va neyrodejeneratsiyadagi izoprenoidlar". Neurochem Int. 25 (1): 35–8. doi:10.1016/0197-0186(94)90050-7. PMID  7950967.
  44. ^ Sviderskii, VL; Xovanskix, AE; Rozengart, EV; Moralev, SN; Yagodina, OV; Gorelkin, VS; Basova, IN; Kormilitsin, BN; Nikitina, televizor; Roshchin, V. I .; Sultonov, V. S. (2006). "Ignabargli o'simliklardan poliprenol tayyorlash roprenining xolinerjik va monoaminerjik turdagi asab fermentlarining asosiy fermentlariga ta'sirini qiyosiy o'rganish". Doklady biokimyo va biofizika (rus tilida). 408: 148–51. doi:10.1134 / S1607672906030112. PMID  16913416. Xulosa.
  45. ^ Fedotova, J; Soultanov, V; Nikitina, T; Roschin, V; Ordayn, N (2012 yil 15 mart). "Ropren (®) - bu beta-amiloid peptid - (25-35) taalluqli amneziyaning kalamush modelidagi kognitiv etishmovchilikni yaxshilaydigan ignabargli o'simliklardan olinadigan poliprenol preparati". Fitomeditsina. 19 (5): 451–6. doi:10.1016 / j.phymed.2011.09.073. PMID  22305275.
  46. ^ Cunnane S, Nugent S, Roy M va boshq. (2011). "Miya yoqilg'isi metabolizmi, qarish va Altsgeymer kasalligi". Oziqlanish. 27 (1): 3–20. doi:10.1016 / j.nut.2010.07.021. PMC  3478067. PMID  21035308.
  47. ^ a b v Costantini LC, Barr LJ, Vogel JL, Henderson ST (2008). "Gipometabolizm Altsgeymer kasalligida terapevtik maqsad". BMC Neurosci. 9 (Qo'shimcha 2): S16. doi:10.1186 / 1471-2202-9-s2-s16. PMC  2604900. PMID  19090989.
  48. ^ Hoyer S (1992). "Altsgeymer miyasida oksidlovchi energiya almashinuvi. Dastlabki va kech boshlangan holatlarda tadqiqotlar". Mol xim neyropatol. 16 (3): 207–224. doi:10.1007 / bf03159971. PMID  1418218.
  49. ^ Kichik GW, Ercoli LM, Silverman DH va boshqalar. (2000). "Altsgeymer kasalligi uchun genetik xavf ostida bo'lgan odamlarda miya yarim metabolik va kognitiv pasayish". Proc Natl Acad Sci U S A. 97 (11): 6037–6042. Bibcode:2000PNAS ... 97.6037S. doi:10.1073 / pnas.090106797. PMC  18554. PMID  10811879.
  50. ^ a b De Leon MJ, Ferris SH, Jorj AE va boshq. (1983). "Qarish va Altsgeymer kasalligining pozitron-emissiya tomografik tadqiqotlari". Am J Neuroradiol. 4 (3): 568–571.
  51. ^ Meier-Ruge V, Bertoni-Freddari C, Iwangoff P (1994). "Altsgeymer kasalligi patogenezining kaliti sifatida miya glyukoza metabolizmidagi o'zgarishlar". Gerontologiya. 40 (5): 246–252. doi:10.1159/000213592. PMID  7959080.
  52. ^ a b Reyman EM, Chen K, Aleksandr GE va boshqalar. (2004). "Kech boshlangan Altsgeymer demansi uchun genetik xavfga ega bo'lgan yosh kattalardagi funktsional miya anormalliklari". Proc Natl Acad Sci AQSh. 101 (1): 284–289. Bibcode:2003 yil PNAS..101..284R. doi:10.1073 / pnas.2635903100. PMC  314177. PMID  14688411.
  53. ^ Corder EH, Jelic V, Basun H va boshq. (1997). "Altsgeymer kasalligi va turli xil apolipoprotein E genotiplari bo'lgan bemorlarda miya glyukoza metabolizmasida farq yo'q". Arch Neurol. 54 (3): 273–277. doi:10.1001 / archneur.1997.00550150035013.
  54. ^ "Miya glyukoza metabolizmining pasayishi: Altsgeymer kasalligining asosiy patologiyasi" (PDF). Olingan 9 oktyabr 2013.
  55. ^ a b v d Felice, Fernanda G. De (2013-02-01). "Altsgeymer kasalligi va insulinga chidamliligi: asosiy fanlarni klinik qo'llanmalarga o'tkazish". Klinik tadqiqotlar jurnali. 123 (2): 531–539. doi:10.1172 / JCI64595. ISSN  0021-9738. PMC  3561831. PMID  23485579.
  56. ^ Felice, Fernanda G. De; Vieira, Marselo N. N.; Bomfim, Tereza R.; Decker, Helena; Velasko, Polin T.; Lambert, Meri P.; Viola, Kirsten L.; Chjao, Vey-Tsin; Ferreyra, Serxio T. (2009-02-02). "Sinapslarni Altsgeymer bilan bog'langan toksinlardan himoya qilish: Insulin signalizatsiyasi Alig oligomerlarining patogen bog'lanishiga to'sqinlik qiladi". Milliy fanlar akademiyasi materiallari. 106 (6): 1971–6. Bibcode:2009PNAS..106.1971D. doi:10.1073 / pnas.0809158106. ISSN  0027-8424. PMC  2634809. PMID  19188609.
  57. ^ Herzer, Silke; Meldner, Sascha; Rehder, Klara; Gröne, German-Yozef; Nordström, Viola (2016-01-01). "Lipid mikrodomain modifikatsiyasi Altsgeymer kasalligi modellarida neyronlarning hayotiyligini ta'minlaydi". Acta Neuropathologica Communications. 4 (1): 103. doi:10.1186 / s40478-016-0354-z. ISSN  2051-5960. PMC  5027102. PMID  27639375.
  58. ^ Van, Q .; Xiong, Z. G.; Inson, H. Y .; Akkerli, C. A .; Braunton, J .; Lu, V. Y .; Beker, L. E .; Makdonald, J. F .; Vang, Y. T. (1997-08-14). "Postinaptik domenlarga funktsional GABAA retseptorlarini insulin bilan jalb qilish". Tabiat. 388 (6643): 686–690. doi:10.1038/41792. ISSN  0028-0836. PMID  9262404.
  59. ^ Saraiva, Leonardo M.; Seyxas da Silva, Jizel S.; Galina, Antonio; da-Silva, Vagner S.; Klayn, Uilyam L.; Ferreyra, Serjio T.; De Felice, Fernanda G. (2010-01-01). "Amiloid-b mitoxondriyadan neyronal geksokinaza 1 ajralishini keltirib chiqaradi". PLOS ONE. 5 (12): e15230. Bibcode:2010PLoSO ... 515230S. doi:10.1371 / journal.pone.0015230. ISSN  1932-6203. PMC  3002973. PMID  21179577.
  60. ^ Craft, Suzanne (2012-07-01). "Altsgeymer kasalligi: insulin qarshiligi va AD - tarjima yo'lini kengaytirish" (PDF). Tabiat sharhlari Nevrologiya. 8 (7): 360–362. doi:10.1038 / nrneurol.2012.112. ISSN  1759-4758. PMID  22710630.
  61. ^ de la Monte, Suzanna M. (2012-01-01). "Altsgeymer kasalligida terapevtik maqsad sifatida miyaga insulin qarshiligi va etishmovchiligi". Hozirgi Altsgeymer tadqiqotlari. 9 (1): 35–66. doi:10.2174/156720512799015037. ISSN  1875-5828. PMC  3349985. PMID  22329651.
  62. ^ Liu Z, Chjou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "Neyrodejenerativ kasalliklarda oksidlovchi stress: molekulyar mexanizmlardan klinik qo'llanmalargacha". Oksid med hujayrasi Longev. 2017: 1–11. doi:10.1155/2017/2525967. PMC  5529664. PMID  28785371.
  63. ^ a b Bonda DJ, Vang X, Li XG, Smit MA, Perri G, Zhu X (2014 yil aprel). "Altsgeymer kasalligidagi neyronlarning etishmovchiligi: oksidlovchi stressga o'xshash ko'rinish". Neurosci Bull. 30 (2): 243–52. doi:10.1007 / s12264-013-1424-x. PMC  4097013. PMID  24733654.
  64. ^ Vang J, Xiong S, Xie S, Markesberi WR, Lovell MA (may 2005). "Altsgeymer kasalligida yadro va mitoxondriyal DNKdagi oksidlanish zararining ko'payishi". J. neyrokim. 93 (4): 953–62. doi:10.1111 / j.1471-4159.2005.03053.x. PMID  15857398.
  65. ^ Vang J, Markesberi WR, Lovell MA (2006 yil fevral). "Yengil idrok etishmovchiligida yadro va mitoxondriyal DNKdagi oksidlanish zararining ko'payishi". J. neyrokim. 96 (3): 825–32. doi:10.1111 / j.1471-4159.2005.03615.x. PMID  16405502.
  66. ^ Soheili-Nezhad, Sourena (2017). "Altsgeymer kasalligi: katta genlarning beqarorligi gipotezasi". bioRxiv. doi:10.1101/189712.
  67. ^ Smit, D.I. (2005-10-14). "Umumiy mo'rt joylar, o'ta katta genlar, asab rivojlanishi va saraton". Saraton xatlari. 232 (1): 48–57. doi:10.1016 / j.canlet.2005.06.049. ISSN  0304-3835. PMID  16221525.