EMA401 - EMA401 - Wikipedia

EMA401
EMA401.svg
EMA401 3D.jpg
Klinik ma'lumotlar
Marshrutlari
ma'muriyat		Og'zaki
Huquqiy holat
Huquqiy holat
  • II bosqich klinik sinovlari
Farmakokinetik ma'lumotlar
Bioavailability33%
Protein bilan bog'lanishAngiotensin II pastki turi 2 retseptorlari
Yo'q qilish yarim hayot6-12 soat
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC32H29NO5
Molyar massa507.586 g · mol−1
3D model (JSmol )
Maxsus aylanish+
Zichlik1,256 ± 0,06 g / sm3
Qaynatish nuqtasi745,3 ± 60,0 ° C (1,373,5 ± 108,0 ° F)
Suvda eruvchanligi14 mg / ml (20 ° C)

EMA401 davolash uchun ishlab chiqilayotgan dori periferik neyropatik og'riq. Sinovlar 2015 yilda to'xtatilgan, yangi sinovlar 2018 yil mart oyida boshlanishi rejalashtirilgan.[1] Dastlab u og'riq bilan og'rigan bemorlar uchun potentsial dori vositasi sifatida tashkil etilgan postherpetik nevralgiya.[2] Shuningdek, u turli xil surunkali neyropatik og'riqlarni davolash uchun foydali bo'lishi mumkin [3] EMA401 shingillalar, diabet, artroz, OIV va kimyoviy terapiyaning klinikgacha bo'lgan modellarida samaradorligini ko'rsatdi.[4][5][6][7] EMA401 - bu raqobatdosh antagonist ning angiotensin II 2-turdagi retseptor (AT)2R) Avstraliyaning Spinifex Pharmaceuticals biotexnologiya kompaniyasi tomonidan ishlab chiqilgan. EMA401 maqsadli angiotensin II tip 2 retseptorlari, bu og'riqli sezuvchanlik uchun ahamiyatga ega bo'lishi mumkin.[8]

Dori vositalarining rivojlanish tarixi

Angiotensin II renin-angiotensin tizimida markaziy oktapeptid gormoni. U qon bosimini boshqarish, suv suyuqligi gomeostazasi va neyronlarning qo'zg'aluvchanligini tartibga soladi.[9][10][11][12] Renin-angiotensin tizimining bilimlarini oshirish va antihipertenziv dori-darmonlarni ishlab chiqishda yordam berish uchun murakkab renin-angiotensin tizimining turli qismlarini yo'naltiradigan retseptorlari agonistlari va angiotensin II retseptorlari antagonisti ishlab chiqilgan.[13][14] Ushbu tadqiqotlar renin-angiotensin tizimida membrana bilan bog'langan G oqsillari bilan bog'langan angiotensin retseptorlarining ikkita turli xil funktsiyalarga ega bo'lgan ikkita pastki turini topishga olib keldi: angiotensin II tip 1 retseptorlari (AT1R) va angiotensin II tip 2 retseptorlari (AT)2R). DA1R, asosan qon bosimi, suv suyuqligining regulyatsiyasi va angiotensin II ning renin-angiotensin tizimidagi boshqa klassik ma'lum fiziologik harakatlari uchun javobgar bo'lgan retseptorlarning pastki turi.[15]

I bosqich klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 400 mg gacha bo'lgan EMA401 dozalari odamlarda xavfsizdir.[16] Spinifex Farmatsevtika 2 bosqichli randomizatsiyalangan platsebo nazorati ostida o'tkazilgan klinik natijalar haqida xabar berdi, natijada postherpetik nevralgiya bilan og'rigan 183 bemor 28 kun davomida EMA401 yoki platsebo qabul qildi.[17] EMA401-ga tayinlanganlar post-herpetik nevralgiya bilan bog'liq bo'lgan og'riqni sezilarli darajada kamaytirganligini ta'kidlashdi, ammo yaxshilanish kam bo'lsa-da (o'n nuqta og'riq o'lchovida platsebodan 6,9% yaxshiroq). EMA401 tomonidan yuzaga kelgan jiddiy yon ta'sirga oid dalillar yo'q edi. Spinifex Pharmaceuticals preparati yuqori dozalarni uzoq vaqt davomida sinab ko'rish uchun II bosqichning katta klinik tadkikotini o'tkazishni rejalashtirmoqda. Tasodifiy bo'lmagan EMA401-ning 2-bosqichini o'rganish kemoterapi bilan bog'liq periferik neyropatiya bilan og'rigan bemorlarda og'riqni davolash uchun tasdiqlangan va hozirda olib borilmoqda.

Ta'sir mexanizmi

Angiotensin II (AngII) qon bosimini tartibga soluvchi, suv suyuqligi muvozanatini va og'riqni sezishni boshqaruvchi oktapeptiddir. U ikkita G oqsil bilan bog'langan retseptorlarini faollashtiradi: angiotensin II tip 1 retseptorlari (AT)1R) va angiotensin II tip 2 retseptorlari (AT)2R).[18] AngII neyronlarda birgalikda joylashadi, u P moddasini va kalsitonin geni bilan bog'liq peptidni ifodalaydi, bu uning nosiseptorlarda (zararli-ogohlantiruvchi sezgir neyronlar) mavjudligini anglatadi. EMA401 og'riqni engillashtirishi va oqsil kinaz A bilan birlashtirilgan deb hisoblanadigan AngII ta'siridagi kuchayishini blokirovka qilish orqali yordam beradi.

Farmakokinetikasi

EMA401 (S) -2- (difenilasetil) -l, 2,3,4-tetrahidro-6-metoksi-5- (fenilmetoksi) - 3-izokinolin karboksilik kislotaning natriy-tuz shakli. 400 mg gacha bo'lgan EMA401 dozasi sog'lom erkak kattalarda hech qanday jiddiy salbiy ta'sir ko'rsatmasdan sinovdan o'tkazildi.[19] EMA401 kuniga ikki marta 100 mg standart dozada og'iz orqali yuborildi. EMA401 II plazma kontsentratsiyasida erkaklarga ham, ayollarga ham 100 mg EMA401 yuborilgandan bir soat o'tgach, 1000 ug / L maksimal plazma kontsentratsiyasiga etadi.[20] EMA401 preparatining yarim kunida, yarim kunlik davri, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning birinchi kunida 12 soatgacha ko'payib, 1-kuni. EMA401 ning umumiy plazmadagi konsentratsiyasi 28 kun davomida mos keladi. Preparatning plazmadagi minimal kontsentratsiyasining barqaror holatiga preparatni qabul qilishning 8-kunida erishiladi. Hozirgi dozalarda EMA401 qonda to'planmaydi. EMA401 qon-miya to'sig'idan o'tmaydi, shuning uchun ta'sirga unchalik ta'sir qilmaydi markaziy asab tizimi.[21]

Yomon ta'sir

Dastlabki klinik sinovlarda EMA401 bilan jiddiy nojo'ya ta'sirlar kuzatilmadi, ammo cheklangan dalillar mavjud[22] Farangit, bosh og'rig'i va allergik dermatit kabi shikoyatlarning biroz yuqori chastotasi EMA401 olgan shaxslar tomonidan bildiriladi.[23] EMA401 uchun platsebo orqali EMA401 olgan bemorlarda 1-bosqichda ham, 2-bosqichda ham bosh og'rig'i chastotasi yuqori bo'lgan.

Adabiyotlar

  1. ^ "EMA401 klinik sinovlari". kliniktrials.gov. Olingan 2017-02-10.
  2. ^ Endryu S S Rays; Robert X Dvorkin; Tom D Makkarti; Praven Anand; Chas Bountra; Filipp I Makkloud; Julie Xill; Gari Cutter; Geoff Kitson; Nuket Desem; Milton Raff (2014). "EMA401, og'iz orqali yuborilgan yuqori selektiv anjiyotensin II tip 2 retseptorlari antagonisti, postherpetik nevralgiya uchun yangi davolash usuli: tasodifiy, er-xotin ko'r, platsebo-nazorat ostida bo'lgan 2-bosqich klinik tadkikoti". Lanset. 383 (9929): 1637–1647. doi:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  3. ^ Sumners C, Horiuchi M, Widdop RE, McCarthy C, Unger T, Steckelings UM (2013). "Nevrologik kasalliklarda renin-angiotensin tizimining himoya qo'llari". Clin Exp Pharmacol Physiol. 40 (8): 580–588. doi:10.1111/1440-1681.12137.
  4. ^ WO patenti 2006066361, SMITH MAREE U erda; WYSE BRUCE DOUGLAS, "Davolash yoki profilaktika usullari", 2006-06-29 nashr etilgan 
  5. ^ WO patent 2011088504, MCCARTHY THOMAS DAVID; BAKER ANDREW RAINSFORD, 2006-06-29-yillarda nashr etilgan, "takomillashtirilgan asab tizimining tezligi uchun usullar va kompozitsiyalar". 
  6. ^ Sumners C, Horiuchi M, Widdop RE, McCarthy C, Unger T, Steckelings UM (2013). "Nevrologik kasalliklarda renin-angiotensin tizimining himoya qo'llari". Clin Exp Pharmacol Physiol. 40 (8): 580–588. doi:10.1111/1440-1681.12137.
  7. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). "Anjiyotensin II tip 2 retseptorlari (AT2 R) lokalizatsiyasi va antagonistlar vositasida kapsaitsin ta'sirini inhibe qilish va odam va kalamush sezgir neyronlarida neyrit o'sishi". Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. doi:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  8. ^ WO patenti 2006066361, SMITH MAREE U erda; WYSE BRUCE DOUGLAS, "Davolash yoki profilaktika usullari", 2006-06-29 nashr etilgan 
  9. ^ Maree T. Smit, P. va P. Bryus D. Vays, P. Stiven R. Edvards (2013). "Kichik molekula angiotensin II tip 2 retseptorlari (AT2R) antagonistlari neyropatik og'riq uchun yangi analjeziklar sifatida: qiyosiy farmakokinetikasi, radioligand bilan bog'lanishi va kalamushlarda samaradorligi". Og'riq dori. 14 (5): 692–705. doi:10.1111 / pme.12063.
  10. ^ Alterman M. (2010). "Selektiv peptid bo'lmagan angiotensin II tip 2 retseptorlari agonistlarini ishlab chiqish". J Renin Angiotensin Aldosteron sistasi. 11 (1): 57–66. doi:10.1177/1470320309347790.
  11. ^ AQSh patenti 4812462, BLANKLEY C JON; HODGES JOHN C, "4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c] piridin-6-karboksilik kislota analoglari antihipertenziv faoliyatga ega", 2006-06-29 
  12. ^ AQSh patent 5246943A, BLANKLEY CLIFTON J; HODGES JOHN C, "Angiotenzin II retseptorlari antagonisti xususiyatlari bilan almashtirilgan 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinlar", 1993-07-21 
  13. ^ AQSh patenti 4812462, BLANKLEY C JON; HODGES JOHN C, "4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c] piridin-6-karboksilik kislota analoglari antihipertenziv faoliyatga ega", 2006-06-29 
  14. ^ AQSh patenti 5385894, DE LASZLO STEFEN E; GLINKA TOMASZ W; GREENLEWILLIAM J; CHAKRAVARTI PRASUN K; PATCHETT ARTHUR A, "O'zgartirilgan 6-aminokinazolinonlar", 1997-01-31 nashr etilgan 
  15. ^ Jon H. Bauer, tibbiyot fanlari doktori; Garri P. Reams, tibbiyot fanlari doktori (1995). "Angiotensin II toifa 1 retseptorlari antagonistlari, yangi antihipertansif dorilar". Arch Intern Med. 155 (13): 1361–1368. doi:10.1001 / archinte.1995.00430130027004.
  16. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). "Klinik tadqiqotlar protokoli: № EMA401-003 protokoli ". Iqtibos jurnali talab qiladi | jurnal = (Yordam bering); Tashqi havola sarlavha = (Yordam bering)
  17. ^ Endryu S S Rays; Robert X Dvorkin; Tom D Makkarti; Praven Anand; Chas Bountra; Filipp I Makkloud; Julie Xill; Gari Cutter; Geoff Kitson; Nuket Desem; Milton Raff (2014). "EMA401, og'iz orqali yuborilgan yuqori selektiv anjiyotensin II tip 2 retseptorlari antagonisti, postherpetik nevralgiya uchun yangi davolash usuli: tasodifiy, er-xotin ko'r, platsebo tomonidan boshqariladigan 2-bosqich klinik tekshiruvi". Lanset. 383 (9929): 1637–1647. doi:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  18. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). "Anjiyotensin II tip 2 retseptorlari (AT2 R) lokalizatsiyasi va antagonistlar vositasida kapsaitsin ta'sirini inhibe qilish va odam va kalamush sezgir neyronlarida neyrit o'sishi". Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. doi:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  19. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). "Klinik tadqiqotlar protokoli: № EMA401-003 protokoli ". Iqtibos jurnali talab qiladi | jurnal = (Yordam bering); Tashqi havola sarlavha = (Yordam bering)
  20. ^ Endryu S S Rays; Robert X Dvorkin; Tom D Makkarti; Praven Anand; Chas Bountra; Filipp I Makkloud; Julie Xill; Gari Cutter; Geoff Kitson; Nuket Desem; Milton Raff (2014). "EMA401, og'iz orqali yuborilgan yuqori selektiv anjiyotensin II tip 2 retseptorlari antagonisti, postherpetik nevralgiya uchun yangi davolash usuli: tasodifiy, er-xotin ko'r, platsebo-nazorat ostida bo'lgan 2-bosqich klinik tadkikoti". Lanset. 383 (9929): 1637–1647. doi:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  21. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). "Anjiyotensin II tip 2 retseptorlari (AT2 R) lokalizatsiyasi va antagonistlar vositasida kapsaitsin ta'sirini inhibe qilish va odam va kalamush sezgir neyronlarida neyrit o'sishi". Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. doi:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  22. ^ Endryu S S Rays; Robert X Dvorkin; Tom D Makkarti; Praven Anand; Chas Bountra; Filipp I Makkloud; Julie Xill; Gari Cutter; Geoff Kitson; Nuket Desem; Milton Raff (2014). "EMA401, og'iz orqali yuborilgan yuqori selektiv anjiyotensin II tip 2 retseptorlari antagonisti, postherpetik nevralgiya uchun yangi davolash usuli: tasodifiy, er-xotin ko'r, platsebo-nazorat ostida bo'lgan 2-bosqich klinik tadkikoti". Lanset. 383 (9929): 1637–1647. doi:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  23. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). "Klinik tadqiqotlar protokoli: № EMA401-003 protokoli ". Iqtibos jurnali talab qiladi | jurnal = (Yordam bering); Tashqi havola sarlavha = (Yordam bering)