Opioid retseptorlari - Opioid receptor

Antagonist bilan kompleksda inson k-opioid retseptorlarining animatsion ko'rinishi JDTic.

Opioid retseptorlari tormozlovchi guruhdir G oqsillari bilan bog'langan retseptorlari bilan opioidlar kabi ligandlar.[1][2][3] The endogen opioidlar mavjud dinorfinlar, enkefalinlar, endorfinlar, endomorfinlar va nosiseptin. Opioid retseptorlari ~ 40% ga o'xshashdir somatostatin retseptorlari (SSTR). Opioid retseptorlari keng tarqalgan miya, ichida orqa miya, periferik neyronlarda va oshqozon-ichak trakti.

Kashfiyot

1960-yillarning o'rtalariga kelib, bu farmakologik tadqiqotlar natijasida aniq bo'ldi afyun giyohvand moddalar o'z harakatlarini ma'lum retseptorlari joylarida amalga oshirishi mumkin edi va bunday joylar bir nechta bo'lishi mumkin edi.[4] Dastlabki tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, afyun miyada to'planib qolgan.[5] Retseptorlari birinchi marta biriktirilgan tadqiqotlar yordamida o'ziga xos molekulalar sifatida aniqlandi, unda opiat bilan etiketlangan radioizotoplar miyaga bog'langanligi aniqlandi membrana bir hil. Birinchi bunday tadqiqot 1971 yilda nashr etilgan 3H -levorfanol.[6] 1973 yilda, Candace Pert va Sulaymon X. Snayder bo'lib chiqadigan birinchi batafsil majburiy tadqiqotni nashr etdi m opioid retseptorlari, foydalanib 3H -nalokson.[7] Ushbu tadqiqot opioid retseptorlari haqidagi birinchi aniq topilma sifatida keng tarqalgan, ammo qisqa vaqt ichida yana ikkita tadqiqot o'tkazilgan.[8][9]

Tozalash

Retseptorni tozalash uning mavjudligini yanada tasdiqladi. Retseptorni tozalashga qaratilgan birinchi urinish yangi opioiddan foydalanishni o'z ichiga olgan retseptorlari antagonisti deb nomlangan xlornaltreksamin bu opioid retseptorlari bilan bog'langanligi ko'rsatilgan.[10] Keyinchalik Caruso kalamush miya membranasining detarjen moddasi bilan ajratilgan qismini maxsus bog'langan holda elitatsiyalashganini tozaladi 3H -xlornaltreksamin.[11]

Asosiy subtiplar

Opioid retseptorlarining to'rtta asosiy pastki turi mavjud.[12] OGFr dastlab kashf etilgan va yangi opioid retseptorlari zeta (ζ) deb nomlangan. Ammo keyinchalik uning boshqa opioid retseptorlari bilan ketma-ket o'xshashligi kamligi va umuman boshqacha funktsiyaga ega ekanligi aniqlandi.

Qabul qiluvchiSubtiplarManzil[13][14]Funktsiya[13][14]G oqsilining birligi
delta (δ)
DOR
OP1 (Men)		δ1,[15] δ2Gi
kappa (κ)
KOR
OP2 (Men)		κ1, κ2, κ3Gi
mu (m)
KO'PROQ
OP3 (Men)		m1, m2, m3m1:

m2:

m3:

Gi
Nosiseptin retseptorlari
YO'Q
OP4 (Men)		ORL1
zeta (ζ)
ZOR

(I). Kashfiyot tartibiga asoslangan ism

Evolyutsiya

Opioid retseptorlari (OR) oilasi umurtqali hayvonlar evolyutsiyasi boshida bitta ajdod opioid retseptorining ikki takrorlanish hodisasidan kelib chiqqan. Filogenetik tahlil opioid retseptorlari oilasi 450 million yil oldin jag 'umurtqali hayvonlarning kelib chiqishida mavjud bo'lganligini namoyish etadi. Odamlarda bu paralogon er-xotin tetraploidlanish hodisasi natijasida retseptorlari genlari 1, 6, 8 va 20 xromosomalarida joylashishiga olib keldi. Tetraploidlanish hodisalari ko'pincha bir yoki bir nechtasini yo'qotishiga olib keladi takrorlangan genlar, ammo bu holda deyarli barcha turlar to'rtta opioid retseptorlarini saqlab qoladi, bu esa ushbu tizimlarning biologik ahamiyatini ko'rsatadi. Stefano OR ning evolyutsiyasini va immunitet tizimini kuzatib bordi, chunki bu retseptorlar avvalgi hayvonlarga tajovuzkor muhitda og'riq va yallig'lanish shokidan omon qolishlariga yordam berdi.[16]

Delta, kappa va mu retseptorlari oilalari bir-biriga 55-58%, o'zlarining 48-49% gomologik xususiyatlarini namoyish etadilar. nosiseptin retseptorlari. Birgalikda, bu NOP retseptorlari geni OPRL1 ning boshqa evolyutsion kelib chiqishiga, ammo boshqa retseptor genlariga qaraganda yuqori mutatsion darajaga ega ekanligidan dalolat beradi.[17]

Opioid retseptorlari oilalari ko'p jihatdan bir-biriga o'xshash bo'lishiga qaramay, ularning tarkibiy farqlari funktsionallikdagi farqlarga olib keladi. Shunday qilib, mu-opioid retseptorlari gevşeme, ishonch, qoniqishni keltirib chiqaradi va kuchli og'riq qoldiruvchi ta'sirga ega.[18][19] Ushbu tizim barqaror, hissiy munosabatlarning shakllanishida ishtirok etadigan murakkab ijtimoiy xatti-harakatlarga vositachilik qilishda ham muhim deb hisoblanmoqda. Ijtimoiy bog'liqlik tajribalar o'tkazish orqali opioid tizim vositachiligida ekanligi namoyish etildi morfin va naltrekson, opioid agonist va antagonist, balog'atga etmagan dengiz cho'chqalariga. Agonist balog'atga etmagan bolani onaning yonida bo'lishini kamaytirdi va tashvish vokalizatsiyasini kamaytirdi, antagonist esa teskari ta'sir ko'rsatdi. Tajribalar itlar, jo'jalar va kalamushlarda ushbu xatti-harakatlardagi opioid signalizatsiyasining evolyutsion ahamiyatini tasdiqlovchi tasdiqlangan.[18] Tadqiqotchilar, shuningdek, ayollarni tizimli naltrekson bilan davolashni aniqladilar dasht vollari erkaklarga dastlabki ta'sir qilish paytida keyinchalik taniqli sherigi bilan juftlik baxslari va jinsiy bo'lmagan sotsializatsiya kamayadi, keyinchalik yangi erkakni o'z ichiga olgan tanlov testi o'tkazildi. Bu opioid retseptorlari bilan juftlashishdagi rolini ko'rsatadi.[20] Shu bilan birga, mu-opioid retseptorlari ijtimoiy xatti-harakatlarni tartibga solish uchun o'ziga xos xususiyatga ega emas, chunki ular ijtimoiy bo'lmagan kontekstlarning keng spektrida tasalli beruvchi ta'sir ko'rsatadi.

Kappa- va delta-opioid retseptorlarining funktsionalligi bo'shashish va og'riq qoldiruvchi ta'sir bilan kamroq bog'liq bo'lishi mumkin, chunki kappa-OR ko'pincha mu-opioid retseptorlarining faollashuvini bostiradi va delta-OR mu-OR dan agonistlar va antagonistlar bilan o'zaro ta'sirida farq qiladi. Kappa-opioid retseptorlari surunkali xavotirda ko'rilgan sezuvchanlik safarbarligiga ta'sir qilgan bo'lsa, delta-opioid retseptorlari harakatlarni boshlashga, impulsivlikka va xulq-atvorga safarbar bo'lishiga sabab bo'lgan.[19][21] Ushbu farqlar ba'zi tadqiqotlarga ko'ra uchta opioid retseptorlari oilasidagi yuqori yoki past darajadagi qoidalar psixiatrik kasalliklarda kuzatiladigan turli xil dispozitsion emotsionallikning asosi ekanligini ko'rsatdi.[22][23][24]

Odamga xos opioid bilan modulyatsiya qilingan kognitiv xususiyatlar 99% homologiyani primatlar bilan aks ettiradigan retseptorlari yoki ligandlari uchun kodlash farqlariga emas, balki buning uchun maxsus tanlangan ekspression darajalaridagi tartibga solish o'zgarishlariga bog'liq ekanligi haqida dalillar mavjud.[25][26]

Nomlash

Retseptorlar birinchisining birinchi harfi yordamida nomlangan ligand bu ularga bog'lab qo'yilganligi aniqlandi. Myetim "mu" retseptorlari bilan bog'langan birinchi kimyoviy moddadir. Morfin preparatining birinchi harfi m, mos keladigan yunoncha m harfi sifatida ko'rsatilgan m. Xuddi shunday, sifatida tanilgan dori ketotsiklazotsin birinchi bo'lib o'zini "κ" (kappa) retseptorlariga yopishtirishi ko'rsatilgan edi,[27] "δ" (delta) retseptorlari sichqoncha nomi bilan atalgan vas deferens birinchi navbatda retseptor xarakterli bo'lgan to'qima.[28] Keyinchalik qo'shimcha opioid retseptorlari aniqlandi va ular bilan homologiyaga asoslangan holda klonlandi cDNA. Ushbu retseptor "sifatida tanilgan nosiseptin retseptorlari yoki ORL1 (opiat retseptorlariga o'xshash 1).

Opioid retseptorlari turlari deyarli 70% ga teng, ularning farqlari N va C terminalarida joylashgan. M retseptorlari, ehtimol, eng muhimi. Deb o'ylashadi G oqsili barcha opioid retseptorlarining uchinchi hujayra ichidagi tsikli bilan bog'lanadi. Ikkalasi ham sichqonlar va odamlar, turli xil retseptorlari subtiplari uchun genlar alohida xromosomalarda joylashgan.

Inson to'qimalarida alohida opioid retseptorlari subtiplari aniqlangan. Tadqiqotlar shu paytgacha subtipalarning genetik dalillarini aniqlay olmadi va ular kelib chiqadi deb o'ylashadi tarjimadan keyingi modifikatsiya klonlangan retseptorlarning turlari.[29]

An IUFAR kichik qo'mita[30][31] 3 klassik (m, ph, ph) retseptorlari va klassik bo'lmagan (nosiseptin) retseptorlari uchun tegishli terminologiyaning MOP (") bo'lishini tavsiya qildi.Msiz OPiate retseptorlari "), mos ravishda DOP, KOP va NOP.

Qo'shimcha retseptorlari

Sigma (σ) retseptorlari tufayli opioid retseptorlari deb hisoblangan antitussiv retseptorlari orqali vositachilik qiladigan ko'plab opioid dorilarining harakatlari va opioid dorilarining hosilalari bo'lgan birinchi selektiv agonistlar (masalan, allilnormetazotsin ). Shu bilan birga, p retseptorlari endogen tomonidan faollashtirilmaganligi aniqlandi opioid peptidlar, va boshqa opioid retseptorlaridan ham funktsiyasi, ham genlar ketma-ketligi bilan farq qiladi, shuning uchun ular odatda opioid retseptorlari bilan tasniflanmaydi.

Boshqa opioid retseptorlari (yoki retseptorlari subtiplari) borligi endogen opioid peptidlar tomonidan ishlab chiqarilgan harakatlarning farmakologik dalillari tufayli ham ilgari surilgan, ammo ma'lum bo'lgan to'rtta opioid retseptorlari subtiplarining hech biri orqali vositachilik qilmasligi ko'rsatilgan. Klassik opioid retseptorlari (m, ph, p) dan tashqari retseptorlari subtiplari yoki qo'shimcha retseptorlari mavjudligi cheklangan dalillarga asoslangan, chunki uchta asosiy retseptorlarning atigi uchta geni aniqlangan.[32][33][34][35] Ushbu qo'shimcha retseptorlardan aniq aniqlangan yagona narsa bu zeta (b) opioid retseptorlari bo'lib, u uyali o'sish omili modulyatori bo'lgan met-enkefalin endogen ligand bo'lish. Ushbu retseptor hozirda eng ko'p opioid o'sish omili retseptorlari (OGFr).[36][37]

ε opioid retseptorlari

Boshqa bir postulyatsiya qilingan opioid retseptorlari bu opioid retseptorlari. Ushbu retseptorning mavjudligi endogen opioid peptiddan keyin shubha qilingan beta-endorfin ma'lum bir opioid retseptorlari vositachiligiga o'xshamaydigan qo'shimcha harakatlar ishlab chiqarishi ko'rsatilgan.[38][39] Ushbu retseptorning faollashishi kuchli bo'ladi og'riqsizlantirish va ozod qilish met-enkefalin; m agonisti kabi bir qator keng tarqalgan opioid agonistlari etorfin va agonist bremazosin, bu ta'sir uchun agonist sifatida harakat qilishlari ko'rsatilgan (hatto ularning taniqli maqsadlariga antagonistlar borligida ham),[40] esa buprenorfin epsilon antagonisti vazifasini bajarishi ko'rsatilgan. Hozirgi vaqtda epsilon retseptorlari uchun bir nechta tanlangan agonistlar va antagonistlar mavjud;[41][42] ammo, ushbu retseptor uchun genni topish bo'yicha harakatlar muvaffaqiyatsiz tugadi va m / δ / κ da epsilon vositachiligining ta'siri yo'q edi. "uch karra nokaut" bo'lgan sichqonlar,[43] epsilon retseptorlarini taklif qilish, ehtimol a qo'shilish varianti tarjimadan keyingi muqobil modifikatsiyadan olingan yoki a heteromer ma'lum bo'lgan opioid retseptorlarining ikki yoki undan ko'pini duragaylashdan olingan.

Aktivizatsiya mexanizmi

Opioid retseptorlari bir turi G oqsillari bilan bog'langan retseptorlari (GPCR). Ushbu retseptorlar markaziy asab tizimida va asabiy va asabiy bo'lmagan periferik to'qimalarda tarqaladi. Ular shuningdek yuqori konsentratsiyalarda joylashgan Periaqueduktal kulrang, Locus coeruleus, va Rostral ventromedial medulla.[44] Retseptorlar analjeziya uchun javobgardir va hujayradan tashqari aminokislotalar N-terminus, ettita trans-membranali spiral halqalar, uchta hujayradan tashqari ilmoqlar, uchta hujayra ichi halqalar va hujayra ichidagi karboksil C-terminaldan iborat. GPCR ning uchta hujayra tashqari tsikli cho'ntak qismlarini hosil qiladi, ular ichida signal molekulalari bog'lanib, javobni boshlashi mumkin. G oqsillari nukleotidlar bo'lgan maxsus oqsillardir Guanozin difosfat (YaIM) va Guanozin trifosfat (GTP) ga ulanish. Ular quyidagicha tasniflanadi heterotrimerik, ya'ni ular tarkibida alfa (a) subunit, beta (b) subunit va gamma (ph) kichik birlik mavjud bo'lgan uch xil kichik birlik mavjud.[45] Gamma va beta kichik birliklari doimiy ravishda bog'lanib, bitta G, kichik birligini hosil qiladi. Geterotrimerik G oqsillari signalni o'tkazishda muhim rol o'ynaydigan "molekulyar kalitlar" vazifasini bajaradi, chunki ular faollashtirilgan retseptorlardan ma'lumotni tegishli effektor oqsillariga etkazadi. G oqsilining barcha a-birliklarida palmitat mavjud bo'lib, u 16 uglerodli to'yingan yog 'kislotasi bo'lib, u sisteinli aminokislotaga labil, qaytariladigan tioester aloqasi orqali N-terminali yonida biriktiriladi. Bu shunday palmitoyatsiya alfa kichik bo'linmalarining hidrofobik xususiyati tufayli G oqsilining membrana fosfolipidlari bilan o'zaro ta'sir qilishiga imkon beradi. Gamma kichik birligi, shuningdek, lipid bilan modifikatsiyalangan va plazma membranasiga ham qo'shilishi mumkin. Ikki kichik birlikning bu xususiyatlari opioid retseptorlari G oqsilining lipid langarlari orqali membrana bilan doimiy ta'sir o'tkazishiga imkon beradi.[46]

Qachon agonistik ligand opioid retseptorlari bilan bog'lanib, konformatsion o'zgarish yuz beradi va YaA molekulasi Ga kichik birligidan ajralib chiqadi. Ushbu mexanizm murakkab va signalni uzatish yo'lining asosiy bosqichidir. Yalpi ichki mahsulot molekulasi biriktirilganda Ga kichik birligi harakatsiz holatda bo'ladi va nukleotid bilan bog'langan cho'ntak oqsil kompleksi ichida yopiladi. Biroq, ligandni bog'lashda retseptor faol konformatsiyaga o'tadi va bu trans-membranali spirallar orasidagi molekulalararo qayta tashkil etish orqali amalga oshiriladi. Retseptorlarning faollashishi transmembranli spirallarning sitoplazmatik tomonlarini uch va oltitasini ushlab turadigan "ionli qulf" ni chiqaradi va bu ularning aylanishiga olib keladi. Ushbu konformatsion o'zgarish sitosolik tomonda hujayra ichidagi retseptorlari domenlarini ochib beradi, bu esa G oqsilining faollashishiga olib keladi. YaIM molekulasi Ga kichik birligidan ajralganda, GTP molekulasi erkin nukleotid bilan bog'langan cho'ntagiga bog'lanadi va G oqsili faollashadi. GA (GTP) kompleksiga qaraganda zaif G af (GTP) kompleksiga ega bo'lgan G (GTP) kompleksi hosil bo'lib, G a kichik birligining G g kichik birligidan ajralib, G oqsilining ikki qismini hosil qiladi. . Hozirgi vaqtda kichik bo'linmalar effektor oqsillari bilan o'zaro aloqa qilishda erkin; ammo, ular hali ham plazma membranasiga lipid langarlari bilan biriktirilgan.[47] Bog'lab bo'lgandan so'ng, faol G oqsilining kichik bo'linmalari membrana ichida tarqaladi va hujayralararo effektor yo'llarida harakat qiladi. Bunga neyronal adenilat siklaza faolligini inhibe qilish, shuningdek membrananing giper-polarizatsiyasini kuchaytirish kiradi. Qachon adenil siklaza ferment kompleksi rag'batlantiriladi, bu hosil bo'lishiga olib keladi Tsiklik Adenozin 3 ', 5'-Monofosfat (cAMP), dan Adenozin 5 'trifosfat (ATP). cAMP ikkilamchi xabarchi vazifasini bajaradi, chunki u plazma membranasidan hujayraga o'tadi va signalni uzatadi.[48]

cAMP cAMP-ga bog'liq va faollashtiradi oqsil kinazasi A (PKA), bu hujayra ichidagi neyronda joylashgan. PKA a dan iborat holoenzim - bu fermentning koenzim bilan birikishi tufayli faollashadigan birikma. PKA fermenti tarkibida ikkita katalitik PKS-Ca subbirligi va regulyator PKA-R subunit dimer mavjud. PKA holofermenti normal sharoitda faol emas, shu bilan birga signal uzatish mexanizmida ilgari hosil bo'lgan cAMP molekulalari ferment bilan birlashganda, PKA konformatsion o'zgarishga uchraydi. Bu uni faollashtiradi va substrat fosforillanishini katalizatsiyalash qobiliyatini beradi.[49] CREB (cAMP javob elementini bog'laydigan oqsil) transkripsiya omillari oilasiga mansub va neyronning yadrosida joylashgan. PKA faollashganda, u CREB oqsilini fosforillaydi (yuqori energiyali fosfat guruhini qo'shadi) va uni faollashtiradi. CREB oqsili CAMP javob elementlari CRE bilan bog'lanadi va ba'zi genlarning transkripsiyasini ko'paytirishi yoki kamaytirishi mumkin. Yuqorida tavsiflangan cAMP / PKA / CREB signalizatsiya yo'li xotirani shakllantirish va og'riqni modulyatsiya qilishda hal qiluvchi ahamiyatga ega.[50] Bu induksiya va texnik xizmat ko'rsatishda ham muhimdir uzoq muddatli kuchaytirish, bu yotadigan hodisa sinaptik plastika - vaqt o'tishi bilan sinapslarning kuchayishi yoki kuchsizlanishi qobiliyati.

Voltajga bog'liq bo'lgan kaltsiy kanali, (VDCC), neyronlarning depolyarizatsiyasida muhim o'rin tutadi va neyrotransmitterlarning tarqalishini rag'batlantirishda katta rol o'ynaydi. Agonistlar opioid retseptorlari bilan bog'langanda G oqsillari faollashadi va ularning tarkibiy qismlari Ga va Gβγ bo'linmalariga ajraladi. Gβγ kichik birligi VDCC ning ikkita trans-membranali spirallari orasidagi hujayra ichidagi halqa bilan bog'lanadi. Kichik birlik voltajga bog'liq bo'lgan kaltsiy kanaliga bog'langanida, u voltajga bog'liq blok hosil qiladi, bu kanalni inhibe qiladi va kaltsiy ionlarining neyronga tushishini oldini oladi. Hujayra membranasiga ham o'rnatilgan G oqsil bilan bog'langan, ichkarida tuzatuvchi kaliy kanali. G yoki Ga (GTP) molekulasi kaliy kanalining C-terminali bilan bog'langanda, u faollashadi va kaliy ionlari neyrondan chiqarib yuboriladi.[51] Kaliy kanalining faollashishi va keyinchalik kaltsiy kanalining o'chirilishi membranani keltirib chiqaradi giperpolarizatsiya. Bu membrananing potentsiali o'zgarganda, u salbiyroq bo'ladi. Kaltsiy ionlarining kamayishi neyrotransmitterning pasayishini keltirib chiqaradi, chunki bu hodisa yuz berishi uchun kaltsiy juda zarur.[52] Bu kabi neyrotransmitterlarni anglatadi glutamat va modda P neyronlarning presinaptik terminalidan chiqarilishi mumkin emas. Ushbu nörotransmitterlar og'riqni uzatishda muhim ahamiyatga ega, shuning uchun opioid retseptorlari faollashishi ushbu moddalarning tarqalishini kamaytiradi va shu bilan kuchli og'riq qoldiruvchi ta'sirni yaratadi.

Patologiya

B-opioid retseptorlari mutatsiyalarining ayrim shakllari doimiy ravishda retseptorlarning faollashuviga olib keldi.[53]

Protein-oqsilning o'zaro ta'siri

Retseptorlari heteromerlari

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (dekabr 1996). "Xalqaro farmakologiya ittifoqi. XII. Opioid retseptorlari tasnifi". Farmakologik sharhlar. 48 (4): 567–92. PMID  8981566.ochiq kirish
  2. ^ Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). "Opioid retseptorlari va ularning ligandlari". Tibbiy kimyoning dolzarb mavzulari. 4 (1): 1–17. doi:10.2174/1568026043451618. PMID  14754373.ochiq kirish
  3. ^ Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL (2004). "Opioid retseptorlari". Biokimyo fanining yillik sharhi. 73: 953–90. doi:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073940. PMID  15189164.yopiq kirish
  4. ^ Martin WR (1967 yil dekabr). "Opioid antagonistlari". Farmakologik sharhlar. 19 (4): 463–521. PMID  4867058.yopiq kirish
  5. ^ Ingoglia NA, Dole VP (oktyabr 1970). "Sichqoncha miyasiga intraventrikulyar inyeksiyadan so'ng d- va l-metadonni lokalizatsiya qilish". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 175 (1): 84–7. PMID  5471456.yopiq kirish
  6. ^ Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (1971 yil avgust). "Sichqoncha miyasining hujayralararo hujayralardagi morfin kongener levorfanolning stereoospetsifik va o'ziga xos bo'lmagan o'zaro ta'siri". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 68 (8): 1742–7. Bibcode:1971 yil PNAS ... 68.1742G. doi:10.1073 / pnas.68.8.1742. PMC  389284. PMID  5288759.ochiq kirish
  7. ^ Pert CB, Snayder SH (mart 1973). "Opiat retseptorlari: asab to'qimalarida namoyish". Ilm-fan. 179 (4077): 1011–4. Bibcode:1973Sci ... 179.1011P. doi:10.1126 / science.179.4077.1011. PMID  4687585. S2CID  21783674.yopiq kirish
  8. ^ Terenius L (1973). "Narkotik analjeziklar va sinaptik plazma o'rtasida kalamush miya yarim korteksining membrana fraktsiyasi bilan stereo-o'ziga xos ta'sir o'tkazish". Acta Pharmacologica va Toxicologica. 32 (3): 317–20. doi:10.1111 / j.1600-0773.1973.tb01477.x. PMID  4801733.
  9. ^ Simon EJ, Hiller JM, Edelman I (1973 yil iyul). "Kuchli giyohvand analjezik (3H) etorfinning kalamush-miya homogenatiga stereo-spetsifik aloqasi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 70 (7): 1947–9. Bibcode:1973PNAS ... 70.1947S. doi:10.1073 / pnas.70.7.1947. PMC  433639. PMID  4516196.
  10. ^ Caruso TP, Takemori AE, Larson DL, Portoghese PS (aprel 1979). "Xloroksimorfamin va opioid retseptorlari joyiga yo'naltirilgan, alkogolizm agenti, giyohvandlik agonisti". Ilm-fan. 204 (4390): 316–8. Bibcode:1979Sci ... 204..316C. doi:10.1126 / science.86208. PMID  86208.
  11. ^ Caruso TP, Larson DL, Portoghese PS, Takemori AE (1980 yil dekabr). "Tanlangan 3H-xlornaltreksamin bilan bog'langan komplekslarni, sichqonlar miyasida mumkin bo'lgan opioid retseptorlari tarkibiy qismlarini ajratish". Hayot fanlari. 27 (22): 2063–9. doi:10.1016/0024-3205(80)90485-3. PMID  6259471.
  12. ^ Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ (yanvar 2006). "75 yillik opioid tadqiqotlari: Muqaddas Grail uchun hayajonli, ammo behuda izlanish". Britaniya farmakologiya jurnali. 147 qo'shimcha 1 (qo'shimcha 1): S153-62. doi:10.1038 / sj.bjp.0706435. PMC  1760732. PMID  16402099.
  13. ^ a b Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003 yil avgust). "Og'riqni uning manbasida hujum qilish: opioidlarga nisbatan yangi istiqbollar". Tabiat tibbiyoti. 9 (8): 1003–8. doi:10.1038 / nm908. PMID  12894165. S2CID  25453057.
  14. ^ a b Fine PG, Portenoy RK (2004). "2-bob: Endogen opioid tizim" (PDF). Opioid analjeziyasining klinik qo'llanmasi. McGraw tepaligi. Arxivlandi asl nusxasi (PDF) 2011-07-19.
  15. ^ Portoghese PS, Lunzer MM (2003 yil aprel). "Sichqoncha orqa miyasida delta-kappa heteromeri sifatida taxminiy delta1-opioid retseptorlari identifikatori". Evropa farmakologiya jurnali. 467 (1–3): 233–4. doi:10.1016 / s0014-2999 (03) 01599-1. PMID  12706480.
  16. ^ Stefano GB, Kream RM (iyun 2010). "Immunoregulyatsiya jarayonlarida opioid peptidlar va opiat alkaloidlari". Tibbiyot fanlari arxivi. 6 (3): 456–60. doi:10.5114 / aoms.2010.14271. PMC  3282526. PMID  22371785.
  17. ^ Stivens CW (yanvar 2009). "Umurtqali opioid retseptorlari evolyutsiyasi". Bioscience-dagi chegara. 14 (14): 1247–69. doi:10.2741/3306. PMC  3070387. PMID  19273128.
  18. ^ a b Furay AR, Neumaier JF (oktyabr 2011). "Opioid retseptorlari: bog'laydigan bog'lovchi". Nöropsikofarmakologiya. 36 (11): 2157–8. doi:10.1038 / npp.2011.147. PMC  3176578. PMID  21918519.
  19. ^ a b Bodnar RJ (2016 yil yanvar). "Endogen opiat va xatti-harakatlar: 2014". Peptidlar. 75: 18–70. doi:10.1016 / j.peptidlar.2015.10.009. PMID  26551874. S2CID  34578840.
  20. ^ Burkett JP, Spiegel LL, Inoue K, Murphy AZ, Young LJ (oktyabr 2011). "Dorsal striatumda m-opioid retseptorlarini faollashishi, kattalar uchun monogamozli dashtlarda ijtimoiy bog'lanish uchun zarurdir". Nöropsikofarmakologiya. 36 (11): 2200–10. doi:10.1038 / npp.2011.117. PMC  3176565. PMID  21734650.
  21. ^ Olmstead MC, Ouagazzal AM, Kieffer BL (2009). "Mu va delta opioid retseptorlari burunning poke vazifasida motor impulsivligini qarama-qarshi tartibga soladi". PLOS ONE. 4 (2): e4410. Bibcode:2009PLoSO ... 4.4410O. doi:10.1371 / journal.pone.0004410. PMC  2635474. PMID  19198656.
  22. ^ Akil H, Ouens C, Gutsteyn H, Teylor L, Curran E, Uotson S (1999). "Endogen opioidlar: umumiy nuqtai va dolzarb masalalar". Giyohvandlik va alkogolga qaramlik. 51 (1–2): 127–40. doi:10.1016 / s0376-8716 (98) 00071-4. PMID  9716935.
  23. ^ Trofimova I (2018 yil aprel). "Psixologik taksonomiyalarning o'lchovliligiga nisbatan funktsionallik va hissiy valentlik jumbog'i". London Qirollik Jamiyatining falsafiy operatsiyalari. B seriyasi, Biologiya fanlari. 373 (1744): 20170167. doi:10.1098 / rstb.2017.0167. PMC  5832691. PMID  29483351.
  24. ^ Tuominen L, Salo J, Xirvonen J, Nagren K, Leyn P, Melartin T va boshq. (2012 yil iyul). "Temperament xususiyati Zararni oldini olish frontal korteksda m-opioid retseptorlari mavjudligi bilan bog'liq: [(11) C] karfentanil yordamida PET tadqiqotlari". NeuroImage. 61 (3): 670–6. doi:10.1016 / j.neuroimage.2012.03.063. PMID  22484309. S2CID  26046363.
  25. ^ Cruz-Gordillo P, Fedrigo O, Ray GA, Babbitt CC (2010). "Odamlar va shimpanzalar o'rtasidagi opioid genlarining ekspressionidagi keng o'zgarishlar". Miya, o'zini tutish va evolyutsiyasi. 76 (2): 154–62. doi:10.1159/000320968. PMID  21079395. S2CID  252466.
  26. ^ Rockman MV, Hahn MW, Soranzo N, Zimprich F, Goldstein DB, Wray GA (dekabr 2005). "Qadimgi va so'nggi ijobiy tanlov odamlarda opioid sis-regulyatsiyasini o'zgartirdi". PLOS biologiyasi. 3 (12): e387. doi:10.1371 / journal.pbio.0030387. PMC  1283535. PMID  16274263. ochiq kirish
  27. ^ Aggrawal A (1995 yil 1-may). "Afyun: giyohvand moddalar qiroli". Opioidlar: o'tmish, hozirgi va kelajak. BLTC tadqiqotlari. Arxivlandi asl nusxasidan 2012 yil 26 mayda. Olingan 29 dekabr, 2013.
  28. ^ Lord JA, Waterfield AA, Xyuz J, Kosterlitz HW (iyun 1977). "Endogen opioid peptidlar: ko'p sonli agonistlar va retseptorlar". Tabiat. 267 (5611): 495–9. Bibcode:1977 yil natur.267..495L. doi:10.1038 / 267495a0. PMID  195217. S2CID  4160761.
  29. ^ Lemke, Tomas L.; Uilyams, Devid X.; Foye, Uilyam O. (2002). "Opioid analjeziklari; kartoshka, DS". Foyening tibbiy kimyo tamoyillari. Xagerstaun, MD: Lippincott Uilyams va Uilkins. ISBN  978-0-683-30737-5.
  30. ^ Girdlestone D (2000 yil oktyabr). "Opioid retseptorlari; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD va boshq.". IUPHAR retseptorlari tavsifi va tasnifi (2-nashr). London: IUPHAR Media. 321–333 betlar.
  31. ^ "Opioid retseptorlari". IUPHAR ma'lumotlar bazasi. Xalqaro farmakologiya ittifoqi (2008-08-01).
  32. ^ Dietis N, Rowbotham DJ, Lambert DG (iyul 2011). "Opioid retseptorlari subtiplari: faktmi yoki artefaktmi?". Britaniya behushlik jurnali. 107 (1): 8–18. doi:10.1093 / bja / aer115. PMID  21613279.
  33. ^ Grevel J, Yu V, Sadée V (may 1985). "Sichqon miyasida labil nalokson biriktiruvchi joyining (lambda joyining) xarakteristikasi". Neyrokimyo jurnali. 44 (5): 1647–56. doi:10.1111 / j.1471-4159.1985.tb08808.x. PMID  2985759.
  34. ^ Mizoguchi H, Narita M, Nagase H, Tseng LF (oktyabr 2000). "G-oqsillarni sichqoncha ponlari / medulla tarkibidagi beta-endorfin bilan faollashishi mu- va taxminiy epsilon-retseptorlarini stimulyatsiya qilish orqali amalga oshiriladi". Hayot fanlari. 67 (22): 2733–43. doi:10.1016 / S0024-3205 (00) 00852-3. PMID  11105989.
  35. ^ Wollemann M, Benyhe S (iyun 2004). "Opioid peptidlarning opioid bo'lmagan harakatlari". Hayot fanlari. 75 (3): 257–70. doi:10.1016 / j.lfs.2003.12.005. PMID  15135648.
  36. ^ Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ (2000 yil fevral). "Odamlarda opioid o'sish faktori retseptorini (OGFr) kodlovchi kDNKlarning klonlanishi, sekvensiyasi, xromosoma joylashuvi va funktsiyasi". Miya tadqiqotlari. 856 (1–2): 75–83. doi:10.1016 / S0006-8993 (99) 02330-6. PMID  10677613. S2CID  37516655.
  37. ^ Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ (fevral 2002). "Opioid o'sish omili retseptorlari biologiyasi (OGFr)". Miya tadqiqotlari. Miya tadqiqotlari bo'yicha sharhlar. 38 (3): 351–76. doi:10.1016 / S0165-0173 (01) 00160-6. PMID  11890982. S2CID  37812525.
  38. ^ Vyster M, Schulz R, Herz A (dekabr 1979). "Opioidlarning mu-, delta- va epsilon-opiat retseptorlariga nisbatan o'ziga xos xususiyati". Nevrologiya xatlari. 15 (2–3): 193–8. doi:10.1016/0304-3940(79)96112-3. PMID  231238. S2CID  53251283.
  39. ^ Schulz R, Vüster M, Herz A (1981 yil mart). "Epsilon-opiat retseptorlarining farmakologik tavsifi". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 216 (3): 604–6. PMID  6259326.
  40. ^ Narita M, Tseng LF (mart 1998). "Miyada beta-endorfinga sezgir" epilon-opioid retseptorlari "mavjudligiga dalillar: epsilon vositachiligidagi antinotsitseptsiya mexanizmlari". Yapon farmakologiya jurnali. 76 (3): 233–53. doi:10.1254 / jjp.76.233. PMID  9593217.
  41. ^ Fujii H, Narita M, Mizoguchi H, Murachi M, Tanaka T, Kawai K va boshq. (2004 yil avgust). "Epsilon opioid retseptorlari agonistining dori-darmonlari dizayni va sintezi: 17- (siklopropilmetil) -4,5alpa-epoksi-3,6beta-dihidroksi-6,14-endoethenomorphinan-7alpha- (N-methyl-N-fenethyl) carboxamide (TAN-) 821) epsilon opioid retseptorlari vositachiligida qo'zg'atuvchi antinotsitseptsiya ". Bioorganik va tibbiy kimyo. 12 (15): 4133–45. doi:10.1016 / j.bmc.2004.05.024. PMID  15246090.
  42. ^ Fujii H, Nagase H (2006). "Tanlangan epsilon opioid retseptorlari agonisti TAN-821 va antagonisti TAN-1014 ning oqilona dori dizayni". Hozirgi dorivor kimyo. 13 (10): 1109–18. doi:10.2174/092986706776360851. PMID  16719773.
  43. ^ Contet C, Matifas A, Kieffer BL (2004 yil may). "Uch karra opioid retseptorlari nokaut sichqonchasining miyasida G-oqsil bilan bog'langan epsilon retseptorlari uchun dalillar yo'q". Evropa farmakologiya jurnali. 492 (2–3): 131–6. doi:10.1016 / j.ejphar.2004.03.056. PMID  15178356.
  44. ^ Al-Xasani R, Bruchas MR (2011 yil dekabr). "Opioid retseptorlariga bog'liq signalizatsiya va xatti-harakatlarning molekulyar mexanizmlari". Anesteziologiya. 115 (6): 1363–81. doi:10.1097 / ALN.0b013e318238bba6. PMC  3698859. PMID  22020140.
  45. ^ "Hujayra biologiyasining asoslari bilan tanishish | Ilm-fanni Scitizer-da o'rganing". www.nature.com. Olingan 2017-11-08.
  46. ^ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (1995 yil yanvar). "Trimerik G oqsillarining lipid modifikatsiyalari". Biologik kimyo jurnali. 270 (2): 503–6. doi:10.1074 / jbc.270.2.503. PMID  7822269.
  47. ^ Filipp F, Sengupta P, Scarlata S (2007 yil iyun). "G oqsillari bilan bog'langan retseptorlari va unga mos keladigan G oqsillari orqali signal berish stokiyometrik cheklangan modelga amal qiladi". Biologik kimyo jurnali. 282 (26): 19203–16. doi:10.1074 / jbc.M701558200. PMID  17420253.
  48. ^ ML-ni boshqaring (1975 yil noyabr). "Adenil siklaza". Jarrohlik yilnomalari. 182 (5): 603–9. doi:10.1097/00000658-197511000-00012. PMC  1344045. PMID  172034.
  49. ^ Keshvani MM, Kanter JR, Ma Y, Uaylderman A, Darshi M, Insel PA, Teylor SS (oktyabr 2015). "S49 limfoma hujayralarini namuna tizimi sifatida ishlatadigan tsiklik AMP / protein kinaz A- va glyukokortikoidlar vositasida apoptozning mexanizmlari". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 112 (41): 12681–6. Bibcode:2015PNAS..11212681K. doi:10.1073 / pnas.1516057112. PMC  4611605. PMID  26417071.
  50. ^ Shao XM, Sun J, Jiang YL, Liu BY, Shen Z, Fang F va boshq. (2016). "CAMP / PKA / CREB yo'lining inhibatsiyasi, kalamush og'rig'i xotirasi modelida oldingi singulat korteksidagi elektroakupunkturaning analjezik ta'siriga yordam beradi". Asab plastisiyasi. 2016: 5320641. doi:10.1155/2016/5320641. PMC  5206448. PMID  28090359.
  51. ^ Yamada M, Inanobe A, Kurachi Y (dekabr 1998). "Kaliy ion kanallarining G oqsilini regulyatsiyasi". Farmakologik sharhlar. 50 (4): 723–60. PMID  9860808.
  52. ^ Kosten TR, Jorj TP (2002 yil iyul). "Opioidga bog'liqlikning neyrobiologiyasi: davolashga ta'siri". Ilm-fan va amaliyot istiqbollari. 1 (1): 13–20. doi:10.1151 / spp021113. PMC  2851054. PMID  18567959.
  53. ^ Befort K, Zilliox C, Filliol D, Yue S, Kieffer BL (iyun 1999). "III va VII transmembran domenlaridagi mutatsiyalar ta'sirida delta opioid retseptorlari konstitutsiyaviy faollashuvi". Biologik kimyo jurnali. 274 (26): 18574–81. doi:10.1074 / jbc.274.26.18574. PMID  10373467.
  54. ^ Fujita V, Gomes I, Devi LA (sentyabr 2014). "GPCR signalizatsiyaidagi inqilob: opioid retseptorlari heteromerlari yangi terapevtik maqsadlar sifatida: IUPHAR sharh 10". Britaniya farmakologiya jurnali. 171 (18): 4155–76. doi:10.1111 / bph.12798. PMC  4241085. PMID  24916280.

Tashqi havolalar