Hsp90 - Hsp90 - Wikipedia

Gistidin kinaz-, DNK-giraza B- va HSP90 ga o'xshash ATPaza
Hsp90.jpg
Qattiq lenta modeli xamirturush Hsp90-dimer (a-spirallar = qizil, b-varaqlar = moviy, ko'chadan = kulrang) bilan ATP (qizil tayoq diagrammasi).[1]
Identifikatorlar
BelgilarHATPase_c
PfamPF02518
Pfam klanCL0025
InterProIPR003594
AqlliSM00387
SCOP21ei1 / QOIDA / SUPFAM
Hsp90 oqsili
PDB 1ah6 EBI.jpg
Xamirturushli Hsp90 shaperonining N-terminal domenining tuzilishi.[2]
Identifikatorlar
BelgilarHsp90
PfamPF00183
InterProIPR020576
PROSITEPDOC00270
SCOP21ah6 / QOIDA / SUPFAM
Xamirturushli issiqlikni keltirib chiqaradigan Hsp90 domen tuzilishi. Yuqori: Dimerik Hsp90 ning kristallografik tuzilishi.[1] Bog'langan ATP molekulalari kosmik to'ldirish sharlari bilan ifodalanadi. Pastki: Xamirturushning 1D ketma-ketligi Hsp90. NTD = N-terminal domen (qizil), MD = o'rta domen (yashil), CTD = C-terminali domen (ko'k).
Kristalografik tuzilish Hsp90 ning ATP bog'laydigan cho'ntagida, bu erda ATP to'p va tayoqcha bilan tasvirlangan (uglerod atomlari = kulrang, azot = ko'k, kislorod = qizil, fosfor = to'q sariq) va Hsp90 qattiq sirt sifatida tasvirlangan (salbiy zaryadlangan = qizil, ijobiy zaryadlangan = ko'k, elektrostatik ravishda neytral = kulrang).[1]
Hsp90-ning qisqich harakati ATPase tsikl NTD = N-terminal domeni, MD = o'rta domen, CTD = C-terminal domeni.
Hsp90 shaperon tsikli. X / Y pishmagan, to'liq bo'lmagan buklangan oqsilni anglatadi steroid retseptorlari. Hsp40, Hsp70 va p23 sherik chaperones esa Xop a she-chaperone. Shuningdek, X-X etuk to'g'ri katlanmış oqsil dimerini ifodalaydi.

Hsp90 (issiqlik zarbasi oqsili 90) a shaperon oqsili bu boshqa oqsillarga yordam beradi katlama to'g'ri, qarshi oqsillarni stabillashtiradi issiqlik stresi va yordam beradi oqsil parchalanishi. Shuningdek, u o'smaning o'sishi uchun zarur bo'lgan bir qator oqsillarni stabillashtiradi, shuning uchun Hsp90 inhibitörleri saratonga qarshi dorilar sifatida tekshiriladi.

Issiqlik zarbasi oqsillari, sinf sifatida, eng yuqori ifoda etilganlar qatoriga kiradi uyali barcha turlardagi oqsillar.[3] Ismidan ko'rinib turibdiki, issiqlik zarbasi oqsillari yuqori harorat ta'sirida hujayralarni himoya qiladi. Ular stresssiz hujayralardagi umumiy oqsilning 1-2% ni tashkil qiladi. Ammo hujayralarni qizdirganda issiqlik zarbasi oqsillarining ulushi uyali oqsillarning 4-6% gacha ko'payadi.[4]

Issiqlik shoki oqsili 90 (Hsp90) issiqlik bilan bog'liq oqsillarning eng keng tarqalganlaridan biridir. "90" og'irligi taxminan 90 ga teng ekanligidan kelib chiqadi kiloDaltons. 90 kDa oqsil tolali bo'lmagan oqsil uchun juda katta hisoblanadi. Hsp90 topilgan bakteriyalar va barcha filiallari eukarya, lekin bu ko'rinishda yo'q arxey.[5] Sitoplazmik Hsp90 har qanday sharoitda ham hayotiylik uchun juda muhimdir eukaryotlar, bakterial homolog HtpG issiqlik bo'lmagan stress sharoitida tarqatiladi.[6]

Bu oqsil birinchi navbatda qizdirish, suvsizlantirish yoki boshqa usullar bilan ta'sirlangan hujayralardan oqsillarni ajratib olish yo'li bilan ajratib olingan va bularning hammasi hujayraning oqsillari boshlanadi denature.[7] Keyinchalik, Hsp90 ning stresssiz hujayralarda ham muhim funktsiyalari borligi aniqlandi.

Isoformlar

Hsp90 yuqori darajada saqlanib qolgan va bakteriyalardan sutemizuvchilargacha bo'lgan turli xil organizmlarda, shu jumladan prokaryotik analog HtpG (yuqori haroratli oqsil G) 40% ketma-ketlik identifikatori va 55% odam oqsiliga o'xshashligi bilan ajralib turadi.[5] Xamirturush Hsp90 inson Hsp90a bilan 60% bir xil.

Yilda sutemizuvchi hujayralar, ikkita yoki undan ko'p genlarni kodlash mavjud sitosolik Hsp90 gomologlari,[5] inson Hsp90a bilan Hsp90 ga 85% ketma-ketlik identifikatsiyasini ko'rsatmoqda.[8] A- va b-shakllar a natijasi deb o'ylashadi genlarning takrorlanishi million yillar oldin sodir bo'lgan voqea.[5]

Hsp90ni kodlovchi beshta funktsional inson genlari oqsil izoformlari quyida keltirilgan:[8]

oilasubcellular
Manzil		subfamilygenoqsil
HSP90AsitosolikHSP90AA
(induktiv )		HSP90AA1Hsp90-a1
HSP90AA2Hsp90-a2
HSP90AB
(tarkibiy jihatdan ifoda etilgan )		HSP90AB1Hsp90-β
HSP90Bendoplazmatik
retikulum		HSP90B1Endoplazmin /
GRP-94
TRAPmitoxondrialTRAP1TNF Receptor-
Aaloqador Protein 1

12 kishi bor psevdogenlar oqsil sifatida ifodalanmagan qo'shimcha Hsp90 izoformalarini kodlaydigan (funktsional bo'lmagan genlar).

Yaqinda sitosolik Hsp90 ning ATP bilan bog'lanish joyiga ega bo'lmagan membrana bilan bog'liq varianti aniqlandi va unga nom berildi Hsp90N.[9] Ushbu HSP90a-b-N transkripti ximera bo'lib, birinchi 105 bp kodlash ketma-ketligi olingan CD47 3q13.2 xromosomasidagi gen va qolgan kodlash ketma-ketligi HSP90AA1.[8] Ammo keyinchalik genlarni kodlovchi Hsp90N inson genomida mavjud emasligi isbotlandi. Ehtimol, bu klonlash artefakti yoki bitta hujayra chizig'ida yuzaga keladigan xromosomalarning qayta tashkil etilishi mahsulotidir.[10]

Tuzilishi

Umumiy xususiyatlar

Hsp90 ning umumiy tuzilishi umumiy oqsillarni o'z ichiga olganligi bilan boshqa oqsillarga o'xshaydi ikkilamchi strukturaviy elementlar (ya'ni, alfa spirallar, beta plashli choyshab va tasodifiy bobinlar). A bo'lish sitoplazmatik oqsil tarkibida oqsilning shar shaklida bo'lishi kerak, bu asosan ichkarida qutbsiz va tashqi tomondan qutbli bo'lib, suv bilan eritilishi kerak. Hsp90 tarkibida to'qqizta spiral va sakkizta anti-parallel beta plyonka varaqlari mavjud bo'lib, ular bir nechta alfa / beta sendvichlarni hosil qiladi. The 310 spirallar oqsilning aminokislota qoldiqlarining taxminan 11% ni tashkil qiladi, bu boshqa oqsillarda o'rtacha 4% dan ancha yuqori.[11]

Domen tuzilishi

Hsp90 to'rtta strukturadan iborat domenlar:[12][13][14]

  • juda konservalangan N-terminal ~ 25 kDa domen (NTD)
  • N-terminalni o'rta domen bilan bog'laydigan "zaryadlangan bog'lovchi" mintaqasi
  • ~ 40 kDa bo'lgan o'rta domen (MD)
  • a C-terminali ~ 12 kDa domen (CTD).

Kristalli inshootlar ning N-terminal domeni uchun mavjud xamirturush va inson Hsp90,[15][16][17] inhibitörleri bo'lgan va N-terminali komplekslari uchun nukleotidlar,[15][16] va xamirturush Hsp90 ning o'rta domeni uchun.[18] Yaqinda to'liq uzunlikdagi Hsp90 uchun tuzilmalar E. coli (2IOP​, 2IOQ​),[19] xamirturush (2CG9​, 2CGE​),[20] va it endoplazmik retikulum (2O1U​, 2O1V​)[21] aniqlandi.[22]

Hsp90 shakllari homodimerlar bu erda kontakt joylari dimerning ochiq konformatsiyasida C-terminalida joylashgan. N-termini dimerning yopiq konformatsiyasida ham aloqa qiladi.[18]

N-terminal domeni

N-terminal domeni ko'rsatmoqda homologiya nafaqat Hsp90 chaperone oilasi a'zolari orasida, balki ATPase / kinase a'zolariga ham GHKL (Gyrase, Hsp90, Histidin Kinase, MutL ) superfamily.[13]

ATP va inhibitor uchun umumiy bog'lovchi cho'ntak geldanamitsin N-terminal domenida joylashgan.[15][16] ATP bilan o'zaro aloqada bevosita ishtirok etadigan aminokislotalar Leu34, Asn37, Asp79, Asn92, Lys98, Gly121 va Phe124. Bundan tashqari, Mg2+ va bir nechta suv molekulalari ko'prikli elektrostatik va vodorod bilan bog'lanish o'zaro ta'sirlar, navbati bilan, Hsp90 va ATP o'rtasida. Bundan tashqari, ATP uchun Glu33 kerak gidroliz.

O'rta domen

O'rta domen uchta mintaqaga bo'linadi:

  • 3 qavatli a-b-a sendvich
  • 3 burilishli a-spiral va tartibsiz ilmoqlar
  • 6 burilishli a-spiral.[13]

MD, shuningdek, mijoz oqsillarini biriktirishda ishtirok etadi. Masalan, Hsp90 MD bilan o'zaro aloqasi ma'lum bo'lgan oqsillarga PKB / kiradiAkt1, eNOS,[23][24] Aha1, Hch1. Bundan tashqari, MD bilan substratning bog'lanishi (masalan, Aha1 va Hch1 tomonidan) ATPase Hsp90 faoliyati.[18][25]

C-terminal domeni

C-terminal domenida N-terminal Bergerat cho'ntagi egallaganida kirish imkoniga ega bo'lgan muqobil ATP-bog'lovchi sayt mavjud.[26][27]

Oqsilning C-terminal uchida tetratrikopeptid takrorlanishining (TPR) motifini aniqlash joyi, konservalangan MEEVD pentapeptidi, masalan, ko-faktorlar bilan ta'sir o'tkazish uchun javobgardir. immunofilinlar FKBP51 va FKBP52, stressni keltirib chiqaradigan fosfoprotein 1 (Sti1 / Hop), siklofilin-40, PP5, Tom70, va yana ko'p narsalar.[28]

Mexanizm

Hsp90 oqsilida uchta funktsional domen mavjud ATP - har biri oqsil funktsiyasida hal qiluvchi rol o'ynaydigan bog'lovchi, oqsillarni bog'lovchi va dimerlashtiruvchi domen.

ATP majburiy

Yaqinidagi oqsil mintaqasi N-terminali yuqori afinitli ATP bilan bog'lanish joyiga ega. ATP 15 ga teng bo'lgan oqsil tomonidagi katta yoriq bilan bog'lanadiÅ (1,5 nanometr) chuqurlikda. Ushbu yoriq ATP ga yuqori yaqinlikka ega va unga mos oqsil substratini berganda Hsp90 ATPni ADP va Pmen. ATP ulanishining to'g'ridan-to'g'ri inhibitörleri yoki allosterik ATP bilan bog'lanish yoki ATPaza faolligining inhibitörleri Hsp90 funktsiyasini to'sib qo'yishi mumkin.[11] Hsp90 ning ATP bilan bog'lanish mintaqasining yana bir qiziq xususiyati shundaki, uning ADP bilan bog'langan holatida ochiq va ATP bilan bog'langan holatda yopiq bo'lgan "qopqoq" mavjud.[29] Ochiq konformatsiyada qopqoq intraprotein ta'siriga ega emas va yopilganda bir nechta qoldiqlar bilan aloqa qilishadi.[30] Ushbu qopqoqning Hsp90 faoliyatiga qo'shgan hissasi aniqlandi saytga yo'naltirilgan mutagenez. Qo'shimcha vodorod bog'lanishini hosil qilish orqali oqsilning yopiq konformatsiyasini barqarorlashtiradigan Ala107Asp mutanti ATPaza faolligini sezilarli darajada oshiradi va AMP + PnP konformatsiyasini o'zgarishsiz qoldiradi.[30]

The ATPase - Hsp90 ning bog'lanish mintaqasi hozirda qizg'in o'rganilmoqda, chunki u ushbu oqsilni yo'naltiradigan dorilarning asosiy bog'lanish joyidir.[31] Hsp90ning ushbu bo'limiga qaratilgan antitumor dorilar antibiotiklarni o'z ichiga oladi geldanamitsin,[11][32] herbimitsin, radikikol, deguelin,[33] derrubon,[34] macbecin,[35] va beta-laktamlardan iborat.[36]

Protein bilan bog'lanish

Hsp90 ning oqsillarni bog'lovchi mintaqasi tomonga qarab joylashgan C-terminali amino ketma-ketlikning Hsp90 oqsili ikkita asosiy konformatsion holatni qabul qilishi mumkin. Birinchisi ATP bilan bog'langan ochiq holat, ikkinchisi esa yopiq ADP bilan bog'langan holat. Shunday qilib, ATP gidrolizi odatda "pincer-type" deb ataladigan oqsillarni bog'lash joyidagi konformatsion o'zgarishlarni boshqaradi.[37]

Hsp90, ochiq konformatsiyada, bir qismini qoldiradi hidrofob noan'anaviy gidrofobik hududlarga duch kelgan, ochilgan va notekis oqsillarga ta'sir qiladigan qoldiqlar yuqori yaqinlik bilan jalb qilinadi.[38] Bog'langan substrat mavjud bo'lganda, N-terminal domeni yaqinida ATPase funktsiyasi tomonidan energiya chiqaradigan ATP gidrolizi konstruktiv o'zgarishlarni majbur qiladi, bu esa substrat ustiga Hsp90 ni mahkamlaydi.[30] GyrB va kabi boshqa molekulyar qisqich oqsillariga o'xshash reaktsiyada MutL, bu sayt deyarli Hsp90 rol o'ynaydigan barcha oqsillarni katlama funktsiyalarini boshqaradi. Aksincha, MutL va GyrB funktsiyalari topoizomerazalar va DNKning salbiy umurtqa pog'onasiga elektrostatik ravishda jalb qilingan, yuqori miqdorda musbat zaryadlangan yon zanjirlarga ega zaryad qisqichidan foydalaning.[39]

Hsp90 ning oqsillarga yopishib olish qobiliyati unga bir nechta funktsiyalarni bajarishga imkon beradi, shu jumladan katlamaga yordam berish, birikishni oldini olish va transportni osonlashtirish.

Funktsiya

Oddiy hujayralar

Stresssiz hujayralarda Hsp90 yordam ko'rsatishni o'z ichiga olgan bir qator muhim rollarni bajaradi katlama, hujayra ichidagi transport, parvarishlash va oqsillarni parchalanishi hamda hujayra signalizatsiyasini osonlashtiradi.

Proteinni katlama va shaperon rolini o'ynaydi

Hsp90 ko'plab oqsillarning tabiiy bo'lmagan tuzilmalari bilan birlashishi ma'lum bo'lib, bu Hsp90 umuman oqsillarni katlanmasında ishtirok etadi degan taklifni keltirib chiqardi.[40] Bundan tashqari, Hsp90 "mijoz" yoki "substrat" ​​oqsillarining keng birlashuvini bostirishi va shu sababli umumiy himoya chaperone vazifasini bajarishi ko'rsatilgan.[41][42][43] Biroq, Hsp90 boshqa chaperonlarga qaraganda biroz ko'proq tanlangan.[44]

Oqsillarning parchalanishi

Endi keraksiz bo'lgan yoki noto'g'ri katlanmış yoki boshqa biron bir tarzda zarar ko'rgan ökaryotik oqsillar odatda yo'q qilish uchun belgilanadi polyubikvitatsiya yo'l. Ushbu keng tarqalgan oqsillar 26S tomonidan tan olinadi va parchalanadi proteazom.[45][46] Demak, 26S proteazom hujayraning oqsillarni parchalanish mexanizmining ajralmas qismi hisoblanadi. Bundan tashqari, doimiy ravishda ishlaydigan Hsp90 funktsional ta'minoti kerak uchinchi darajali tuzilish proteazomning.[47] Nihoyat, issiqlikka sezgir Hsp90 mutantlari va 26S proteazomasi bilan o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatadiki, Hsp90 proteazomaning ATPase faolligining ko'pi uchun, hammasi uchun javobgardir.[45]

Steroid retseptorlari bilan o'zaro ta'sir

Ning translokatsiyasining sxematik diagrammasi glyukokortikoid retseptorlari (GR) sitoplazmadan Hsp90 (90) yordam beradigan yadroga.[48] Sitoplazmada GR Hsp90 va bilan komplekslanadi immunofilin FKBP51 (51). Gormonning GR bilan bog'lanishi kompleksdagi konformatsion o'zgarishni keltirib chiqaradi, natijada FKBP51 uchun almashinuv paydo bo'ladi FKBP52 (52). FKBP52 o'z navbatida dynein (dyn) ga biriktiruvchi motor oqsili sitoskelet va GR kompleksini yadroga tashiydi. Yadroga tushganidan so'ng, kompleks GR ni ajratib turadi, u kamayadi va DNK bilan bog'lanib, DNKning transkripsiyasini osonlashtiradi. mRNA.
Ning HSP90 ga bog'liq tsikli steroid gormoni retseptorlari (SHR) faollashtirish. SHRni faollashtirish uchun minimal kompleksga quyidagilar kiradi HSP40, HSP70, HOP (Hspni tashkil qiluvchi oqsil), HSP90 va p23 oqsil. Faqatgina tarjima qilinganidan keyin steroid gormoni retseptorlari HSP40 va HSP70 (yuqori, chap) bilan bog'lanadi. Keyinchalik, HOP oqsili (tarkibiga kiritilgan TPR domenlari ) uni HSP90-ga etkazib berish. HOP, HSP70 va HSP90 o'rtasidagi o'zaro aloqada ularning C-terminal domenlari orqali vositachilik qiladi. Ushbu transfer faqatgina agar amalga oshiriladi ADP HSP90 bilan bog'langan. ADP ning almashinuvi ATP ichida N-terminalli cho'ntak HSP70 va uning ko-chaperonlarini kompleksdan ajratib, keyin p23 bilan birikadi (HSP90 dimerining N-terminal tomoni orqali), bu ATP gidrolizini oldini oladi va immunofilinlar, bu HOP o'rnini bosadi (o'ngda). Ushbu nuqtada, agar chaperone bog'langan bo'lsa geldanamitsin, bu ADP bilan bog'lanishni taqlid qiladi, oqsillar p23 va HOP ajraladi va CHIP, E3 ubikuitin ligaz, kompleksga biriktirilgan va SHR retseptorlari proteazom-mediatlangan yo'l orqali parchalanmoqda (pastki, o'ng). Immunofilinlar, FKBP51 va FKBP52, HSP90-SHR-ligand komplekslarini bo'ylab transportirovka qilish uchun javobgardir mikrotubula tolalar (qo'shimcha ravishda, dinamitin va dynein, mikrotubulaga bog'liq oqsillar bu jarayonda ishtirok etadi). Shuning uchun gormonlar translokatsiyasi, p53 va ehtimol sitoplazmadagi boshqa HSP90 substrat oqsillari tez va qattiq nazorat ostida. HSP90 nukleotid bilan bog'laydigan cho'ntak ichidagi ATP gidrolizi kompleksning ajralishiga olib keladi. Keyinchalik, steroid gormon retseptorlari xiralashadi va ga ko'chiriladi yadro (pastki, chap). Keyinchalik SHR-gormon komplekslari ularni nazorat qilish uchun gormonlarga ta'sir qiluvchi genlarning promotorlaridagi DNKning qatorlari bilan bog'lanadi. transkripsiya. Shuni ta'kidlash kerakki, yadro ichidagi SHRlarning harakati ham HSP90 va ATP ga bog'liq. Ammo HSP90-HSP70-SHR komplekslari umuman olganda yadroviy konvert teshiklari orqali o'tishi mumkinmi yoki yadro konvertining ikkala tomonidagi alohida HSP90 molekulyar komplekslari o'rtasida o'tishi mumkinligi ma'lum emas. [49]

The glyukokortikoid retseptorlari (GR) - bu eng yaxshi o'rganilgan misol steroid retseptorlari uning funktsiyasi hal qiluvchi darajada Hsp90 bilan o'zaro ta'sirga bog'liq.[50][51] Ukol gormoni yo'q bo'lganda kortizol, GR yashaydi sitozol bir nechta chaperone oqsillari bilan komplekslangan, shu jumladan Hsp90 (o'ngdagi rasmga qarang). Ushbu chaperonlar GRni gormonni bog'lashga qodir holatda ushlab turadilar. Hsp90 ning ikkinchi roli bog'lanishdir immunofilinlar (masalan, FKBP52 ) ga GR kompleksini biriktiruvchi dynein oqsil savdosi yo'li, bu ko'chiradi sitoplazmadan yadroga faollashgan retseptor.[52] Yadroga kirgandan so'ng, GR dimerlanadi va DNKning o'ziga xos ketma-ketliklari bilan bog'lanadi va shu bilan tartibga soladi GR javob beradigan genlarning ekspressioni. Hsp90 shuningdek, bir nechta boshqa steroid retseptorlari, shu jumladan majburiy ulanish uchun mas'ul bo'lganlarning to'g'ri ishlashi uchun talab qilinadi aldosteron,[53] androgen,[54] estrogen,[55] va progesteron.[56]

Saraton hujayralari

Saraton hujayralari bir qator oqsillarni, shu jumladan o'sish faktori retseptorlarini, masalan, EGFR ni,[57] yoki kabi signal transduktsiya oqsillari PI3K va AKT (Ushbu oqsillarning inhibatsiyasi qo'zg'atishi mumkin apoptoz ). Hsp90 turli xil o'sish omillari retseptorlarini barqarorlashtiradi[58] va PI3K va AKT oqsillarini o'z ichiga olgan ba'zi signal molekulalari. Shuning uchun Hsp90 ning inhibatsiyasi pastga tartibga soladi The PI3K / AKT yo'li anti-regulyatsiyani pasayishiga olib keladiapoptotik oqsil Bcl-w natijada saraton va qarigan hujayralar.[59][15][60]

Hsp90 ning saraton kasalligidagi yana bir muhim roli bu kabi mutant oqsillarni stabillashidir v-Src, birlashma onkogen Bcr / Abl va mutant shakllari p53 hujayralarni o'zgartirish jarayonida paydo bo'ladi. Ko'rinib turibdiki, Hsp90 DNK mutatsiyalari natijasida hosil bo'lgan unchalik barqaror bo'lmagan oqsillarning "himoyachisi" vazifasini bajarishi mumkin.[61]

Hsp90 qon tomir endotelial o'sish omilini induksiya qilish uchun ham zarur (VEGF ) va azot oksidi sintezi (NOS).[24] Ikkalasi ham muhimdir de novo angiogenez bu o'simta to'qimalarida kislorodning diffuziya masofasidan yuqori o'sishi uchun zarur.[61] Shuningdek, bu bosqinchilik qadamini targ'ib qiladi metastaz yordam berish orqali matritsali metalloproteinaza MMP2.[62] Hsp90 koper-shaperonlar bilan birgalikda o'simta hujayralari apoptozini modulyatsiya qiladi " AKT,[23] o'sma nekrozi omil retseptorlari (TNFR) va yadro omili-DB (NF-bB) funktsiyasi. "[63] Shuningdek, Hsp90 onkogenezdagi ko'plab asosiy jarayonlarda qatnashadi, masalan, o'sish signallarining o'zini o'zi ta'minlashi, mutant oqsillarni stabillashishi, angiogenez va metastaz.

Klinik ahamiyati

Hsp90 hujayrada ziddiyatli rollarni o'ynaydi, chunki u oqsillarni yaratish va parvarish qilish hamda yo'q qilish uchun juda muhimdir. Uning normal funktsiyasi hujayralar sog'lig'ini saqlash uchun juda muhimdir, ammo uning tartibga solinmaganligi hissa qo'shishi mumkin kanserogenez. Ushbu chaperonning ikkalasini barqarorlashtirish qobiliyati 26S proteazom (bu hujayraning kiruvchi va / yoki zararli oqsillarni parchalashiga imkon beradi) va kinazlarni bir xil proteazomaga qarshi barqarorlashtirish uning funktsional xilma-xilligini namoyish etadi. Ning ishlatilishi Hsp90 inhibitörleri saratonni davolashda Hsp90 terapevtik maqsad sifatida ahamiyatini ta'kidlaydi.[64]

Hsp90-ni dori-darmonlarga yo'naltirish klinik sinovlarda istiqbolli ta'sir ko'rsatdi. Masalan, Hsp90 inhibitori geldanamitsin o'smalarga qarshi vosita sifatida ishlatilgan.[11] Preparat dastlab a sifatida ishlaydi deb o'ylangan kinaz inhibitori, ammo keyinchalik HP90 inhibitori sifatida namoyon bo'ldi, u erda u ATP ulanish joyiga o'zini joylashtirish uchun ixcham konformatsiyadan foydalanadi.[11]

HSP90 beta odamning tuxumdonlar otoimmun kasalligi bilan bog'liq bo'lgan autoantigenik biomarkerlar va maqsadlardan biri sifatida aniqlandi, bu esa tuxumdon etishmovchiligiga va shu bilan bepushtlikka olib keladi.[65]

HSP90 beta oqsilining immunodominant epitopi / larining prognozi va tasdiqlanishi anti-HSP90 avtoantikorlari bo'lgan bepusht ayollarning zardoblari yordamida namoyish etildi. Dekapeptid EP6 (380-389) HSP90 ning asosiy immunogen epitopidir, undan keyin EP1 (1-12) va EP8 (488-498). Autoantigen bilan bog'langan epitoplarni bilish keyingi patologik hodisalarni tushunish uchun zarurdir. Ushbu peptidlarning taxmin qilingan 3D tuzilmalari ularning oqsilning eng harakatchan qismi bo'lgan pastadir konformatsiyasida mavjudligini namoyish etdi. Shuningdek, HSP90 beta ketma-ketligini bir necha tur bo'yicha tahlil qilish shuni ko'rsatadiki, EP6 peptidi yaxshi saqlanib qolgan motifning bir qismini tashkil qiladi. Immunodominant epitopda hosil bo'lgan poliklonal antikor - EP6 anti-HSP90 otoantikorlari bo'lgan bemorlarning zardobida ko'rilgan o'xshash biokimyoviy va hujayra immunoreaktivligini tasdiqlaydi. Tadqiqot kasalliklarni keltirib chiqaradigan epitoplarni aniqlash uchun mumkin bo'lgan terapevtik aralashuvni yaratishi mumkin.[66]

Evolyutsiya

Hsp90 ning ketma-ket hizalanishi oqsilni barcha gomologlar bo'yicha taxminan 40% ketma-ketlik identifikatsiyasiga ega ekanligini ko'rsatdi, bu uning yuqori darajada saqlanib qolgan oqsil ekanligini ko'rsatmoqda. Ikkita gomolog mavjud sitozol va endoplazmatik to'r navbati bilan. Ushbu ikkita gomologning mavjudligi, ehtimol a genlarning takrorlanishi evolyutsiyasida juda erta voqea eukaryotlar endoplazmik retikulum evolyutsiyasiga ham qo'shilgan bo'lishi mumkin yadro. Ushbu xulosani takrorlashda topilganligi bilan qo'llab-quvvatlaydi Giardia lamblia, eng erta tarvaqaylab ketgan ökaryotik turlardan biri. Hsp90ning kamida ikkita boshqa takrorlanishi sodir bo'ldi, bu Hsp90 ning turli xil shakllarini tushuntiradi qo'ziqorinlar va umurtqali hayvonlar. Bir xil kelishmovchilik natijasida Hsp90 ning qarama-qarshi va issiqlik ta'sirida shakllari hosil bo'ldi Saccharomyces cerevisiae, sitozol shoxida genlarning takrorlanishining ikkinchi hodisasi barcha umurtqali hayvonlarda uchraydigan ketma-ketliklarning alfa va beta subfamilalarini hosil qildi. A filogenetik daraxt Hsp90 ketma-ketliklari asosida aniqlandi o'simliklar va hayvonlar qo'ziqorinlarga qaraganda bir-biri bilan chambarchas bog'liqdir.[67] Hsp90 oqsiliga o'xshab, Hsp70 oqsili geni ham evkaryotik hujayralar hosil bo'lishining juda erta bosqichida takrorlangan va sitosol va endoplazmik retikulumdagi gomologlar ushbu genning ko'payishi hodisasidan kelib chiqqan.[68] Ushbu genlarning takrorlanish hodisalari eukaryotik hujayra va endoplazmatik retikulumning kelib chiqishi jihatidan muhimdir.[69][70]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v PDB: 2CG9​; Ali MM, Roe SM, Vaughan CK, Meyer P, Panaretou B, Piper PW, Prodromou C, Pearl LH (2006 yil aprel). "Hsp90-nukleotid-p23 / Sba1 yopiq shaperon kompleksining kristalli tuzilishi". Tabiat. 440 (7087): 1013–7. doi:10.1038 / nature04716. PMC  5703407. PMID  16625188.
  2. ^ Prodromou C, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (iyun 1997). "Hsp90 xamirturush xamirturushining N-terminal domenining kristalli tuzilishidagi molekulyar qisqich". Nat. Tuzilishi. Biol. 4 (6): 477–82. doi:10.1038 / nsb0697-477. PMID  9187656.
  3. ^ Csermely P, Schnaider T, Soti C, Prohaszka Z, Nardai G (Avgust 1998). "90-kDa molekulyar shaperon oilasi: tuzilishi, funktsiyasi va klinik qo'llanilishi. Keng qamrovli tadqiq". Farmakol. Ther. 79 (2): 129–68. doi:10.1016 / S0163-7258 (98) 00013-8. PMID  9749880.
  4. ^ Crevel G, Bates H, Huikeshoven H, Cotterill S (1 iyun 2001). "Drosophila Dpit47 oqsillari DNK polimeraza alfa bilan o'zaro ta'sir qiluvchi yadroviy Hsp90 koaperer-shaperonidir". J. Cell Sci. 114 (Pt 11): 2015–25. PMID  11493638.
  5. ^ a b v d Chen B, Zhong D, Monteiro A (2006). "Organizmlarning barcha qirolliklari bo'ylab HSP90 genlar oilasining qiyosiy genomikasi va evolyutsiyasi". BMC Genomics. 7: 156. doi:10.1186/1471-2164-7-156. PMC  1525184. PMID  16780600.
  6. ^ Tomas JG, Baneyx F (oktyabr 1998). "Issiqlik stressini boshqarishda Escherichia coli kichik issiqlik zarbasi oqsillari IbpA va IbpB ning rollari: Vivo jonli ravishda ClpA, ClpB va HtpG bilan taqqoslash". J. Bakteriol. 180 (19): 5165–72. doi:10.1128 / JB.180.19.5165-5172.1998. PMC  107554. PMID  9748451.
  7. ^ Prodromou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, O'Brien R, Ladbury JE, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (avgust 2000). "Hsp90 ning ATPase tsikli N-terminalli domenlarning vaqtinchalik dimerizatsiyasi orqali molekulyar" qisqichni "harakatga keltiradi". EMBO J. 19 (16): 4383–92. doi:10.1093 / emboj / 19.16.4383. PMC  302038. PMID  10944121.
  8. ^ a b v Chen B, Piel WH, Gui L, Bruford E, Monteiro A (dekabr 2005). "Inson genomidagi HSP90 genlar oilasi: ularning divergentsiyasi va evolyutsiyasi to'g'risida tushunchalar". Genomika. 86 (6): 627–37. doi:10.1016 / j.ygeno.2005.08.012. PMID  16269234.
  9. ^ Grammatikakis N, Vultur A, Ramana CV, Siganou A, Schweinfest CW, Watson DK, Raptis L (mart 2002). "Hsp90N ning, Hsp90 oilasining yangi a'zosi, signal o'tkazuvchanligi va neoplastik o'zgarishda roli". J. Biol. Kimyoviy. 277 (10): 8312–20. doi:10.1074 / jbc.M109200200. PMID  11751906.
  10. ^ Zuravska A, Urbanski J, Bieganovskiy P (noyabr 2008). "Hsp90n - Oddiy proteomning oddiy Hsp90 a'zosi emas, balki xromosoma translokatsiyasining tasodifiy mahsuloti". Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - Oqsillar va Proteomikalar. 1784 (11): 1844–6. doi:10.1016 / j.bbapap.2008.06.013. PMID  18638579.
  11. ^ a b v d e Gets MP, Toft DO, Ames MM, Erlichman C (2003 yil avgust). "Hsp90 chaperone kompleksi saraton terapiyasining yangi maqsadi sifatida". Ann. Onkol. 14 (8): 1169–76. doi:10.1093 / annonc / mdg316. PMID  12881371.
  12. ^ Pearl LH, Prodromou C (fevral 2000). "Hsp90 ning tuzilishi va in vivo jonli funktsiyasi". Curr. Opin. Tuzilishi. Biol. 10 (1): 46–51. doi:10.1016 / S0959-440X (99) 00047-0. PMID  10679459.
  13. ^ a b v Prodromou C, Pearl LH (oktyabr 2003). "Hsp90 ning tuzilishi va funktsional aloqalari". Curr saratoniga qarshi dorilar. 3 (5): 301–23. doi:10.2174/1568009033481877. PMID  14529383.
  14. ^ Pearl LH, Prodromou C (2001). Hsp90 molekulyar chaperonning tuzilishi, funktsiyasi va mexanizmi. Adv. Protein kimyosi. Proteinlar kimyosidagi yutuqlar. 59. 157-86 betlar. doi:10.1016 / S0065-3233 (01) 59005-1. ISBN  978-0-12-034259-4. PMID  11868271.
  15. ^ a b v d Stebbins Idorasi, Russo AA, Shnayder S, Rozen N, Xartl FU, Pavletich NP (1997 yil aprel). "Hsp90-geldanamitsin kompleksining kristalli tuzilishi: antitümör agent tomonidan oqsil chaperone'nin yo'naltirilganligi". Hujayra. 89 (2): 239–50. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80203-2. PMID  9108479.
  16. ^ a b v Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW, Pearl LH (iyul 1997). "Hsp90 molekulyar chaperonda ATP / ADP bilan bog'lanish joyini aniqlash va strukturaviy tavsifi". Hujayra. 90 (1): 65–75. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80314-1. PMID  9230303.
  17. ^ Prodromou C, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (iyun 1997). "Hsp90 xamirturush xamirturushining N-terminal domenining kristalli tuzilishidagi molekulyar qisqich". Nat. Tuzilishi. Biol. 4 (6): 477–82. doi:10.1038 / nsb0697-477. PMID  9187656.
  18. ^ a b v Meyer P, Prodromou C, Xu B, Vaughan C, Roe SM, Panaretou B, Piper PW, Pearl LH (2003 yil mart). "Hsp90 ning o'rta segmentining strukturaviy va funktsional tahlili: ATP gidroliziga ta'siri va mijoz oqsillari va koxaperonlarning o'zaro ta'siri" (PDF). Mol. Hujayra. 11 (3): 647–58. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00065-0. PMID  12667448.
  19. ^ Shiau AK, Harris SF, Sautuort DR, Agard DA (oktyabr 2006). "E. coli hsp90 ning strukturaviy tahlili dramatik nukleotidga bog'liq konformatsion qayta tuzilishini aniqlaydi". Hujayra. 127 (2): 329–40. doi:10.1016 / j.cell.2006.09.027. PMID  17055434.
  20. ^ Ali MM, Roe SM, Vaughan CK, Meyer P, Panaretou B, Piper PW, Prodromou C, Pearl LH (2006 yil aprel). "Hsp90-nukleotid-p23 / Sba1 yopiq shaperon kompleksining kristalli tuzilishi". Tabiat. 440 (7087): 1013–7. doi:10.1038 / nature04716. PMC  5703407. PMID  16625188.
  21. ^ Dollins DE, Warren JJ, Immormino RM, Gewirth DT (oktyabr 2007). "GRP94-nukleotid komplekslarining tuzilmalari hsp90 chaperonlar orasidagi mexanik farqlarni ochib beradi". Mol. Hujayra. 28 (1): 41–56. doi:10.1016 / j.molcel.2007.08.024. PMC  2094010. PMID  17936703.
  22. ^ Vandinger SK, Rixter K, Buchner J (2008 yil iyul). "Hsp90 chaperone mashinalari". J. Biol. Kimyoviy. 283 (27): 18473–7. doi:10.1074 / jbc.R800007200. PMID  18442971.
  23. ^ a b Sato S, Fujita N, Tsuruo T (sentyabr 2000). "Hsp90 bilan bog'lanish orqali Akt kinaz faolligini modulyatsiya qilish". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 97 (20): 10832–7. doi:10.1073 / pnas.170276797. PMC  27109. PMID  10995457.
  24. ^ a b Fontana J, Fulton D, Chen Y, Fairchild TA, McCabe TJ, Fujita N, Tsuruo T, Sessa WC (may 2002). "Domenlarni xaritalash bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, hsp90 ning M sohasi endotelial nitrat oksidi sintazining Aktga bog'liq bo'lgan fosforillanishini va NO ajralishini tartibga solish uchun molekulyar iskala bo'lib xizmat qiladi". Davr. Res. 90 (8): 866–73. doi:10.1161 / 01.RES.0000016837.26733.BE. PMID  11988487.
  25. ^ Panaretou B, Siligardi G, Meyer P, Maloney A, Sallivan JK, Singx S, Millson SH, Klark PA, Naabi-Xansen S, Stayn R, Kramer R, Mollapur M, Workman P, Piper PW, Pearl LH, Prodromou C (dekabr 2002). "Hsp90 ning ATPase faolligini stress bilan tartibga solinadigan kohaperon aha1 tomonidan faollashtirish" (PDF). Mol. Hujayra. 10 (6): 1307–18. doi:10.1016 / S1097-2765 (02) 00785-2. PMID  12504007.
  26. ^ Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M, Neckers LM (Noyabr 2000). "Issiqlik shoki oqsili 90 antagonisti novobiotsin shaperonning karboksil terminalidagi ilgari tan olinmagan ATP bilan bog'lanish sohasi bilan o'zaro ta'sir qiladi". J. Biol. Kimyoviy. 275 (47): 37181–6. doi:10.1074 / jbc.M003701200. PMID  10945979.
  27. ^ Söti C, Rácz A, Csermely P (2002 yil mart). "Nukleotidga bog'liq molekulyar kalit, Hsp90 ning C-terminal domenida ATP bog'lanishini boshqaradi. N-terminalli nukleotidni bog'lash C-terminalining ulanish cho'ntagini ochadi". J. Biol. Kimyoviy. 277 (9): 7066–75. doi:10.1074 / jbc.M105568200. PMID  11751878.
  28. ^ Young JC, Obermann WM, Hartl FU (1998 yil iyul). "Tetratrikopeptid takroriy oqsillarini hsp90 ning C-terminal 12-kDa domeniga o'ziga xos bog'lanishi". J. Biol. Kimyoviy. 273 (29): 18007–10. doi:10.1074 / jbc.273.29.18007. PMID  9660753.
  29. ^ Didenko T, Duarte AM, Karagöz GE, Rüdiger SG (2012 yil mart). "Hsp90 tuzilishi va funktsiyasi NMR spektroskopiyasi bilan o'rganilgan". Biokimyo. Biofiz. Acta. 1823 (3): 636–47. doi:10.1016 / j.bbamcr.2011.11.009. PMID  22155720.
  30. ^ a b v Wegele H, Myuller L, Buchner J (2004). Hsp70 va Hsp90 - oqsillarni katlama uchun o'rni jamoasi. Vahiy fiziol. Biokimyo. Farmakol. Fiziologiya, biokimyo va farmakologiya sharhlari. 151. 1-44 betlar. doi:10.1007 / s10254-003-0021-1. ISBN  978-3-540-22096-1. PMID  14740253.
  31. ^ Chiosis G, Caldas Lopes E, Solit D (iyun 2006). "Issiqlik shoki oqsili-90 inhibitörleri: geldanamitsindan hozirgi agentlarga qadar bo'lgan xronika". Curr Opin Investig Drugs. 7 (6): 534–41. PMID  16784024.
  32. ^ Pratt JB, Toft DO (2003 yil 1-fevral). "Hsp90 / hsp70 asosidagi shaperone mashinalari tomonidan signal beruvchi oqsil funktsiyalari va savdosini tartibga solish". Muddati Biol. Med. (Mayvud). 228 (2): 111–33. CiteSeerX  10.1.1.334.341. doi:10.1177/153537020322800201. PMID  12563018.
  33. ^ Oh SH, Woo JK, Yazici YD, Myers JN, Kim VY, Jin Q, Hong SS, Park HJ, Suh YG, Kim KW, Hong WK, Lee HY (iyun 2007). "Issiq shok oqsili degelin yordamida 90 ta mijoz oqsilini yo'q qilishning tarkibiy asoslari". J. Natl. Saraton kasalligi. 99 (12): 949–61. doi:10.1093 / jnci / djm007. PMID  17565155.
  34. ^ Hadden MK, Galam L, Gestvicki JE, Matts RL, Blagg BS (dekabr 2007). "Derrubone, Hsp90 oqsilni katlama apparati inhibitori". J. Nat. Mahsulot. 70 (12): 2014–8. doi:10.1021 / np070190s. PMID  18020309.
  35. ^ Martin CJ, Gaisser S, Challis IR, Carletti I, Wilkinson B, Gregori M, Prodromou C, Ro SM, Pearl LH, Boyd SM, Zhang MQ (may 2008). "Hsp90 inhibitori sifatida macbecinning molekulyar tavsifi". J. Med. Kimyoviy. 51 (9): 2853–7. doi:10.1021 / jm701558c. PMID  18357975.
  36. ^ O'Boyl NM, Knox AJ, Price TT, Williams DC, Zisterer DM, Lloyd DG, Meegan MJ (oktyabr 2011). "B-laktam va unga aloqador imin inhibitorlarini qo'rg'oshin identifikatsiyasi molekulyar shaperon issiqlik shoki oqsili 90". Bioorg. Med. Kimyoviy. 19 (20): 6055–68. doi:10.1016 / j.bmc.2011.08.048. PMID  21920765.
  37. ^ Grenert JP, Sallivan WP, Fadden P, Haystead TA, Klark J, Mimnaugh E, Krutzs H, Ochel HJ, Schulte TW, Sausville E, Neckers LM, Toft DO (sentyabr 1997). "Geldanamitsinni bog'laydigan issiqlik zarbasi oqsili 90 (hsp90) ning amino-terminal sohasi hsp90 konformatsiyasini tartibga soluvchi ATP / ADP kalit domenidir". J. Biol. Kimyoviy. 272 (38): 23843–50. doi:10.1074 / jbc.272.38.23843. PMID  9295332.
  38. ^ Xu Z, Horvich AL, Sigler PB (1997 yil avgust). "GroEL-GroES- (ADP) 7 shaperonin kompleksining assimetrik kristalli tuzilishi". Tabiat. 388 (6644): 741–50. doi:10.1038/41944. PMID  9285585.
  39. ^ Kampranis SC, Bates AD, Maksvell A (iyul 1999). "DNK-giraza bilan ipni o'tish mexanizmi modeli". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 96 (15): 8414–9. doi:10.1073 / pnas.96.15.8414. PMC  17530. PMID  10411889.
  40. ^ Buchner J (1999 yil aprel). "Hsp90 & Co. - katlama xoldingi". Biokimyo tendentsiyalari. Ilmiy ish. 24 (4): 136–41. doi:10.1016 / S0968-0004 (99) 01373-0. PMID  10322418.
  41. ^ Miyata Y, Yaxara I (aprel 1992). "90-kDa issiqlik zarbasi oqsili Hsp90, kazein kinaz II ni o'z-o'zini birlashuvidan bog'laydi va himoya qiladi va uning kinaz faolligini oshiradi". J. Biol. Kimyoviy. 267 (10): 7042–7. PMID  1551911.
  42. ^ Wiech H, Buchner J, Zimmermann R, Yakob U (iyul 1992). "Hsp90 chaperones protein in vitro katlama". Tabiat. 358 (6382): 169–70. doi:10.1038 / 358169a0. PMID  1614549.
  43. ^ Yakob U, Lilie H, Meyer I, Buchner J (mart 1995). "Hsp90 ning sitrat sintazning erta ochiladigan oraliq moddalari bilan vaqtincha o'zaro ta'siri. Vivo jonli ravishda issiqlik zarbasi ta'siri". J. Biol. Kimyoviy. 270 (13): 7288–94. doi:10.1074 / jbc.270.13.7288. PMID  7706269.
  44. ^ Picard D (2002 yil oktyabr). "Issiqlik-shok oqsili 90, katlama va tartibga solish uchun chaperone". Hujayra. Mol. Life Sci. 59 (10): 1640–8. doi:10.1007 / PL00012491. PMID  12475174.
  45. ^ a b Imai J, Maruya M, Yashiroda H, Yahara I, Tanaka K (iyul 2003). "Hsp90 molekulyar chaperone 26S proteazomasini yig'ish va saqlashda muhim rol o'ynaydi". EMBO J. 22 (14): 3557–67. doi:10.1093 / emboj / cdg349. PMC  165619. PMID  12853471.
  46. ^ Correia MA, Sadeghi S, Mundo-Paredes E (2005). "Sitoxrom P450 hamma joyda mavjud: proteolitik so'yish uchun brendlash?". Annu. Farmakol. Toksikol. 45: 439–64. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100127. PMID  15822184.
  47. ^ Kimura Y, Matsumoto S, Yahara I (mart 1994). "Saccharomyces cerevisiae yangi paydo bo'lgan xamirturush hsp82 ning haroratga sezgir mutantlari". Mol. Genet Genet. 242 (5): 517–27. doi:10.1007 / BF00285275. PMID  8121410.
  48. ^ Devies TH, Ning YM, Sanches ER (fevral 2002). "Steroid retseptorlarini faollashtirishda yangi birinchi qadam: FKBP51 va FKBP52 immunofilinlarining gormonlar ta'sirida kommutatsiyasi". J. Biol. Kimyoviy. 277 (7): 4597–600. doi:10.1074 / jbc.C100531200. PMID  11751894.
  49. ^ Polyga J, Kozłowski Ł (2007). "HSP90 molekulyar shaperonning tuzilishi va funktsiyasi". Sowriemiennyj Naucznyj Wiestnik ser. Biologiya Chimiya. 15 (23): 46–65.
  50. ^ Pratt WB, Morishima Y, Murphy M, Harrell M (2006). Glyukokortikoid retseptorlarini chaperoning. Handb Exp Pharmacol. Eksperimental farmakologiya bo'yicha qo'llanma. 172. 111-38 betlar. doi:10.1007/3-540-29717-0_5. ISBN  978-3-540-25875-9. PMID  16610357.
  51. ^ Grad I, Picard D (2007 yil sentyabr). "Glyukokortikoid reaktsiyalari molekulyar chaperonlar tomonidan shakllantiriladi". Mol. Hujayra. Endokrinol. 275 (1–2): 2–12. doi:10.1016 / j.mce.2007.05.018. PMID  17628337.
  52. ^ Pratt WB, Galigniana MD, Morishima Y, Murphy PJ (2004). "Steroid retseptorlari ta'sirida molekulyar chaperonlarning roli". Insholar Biokimyo. 40: 41–58. doi:10.1042 / bse0400041. PMID  15242338.
  53. ^ Rafestin-Oblin ME, Kouette B, Radanyi C, Lombes M, Baulieu EE (Iyun 1989). "Tovuq ichakning mineralokortikosteroid retseptorlari. Oligomerik tuzilishi va o'zgarishi". J. Biol. Kimyoviy. 264 (16): 9304–9. PMID  2542305.
  54. ^ Joab I, Radanyi C, Renoir M, Buchou T, Catelli MG, Binart N, Mester J, Baulieu EE (1984). "To'rt steroid gormonining transformatsiyalanmagan jo'ja tuxum yo'llari retseptorlari tarkibidagi umumiy gormonlarni biriktiruvchi komponenti". Tabiat. 308 (5962): 850–3. doi:10.1038 / 308850a0. PMID  6201744.
  55. ^ Redeuilh G, Moncharmont B, Secco C, Baulieu EE (may 1987). "Buzoq bachadonidan tozalangan molibdat bilan stabillashgan" 8-9 S "transformatsiyalanmagan estradiol retseptorlari subunit tarkibi". J. Biol. Kimyoviy. 262 (15): 6969–75. PMID  3584104.
  56. ^ Catelli MG, Binart N, Jung-Testas I, Renoir JM, Baulieu EE, Feramisco JR, Welch WJ (1985 yil dekabr). "Transformatsiyalanmagan '8S' steroid retseptorlarining umumiy 90 kd protein tarkibiy qismi bu issiqlik zarbasi oqsilidir". EMBO J. 4 (12): 3131–5. doi:10.1002 / j.1460-2075.1985.tb04055.x. PMC  554632. PMID  2419124.
  57. ^ Lurje G, Lenz HJ (2009). "EGFR signalizatsiyasi va giyohvand moddalarni kashf qilish". Onkologiya. 77 (6): 400–410. doi:10.1159/000279388. PMID  20130423.
  58. ^ Sawai A, Chandarlapaty S, Greulich H, Gonen M, Ye Q, Arteaga CL, Sellers W, Rosen N, Solit DB (yanvar 2008). "Hsp90 inhibisyonu mutant epidermal o'sish retseptorlari (EGFR) ekspressionini pastga regulyatsiya qiladi va EGFR mutant o'smalarini paklitakselga sezgir qiladi". Saraton kasalligi. 68 (2): 589–96. doi:10.1158 / 0008-5472. CAN-07-1570. PMC  4011195. PMID  18199556.
  59. ^ Paez-Ribes M, Gonsales-Gualda E, Doerti GJ, Muñoz-Espin D (2019). "Tarjimon tibbiyotda keksa hujayralarni maqsad qilish". EMBO Molekulyar tibbiyot. 11 (12): e10234. doi:10.15252 / emmm.201810234. PMC  6895604. PMID  31746100.
  60. ^ Mohsin SK, Vayss XL, Gutierrez MC, Chamness GC, Shif R, Digiovanna MP, Vang CX, Xilsenbek SG, Osborne CK, Allred DC, Elledge R, Chang JC (2005 yil aprel). "Neoadjuvant trastuzumab birlamchi ko'krak saratonida apoptozni keltirib chiqaradi". J. klinikasi. Onkol. 23 (11): 2460–8. doi:10.1200 / JCO.2005.00.661. PMID  15710948.
  61. ^ a b Calderwood SK, Khaleque MA, Sawyer DB, Ciocca DR (mart 2006). "Saraton kasalligidagi issiqlik shoki oqsillari: o'simogenez shaperonlari". Biokimyo tendentsiyalari. Ilmiy ish. 31 (3): 164–72. doi:10.1016 / j.tibs.2006.01.006. PMID  16483782.
  62. ^ Eustace BK, Sakurai T, Stewart JK, Yimlamai D, Unger C, Zehetmeier C, Lain B, Torella C, Henning SW, Beste G, Scroggins BT, Neckers L, Ilag LL, Jay DG (iyun 2004). "Funktsional proteomik ekranlar saraton hujayralarining invazivligida hsp90 alfa uchun hujayradan tashqari muhim rolni ochib beradi". Nat. Hujayra biol. 6 (6): 507–14. doi:10.1038 / ncb1131. PMID  15146192.
  63. ^ Whitesell L, Lindquist SL (2005 yil oktyabr). "Hsp90 va saraton kasalligini pasaytirish". Nat. Vahiy saraton kasalligi. 5 (10): 761–72. doi:10.1038 / nrc1716. PMID  16175177.
  64. ^ Kim YS, Alarcon SV, Li S, Li MJ, Giacone G, Neckers L, Trepel JB (2009). "Klinik tekshiruvda Hsp90 inhibitörlerinin yangilanishi". Curr Top Med Chem. 9 (15): 1479–92. doi:10.2174/156802609789895728. PMC  7241864. PMID  19860730.
  65. ^ Pires ES, Khole VV (2009). "Urug'lantirish yo'lidagi to'siq: odamning tuxumdonlar otoimmunitetida issiqlik-shok oqsili 90-beta uchun avtoantikorlar". Urug'li steril. 92 (4): 1395–1409. doi:10.1016 / j.fertnstert.2008.08.068. PMID  19022436.
  66. ^ Pires ES, Choudhury AK, Idicula-Thomas S, Khole VV (2011). "Anti-HSP90 autoantibodies in sera of infertile women identify a dominant, conserved epitope EP6 (380-389) of HSP90 beta protein". Reprod Biol Endocrinol. 9 (16): 13. doi:10.1186/1477-7827-9-16. PMC  3039567. PMID  21272367.
  67. ^ Gupta RS (November 1995). "Phylogenetic analysis of the 90 kD heat shock family of protein sequences and an examination of the relationship among animals, plants, and fungi species" (PDF). Mol. Biol. Evol. 12 (6): 1063–73. doi:10.1093/oxfordjournals.molbev.a040281. PMID  8524040.
  68. ^ Gupta RS, Aitken K, Falah M, Singh B (April 1994). "Cloning of Giardia lamblia heat shock protein HSP70 homologs: implications regarding origin of eukaryotic cells and of endoplasmic reticulum". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 91 (8): 2895–9. doi:10.1073/pnas.91.8.2895. PMC  43480. PMID  8159675.
  69. ^ Gupta RS, Golding GB (May 1996). "The origin of the eukaryotic cell". Biokimyo tendentsiyalari. Ilmiy ish. 21 (5): 166–71. doi:10.1016/S0968-0004(96)20013-1. PMID  8871398.
  70. ^ Gupta RS (December 1998). "Protein phylogenies and signature sequences: A reappraisal of evolutionary relationships among archaebacteria, eubacteria, and eukaryotes". Microbiol. Mol. Biol. Vah. 62 (4): 1435–91. doi:10.1128/MMBR.62.4.1435-1491.1998. PMC  98952. PMID  9841678.

Tashqi havolalar