Aspirin ta'sir mexanizmi - Mechanism of action of aspirin

Ning kimyoviy tuzilishining uch o'lchovli modeli aspirin.

Aspirin tanada bir nechta turli xil ta'sirlarni keltirib chiqaradi, asosan yallig'lanishni kamaytirish, og'riqsizlantirish (og'riqni yo'qotish), qon ivishining oldini olish, va isitmani pasaytirish. Buning aksariyati ishlab chiqarishning pasayishi bilan bog'liq deb ishoniladi prostaglandinlar va TXA2. Aspirinning prostaglandinlar va tromboksanlar ning qaytarilmas inaktivatsiyasi bilan bog'liq siklooksigenaza (COX) fermenti. Siklooksigenaza prostaglandin va tromboksan sintezi uchun talab qilinadi. Aspirin an asetilatlash atsetil guruhi a ga kovalent ravishda biriktirilgan vosita serin COX fermentining faol joyidagi qoldiq.[1] Bu aspirinni boshqa NSAIDlardan farq qiladi (masalan diklofenak va ibuprofen ) qaytariladigan inhibitörlerdir. Shu bilan birga, aspirinning boshqa ta'sirlari, masalan, ajratish oksidlovchi fosforillanish yilda mitoxondriya va orqali signalizatsiya modulyatsiyasi NF-DB, shuningdek, tergov qilinmoqda. Uning ba'zi ta'siri shunga o'xshash salitsil kislotasi, bu asetillovchi vosita emas.

Siklooksigenazga ta'siri

Shuningdek qarang: Siklooksigenaza
Aspirin tomonidan inaktiv qilingan COX-2 ning tuzilishi. Ikkala fermentning har birining faol joyida Serine 516 asetilatlangan. Atsil guruhini o'tkazgan salitsil kislotasi va gem kofaktori ham ko'rinadi.

Kamida ikki xil siklooksigenaza mavjud izozimlar: COX-1 (PTGS1) va COX-2 (PTGS2). Aspirin tanlanmagan va har ikkala shaklni qaytarib bo'lmaydigan darajada inhibe qiladi[2][yaxshiroq manba kerak ] (ammo COX-1 uchun zaifroq tanlangan[3]). Buni serin qoldig'ining gidroksilini atsetil qilish orqali amalga oshiradi.[4] Odatda COX prostaglandinlarni ishlab chiqaradi, ularning aksariyati yallig'lanishga qarshi va tromboksanlar, ular pıhtılaşmaya yordam beradi. Aspirin modifikatsiyalangan COX-2 ishlab chiqaradi lipoksinlar, ularning aksariyati yallig'lanishga qarshi. Yangi NSAID preparatlari chaqirildi COX-2 selektiv inhibitörleri oshqozon-ichak tizimidagi nojo'ya ta'sirlarni kamaytirish umidida faqat COX-2 ni inhibe qiladigan ishlab chiqilgan.[5]

Biroq, COX-2 inhibitörlerinin yurak xuruji xavfini oshirishi haqida dalillar paydo bo'lgandan keyin bir nechta COX-2 selektiv inhibitörleri olib tashlandi (masalan, maqolaga qarang. Vioxx ).[iqtibos kerak ] Zararli ta'sirning asosiy mexanizmi tanadagi mikrovaskulyatsiyani qoplagan endotelial hujayralar COX-2 ni ekspluatatsiya qilishni taklif qiladi, uning selektiv inhibatsiyasi natijasida tromboksanga nisbatan past regulyatsiya qilingan prostaglandin I2 (PGI2, prostatsiklin) darajasi (trombotsitlarda COX-1 bo'lgani uchun) ta'sirlanmagan).[iqtibos kerak ] Shunday qilib, PGI2 ning piyodalarga-pıhtılaşmaya qarshi ta'siri kamayadi, bu tromb va unga bog'liq yurak xurujlari va boshqa qon aylanish muammolarini oshiradi.[iqtibos kerak ] Trombotsitlarda DNK yo'qligi sababli, aspirin fermentni qaytarib bo'lmaydigan darajada inhibe qilgandan so'ng, ular yangi COXni sintez qila olmaydi, bu esa aspirin va qaytariladigan inhibitorlar o'rtasidagi muhim farqdir.[tushuntirish kerak ][iqtibos kerak ]

Prostaglandinlar va tromboksanlarga ta'siri

Prostaglandinlar mahalliy kimyoviy xabarchilar bo'lib, ular miyaga og'riq haqidagi ma'lumotni yuborish, gipotalamus termostatni modulyatsiyasi va yallig'lanishni o'z ichiga olgan, ammo shu bilan cheklanmagan ko'plab ta'sir ko'rsatadi. Ular hujayralar plazma membranasida fosfolipidlarni stimulyatsiyasiga javoban ishlab chiqariladi, natijada arakidon kislotasi (prostaglandin kashfiyotchisi) ajralib chiqadi.[6]Tromboksanlar yig'ilish uchun javobgardir trombotsitlar bu shakl qon pıhtıları.[iqtibos kerak ]

Kam dozali, uzoq muddatli aspirindan foydalanish qaytadan shakllanishiga to'sqinlik qiladi tromboksan A2 yilda trombotsitlar, inhibitor ta'sirini keltirib chiqaradi trombotsitlar agregatsiyasi.[7]

Ushbu antitrombosit xususiyat aspirinni yurak xurujlari sonini kamaytirish uchun foydali qiladi;[7] yurak xurujlari birinchi navbatda qon quyqalaridan kelib chiqadi va ularning oz miqdordagi aspirin kiritilishi bilan kamayishi samarali tibbiy aralashuv sifatida ko'rilgan.[iqtibos kerak ] Kuniga 40 mg aspirin dozasi maksimal tromboksan A ning katta qismini inhibe qilishga qodir2 prostaglandin I2 sinteziga ozgina ta'sir ko'rsatishi bilan ajralib chiqishi juda qo'zg'atdi; ammo keyingi inhibisyonga erishish uchun aspirinning yuqori dozalari talab qilinadi.[8]

Aspirin mexanizmining yon ta'siri shundan iboratki, umuman qonning pıhtılaşma qobiliyati pasayadi va ko'p miqdorda qon ketishi aspirin ishlatilishi natijasida yuzaga kelishi mumkin.[iqtibos kerak ]

Boshqa harakat usullari

Aspirinda uchta qo'shimcha ta'sir o'tkazish usuli ko'rsatilgan. U birlashadi oksidlovchi fosforillanish xaftaga tushadigan (va jigar) mitoxondriyalarda proton tashuvchisi sifatida membranalararo bo'shliqdan yana mitoxondriyal matritsaga tarqalib, u erda yana bir marta ionlashib, protonlarni chiqaradi.[9] Muxtasar qilib aytganda, aspirin protonlarni buferlaydi va tashiydi, unga raqobatchi sifatida harakat qiladi ATP sintezi. Aspirinning yuqori dozalari berilganda, aspirin elektron tashish zanjiridan chiqadigan issiqlik tufayli, aksincha, quyi dozalarda kuzatilgan aspirinning antipiretik ta'siridan gipertermiya keltirib chiqarishi mumkin.

Bundan tashqari, aspirin organizmda NO-radikallarning paydo bo'lishini keltirib chiqaradi, bu sichqonlarda yallig'lanishni kamaytirishning mustaqil mexanizmiga ega ekanligi ko'rsatilgan. Bu leykotsitlarning yopishishini pasaytiradi, bu esa infektsiyaga qarshi immunitetning muhim bosqichidir. Hozirgi vaqtda aspirin infektsiyaga qarshi kurashishda yordam berishini ko'rsatadigan dalillar etarli emas.[10]

So'nggi ma'lumotlarga ko'ra, salitsil kislotasi va uning hosilalari signallarni modulyatsiya qiladi NF-DB.[11] NF-kB - bu a transkripsiya omili ko'plab biologik jarayonlarda, shu jumladan yallig'lanishda markaziy rol o'ynaydigan kompleks.

Salitsilat sezgirligi

Shuningdek qarang: Salitsilat sezgirligi

Salitsilatlar - bu tabiiy ravishda paydo bo'lgan salitsil kislotasining hosilalari o'simliklar va tabiiy bo'lib xizmat qiladi immunitetga ega gormon va konservant, o'simliklarni himoya qilish kasalliklar, hasharotlar, qo'ziqorinlar va zararli bakteriyalar.[iqtibos kerak ] Salitsilatlar ko'pchiligida ham bo'lishi mumkin dorilar, atirlar va konservantlar.[iqtibos kerak ] Tabiiy va sintetik salitsilatlar har qanday odamda katta dozada iste'mol qilishda sog'liq uchun muammo tug'dirishi mumkin,[iqtibos kerak ] lekin ko'rgazma qilganlar uchun salitsilat sezgirligi (shuningdek, nomi bilan tanilgan salitsilat intoleransı), hatto salitsilatning kichik dozalari ham salbiy reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin.

Xususan, salitsilat sezgirligi har qanday narsaga tegishli salbiy ta'sir normal miqdori sodir bo'lganda paydo bo'ladi salitsilat inson tanasiga kiritiladi.[iqtibos kerak ] Salitsilat intoleransi bo'lgan odamlar salitsilatni normal miqdorda iste'mol qila olmaydilar salbiy ta'sir.[iqtibos kerak ]

Salitsilatning sezgirligi farq qiladi salitsilizm, bu shaxsni qabul qilganda sodir bo'ladi dozani oshirib yuborish salitsilatlar.[12] Salitsilatning haddan tashqari dozasi salitsilatga sezgirligi bo'lmagan odamlarda paydo bo'lishi mumkin va davolanmasa o'limga olib kelishi mumkin. Qo'shimcha ma'lumot olish uchun qarang aspirin bilan zaharlanish.

Reye sindromi

Shuningdek qarang: Reye sindromi

Reye sindromi o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan kasallik bo'lib, ko'plab organlarga zararli ta'sir ko'rsatadi, ayniqsa miya va jigar, shuningdek sabab bo'ladi gipoglikemiya.[13] Aniq sababi noma'lum va u bilan bog'liq bo'lgan paytda aspirin virusli kasallikka chalingan bolalar tomonidan iste'mol qilish, bu aspirin ishlatilmasa ham bo'ladi.

Kasallik sabab bo'ladi yog'li jigar minimal yallig'lanish va og'irlik bilan ensefalopatiya (miyaning shishishi bilan). Jigar biroz kattalashib, qattiqlashishi mumkin va tashqi ko'rinishida o'zgarishlar mavjud buyraklar. Sariqlik odatda mavjud emas.[14]

Erta tashxis qo'yish hayotiy ahamiyatga ega; aksariyat bolalar qo'llab-quvvatlovchi terapiya bilan tiklansa, og'ir miya shikastlanishi yoki o'lim mumkin bo'lgan asoratlar.

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Tóth, L; Muszbek, L; Komaromi, I (2013). "QM / MM hisob-kitoblari bo'yicha odam tsiklooksigenaza-1ni aspirin bilan qaytarib bo'lmaydigan inhibisyon mexanizmi". Molekulyar grafikalar va modellashtirish jurnali. 40: 99–109. doi:10.1016 / j.jmgm.2012.12.013. PMID  23384979.
  2. ^ Sharma S, Sharma SC (oktyabr 1997). "Siklooksigenaza ferment tizimlari eikosanoidlari va inhibitorlari to'g'risida yangilanish". Hindistonlik J. Eksp. Biol. 35 (10): 1025–31. PMID  9475035.
  3. ^ Kerola M, Vuolteenaho K (yanvar 2009). "Ex vivo jonli sog'lom ko'ngillilarda nimesulid, asetilsalitsil kislotasi, ibuprofen va nabumetonning siklooksigenaza-1- va siklooksigenaza-2 vositachiligidagi prostanoid ishlab chiqarishga ta'siri". Toksikolning asosiy klinikasi. 104 (1): 17–21. doi:10.1111 / j.1742-7843.2008.00332.x. PMID  19152549.
  4. ^ Vane, J. R; Botting, R. M (2003-06-15). "Aspirin ta'sir mexanizmi". Trombozni o'rganish. Ser Jon Veyn sharafiga, Nobel mukofoti sovrindori, Aspirin harakatlari mexanizmini kashf etgan F.R.S., Krakov, 2003 yil 31 may-3 iyun. 110 (5–6): 255–258. doi:10.1016 / S0049-3848 (03) 00379-7. PMID  14592543.
  5. ^ Warner, T. D; Mitchell, J. A (2002). "Siklooksigenaza-3 (COX-3): COX doimiyligi tomon bo'shliqlarni to'ldirasizmi?". Milliy fanlar akademiyasi materiallari. 99 (21): 13371–13373. doi:10.1073 / pnas.2252543099. PMC  129677. PMID  12374850.
  6. ^ (Sherwood, Lauralee. Inson fiziologiyasi: Hujayralardan tizimgacha. Belmont, KA: Bruks / Koul, Cengage Learning, 2013. p758)
  7. ^ a b [1] Amerika yurak assotsiatsiyasi: Aspirin yurak xuruji va qon tomirlarining oldini olishda "Amerika yurak assotsiatsiyasi miokard infarkti (yurak xuruji), beqaror stenokardiya, ishemik qon tomir (qon quyilishi oqibatida) yoki vaqtinchalik ishemik xurujlar (TIA yoki" mayda qon tomirlari ") bo'lgan bemorlarga aspirindan foydalanishni tavsiya qiladi. Ushbu tavsiya aspirin yurak xuruji, takroriy angina kasalxonasiga yotqizish, ikkinchi marta qon tomirlari va hokazo (ikkinchi darajali profilaktika) kabi hodisalarning oldini olishda yordam berishini ko'rsatadigan klinik tekshiruvlarning aniq dalillariga asoslangan. xavfli odamlar (birlamchi profilaktika). "
  8. ^ Toxi, H; S Konno; K Tamura; B Kimura; K Kawano (1992). "Tromboksan A2 va prostatsiklin trombotsitlari va metabolitlari bo'yicha aspirinning pastdan yuqori dozalariga ta'siri". Qon tomir. 23 (10): 1400–1403. doi:10.1161 / 01.STR.23.10.1400. PMID  1412574.
  9. ^ Somasundaram, S., S; va boshq. (2000). "Sichqonchada NSAID-enteropatiya rivojlanishi uchun ichak mitoxondrial oksidlovchi fosforillanishini birlashtirish va siklooksigenazni inhibe qilish kerak". Aliment Pharmacol Ther. 14 (5): 639–650. doi:10.1046 / j.1365-2036.2000.00723.x. PMID  10792129.
  10. ^ Pol-Klark, M. J .; Van Cao, T; Moradi-Bidhendi, N; Kuper, D; Gilroy, D. V. (2004). "Azot oksidining 15 epi-lipoksin A4-induksiyasi aspirinning o'tkir yallig'lanishni qanday inhibe qilishini tushuntiradi". Eksperimental tibbiyot jurnali. 200 (1): 69–78. doi:10.1084 / jem.20040566. PMC  2213311. PMID  15238606.
  11. ^ Makkarti, MF; KI bloki (2006). "NF-kappaB aktivatsiyasining supressorlari bo'lgan yuqori dozali salitsilatlarni qayta yuborish ko'plab saraton kasalliklarining kimyoviy ta'sirchanligini oshirishi mumkin: proapoptotik signallarni modulyatsiya qilish terapiyasi". Integr saraton kasalligi. 5 (3): 252–268. doi:10.1177/1534735406291499. PMID  16880431.
  12. ^ "salitsilizm " da Dorlandning tibbiy lug'ati
  13. ^ "Reye sindromi " da Dorlandning tibbiy lug'ati
  14. ^ Suchy, FJ, al al.; Sokol, RJ; Balistreri, WF (2007). Bolalardagi jigar kasalligi. Kembrij: Kembrij universiteti matbuoti. ISBN  978-0-521-85657-7.