CX717 - CX717

CX717
CX717.svg
Klinik ma'lumotlar
Marshrutlari
ma'muriyat		og'zaki, IV
ATC kodi
  • Yo'q
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
ChemSpider
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC11H11N3O3
Molyar massa233.227 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NtekshirishY (bu nima?)

CX717 bu ampakin Kristofer Marrs va Gari Rojers tomonidan 1996 yilda yaratilgan birikma[3] da Cortex farmatsevtika. Bu nörotransmitterga ta'sir qiladi glutamat, preparatni ko'rsatadigan sinovlar bilan kognitiv ishlash va xotirani yaxshilaydi.[4]

Tasdiqlash jarayoni

2005 yilda AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan qabul qilingan Cortex Pharmaceuticals ' Tergovga oid yangi dori (IND) ning II bosqich klinik sinovlarini boshlash uchun ariza Qo'shma Shtatlar.

Shuningdek, 2005 yilda Amerika Qo'shma Shtatlari Mudofaa vazirligi CX717 va uyquning fiziologik ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotni moliyalashtirdi. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki rezus maymunlari preparatni qabul qilgandan keyin tezroq va yaxshiroq bajarildi va u uyqusiz qolish oqibatlarini bartaraf etdi.[5][4]

Biroq, 2006 yilgi tadqiqot tomonidan moliyalashtirildi DARPA CX717 simulyatsiya qilingan tungi smenada ishlaydigan odamlarda kognitiv ko'rsatkichlarni yaxshilamaganligini aniqladi.[6]

2006 yil mart oyining boshlarida Cortex, II bosqichda o'tkazilgan kichik tajribada CX717 birinchi darajadagi ijobiy klinik va statistik natijalarni ko'rsatdi DEHB hozirda mavjud bo'lgan barcha DEHB muolajalarini tasdiqlash uchun foydalaniladigan reyting shkalasi va diqqat va giperaktivlik bilan bog'liq kichik o'lchovlar. Cortex Pharmaceuticals press-reliziga ko'ra, "220 dan ortiq bemor va sog'lom kattalar ishtirokidagi barcha avvalgi tadqiqotlar bilan izchillik bilan ushbu tadqiqot CX717 ning xavfsizligi, yaxshi muhosaba qilinganligi va yurak urish tezligi, qon bosimi va boshqa yurak-qon tomir yon ta'sirining oshmaganligini ko'rsatdi".

2007 yil aprel oyida Cortex Pharmaceuticals kompaniyasi FDAga CX717 bo'yicha ikkita katta ma'lumot to'plamini taqdim etdi. Bitta ma'lumot to'plami davolash uchun FDA ning Nevrologik dori vositalari bo'limiga murojaat qildi Altsgeymer kasalligi, ikkinchisi Psixiatriya Mahsulotlari bo'limiga borgan, u erda kompaniya DEHBni davolash uchun ikkinchi CX717 INDni taqdim etgan. Cortex Pharmaceuticals press-reliziga ko'ra, taqdim etilgan ma'lumotlar to'plami "ilgari FDA tomonidan CX717 ni klinik ushlab turishga olib kelgan hayvon toksikologiyasi tadqiqotlarida kuzatilgan o'ziga xos gistopatologik o'zgarishlar, o'limdan keyin fiksatsiya artefaktidir va u tirikligida hayvonning to'qimasi ".[7]

Rojer G Stoll, Cortex bosh ijrochi direktori,

"2006 yil 6 oktyabrda Nevrologiya bo'limi tomonidan CX717 klinik to'xtatilgandan olib tashlanganida, bemorlarda tadqiqotni davom ettirish uchun dozaga ruxsat berildi Altsgeymer kasalligi, ammo bu doz DEHB bo'lgan bemorlarda preparatni baholashga imkon berish uchun juda past edi. Gistopatologik o'zgarishlarning sabablarini yaxshiroq tushunish uchun qo'shimcha ma'lumot kerak edi. Hozir bizda ma'lumotlar bazasi mavjud bo'lib, ular fiksatorli eritmadan to'qima namunalari slaydlarini tayyorlash uchun foydalanilganda, o'limdan keyingi xavotirning gistologik o'zgarishi sodir bo'lishini aniq tasdiqlaydi. "

Shu bilan birga, 2007 yil oktyabr oyida FDA xuddi shu hayvonlarning toksikologiyasi natijalariga asoslanib, DEHBni davolash uchun CX717 ni IIb bosqichli o'rganish uchun Cortex-ning IND dasturini rad etdi. Korteks dasturni inaktivatsiya qilish bilan javob berdi, ammo "nafas olish depressiyasini (RD) davolash uchun CX717 ishlab chiqish rejalarini davom ettiradi va Altsgeymer kasalligi PET skanerlash tadqiqotida CX717 ni o'rganishni davom ettiradi. Korteks IND arizasi ilgari topshirilgan deb hisoblaydi Altsgeymer kasalligini davolash uchun FDA nevrologik mahsulotlar bo'limi DPP harakatlariga ta'sir qilmaydi. "[8] Kompaniya yuqori xavfli o'tkir kasallikni davolashda birikmani qo'llash tasdiqlangan va aniqlanganidan so'ng, yuqori dozalarda uzoq muddatli foydalanish xavfi, masalan, DEHBni davolashda kamroq bo'ladi deb umid qilmoqda. FDA xulosa qildi.

Nafas olish depressiyasini tiklash uchun foydalaning

CX-717 ning nisbatan yomon og'iz bioavailability va qon-miya to'siqlarining kirib borishi, natijada Korteksning DEHB uchun 800 mg og'zaki CX-717 formulasini ishlab chiqishdan voz kechishiga olib keldi.[9] uning miyadagi harakatini o'rganish davom etmoqda.[4] Ammo kuchlilarning kutilmagan kashfiyoti nafas olish stimulyatori ampakin dorilarining ta'siri Botzingergacha bo'lgan kompleks miyaning yonida foydalanish uchun tomir ichiga yuborilgan CX-717 formulasini doimiy rivojlanishiga olib keldi opioid analjeziklar,[10] og'iz orqali qabul qilingan CX-1739 formulasi bilan birgalikda CX-717 dan 3-5 baravar kuchliroq va og'zaki biologik mavjudligiga ega va davolash uchun sinovdan o'tkazilmoqda. uyqu apnesi.[11] Keyingi tadqiqotlar CX-717 ning anti-respirator depressant ta'siri ortidagi nevrologik mexanizmlarni o'rganib chiqdi,[12] va analjeziyaga ta'sir qilmasdan ushbu nojo'ya ta'sirni kamaytirish uchun odamlarda opioid preparatlari bilan bir qatorda foydalanish mumkinligini namoyish etdi.[13]

Bilan bog'liq AMPAkinlar

Korteks farmatsevtika kabi boshqa AMPAkin preparatlari CX-546 va CX-614 davolashda foydalanish uchun allaqachon o'rganilgan Altsgeymer kasalligi va DEHB. Ushbu dorilar Altsgeymer alomatlarini kamaytirishda oqilona ta'sir ko'rsatdi va ular kasallikning rivojlanishini sekinlashtirishi mumkin deb umid qilishdi, ammo CX-546 va CX-614 ning biologik etishmovchiligi past va ular juda yuqori dozalarda 1000 mg dozada faol bo'lishadi. yoki undan ko'p. CX-717 va CX-1739 - bir xil seriyadagi yangi va kuchli dorilar.[14][15][16]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Radin, Daniel P.; Purcell, Richard; Lippa, Arnold S. (yanvar 2018). "Vitaminada ampakinlarning onkolitik xususiyatlari". Saratonga qarshi tadqiqotlar. 38 (1): 265–269. doi:10.21873 / antikanres.12217. ISSN  0250-7005. PMID  29277782.
  2. ^ Purcell, Richard; Linch, Gari; O't, Kristin; Jonson, Stiven; Sheng, Zhong; Stiven, Maykl Rajesh; Kuk, Jeyms; Garman, Robert X.; Jortner, Bernard; Bolon, Bred; Radin, Doniyor; Lippa, Arnold (2018). "II tipdagi Ampakine CX717 administratsiyasidan kelib chiqadigan miyada vakuolatsiya - bu molekulyar tuzilish va to'qimalarni fiksatorlar bilan kimyoviy reaktsiya bilan bog'liq bo'lgan artefakt". Toksikologik fanlar. 162 (2): 383–395. doi:10.1093 / toxsci / kfx277. PMID  29253237.
  3. ^ "Glutamatergik sinaptik reaktsiyalarni kuchaytirish uchun benzofurazan aralashmalari". Arxivlandi asl nusxasi 2012-09-05 da. Olingan 2008-04-04.
  4. ^ a b v Hampson RE, España RA, Rogers GA, Porrino LJ, Deadwyler SA (yanvar 2009). "CX717 ampakinasi yordamida noinsoniy primatlarda kognitiv takomillashtirish va kognitiv nuqsonlarni tiklash mexanizmlari". Psixofarmakologiya. 202 (1–3): 355–69. doi:10.1007 / s00213-008-1360-z. PMC  3107999. PMID  18985324.
  5. ^ Porrino LJ, Daunais JB, Rojers GA, Xempson RE, Deadwyler SA (2005). "Vazifani bajarishga ko'maklashish va noinsoniy primatlarda ampakin (CX717) yordamida uyqusizlik oqibatlarini bartaraf etish". PLOS Biol. 3 (9): e299. doi:10.1371 / journal.pbio.0030299. PMC  1188239. PMID  16104830.
  6. ^ "Cortex News & Events". Arxivlandi asl nusxasi 2007-09-27. Olingan 2007-10-21.
  7. ^ "Fortga yuborilgan Cortex-ning AMPAKINE CX-717 toksikologiya to'plami". Arxivlandi asl nusxasi 2009-01-06 da. Olingan 2009-03-31.
  8. ^ "FDA ning Psixiatriya bo'limi Korteksning DEHBni o'rganishning IIb bosqichida CX717 o'rganish bo'yicha so'rovini rad etdi". Olingan 2008-02-28.
  9. ^ "Arxivlangan nusxa". Arxivlandi asl nusxasi 2009-04-06 da. Olingan 2009-07-20.CS1 maint: nom sifatida arxivlangan nusxa (havola)
  10. ^ Ren J, Ding X, Funk GD, Greer JJ (iyun 2009). "Ampakine CX717 kalamushlarda fentanil kelib chiqadigan nafas olish depressiyasidan va o'lik apnedan himoya qiladi". Anesteziologiya. 110 (6): 1364–70. doi:10.1097 / ALN.0b013e31819faa2a. PMID  19461299.
  11. ^ "Cortex Pharmaceuticals Press-relizi 2009 yil 1-iyun". Arxivlandi asl nusxasi 2009 yil 23 fevralda. Olingan 20 iyul 2009.
  12. ^ Lorier AR, Funk GD, Greer JJ (2010). Xoxman S (tahrir). "Sichqoncha gipoglossal motoneuron faolligini opiat bilan bostirish va uni ampakin terapiyasi bilan qaytarish". PLOS ONE. 5 (1): e8766. Bibcode:2010PLoSO ... 5.8766L. doi:10.1371 / journal.pone.0008766. PMC  2808240. PMID  20098731.
  13. ^ Oertel BG, Felden L, Tran PV, Bredshu MH, Angst MS, Shmidt H, Jonson S, Greer JJ, Geisslinger G, Varney MA, Lotsch J (fevral 2010). "Opioid analjeziyasini yo'qotmasdan odamlarda ampakin molekulasi tomonidan opioidlar tomonidan kelib chiqadigan ventilyatsiya depressiyasining selektiv antagonizmi". Klinik farmakologiya va terapiya. 87 (2): 204–11. doi:10.1038 / clpt.2009.194. PMID  19907420.
  14. ^ Myuller, R .; Li, Y. X.; Xempson, A .; Zhong S .; Xarris, C .; Mars, C .; Raxval, S .; Ulas, J .; Nilson, L .; Rogers, G. (2011). "Benzoksazinonlar kuchli ijobiy allosterik AMPA retseptorlari modulyatorlari sifatida: I qism". Bioorganik va tibbiy kimyo xatlari. 21 (13): 3923–6. doi:10.1016 / j.bmcl.2011.05.026. PMID  21636275.
  15. ^ Myuller, R .; Raxval, S .; Tedder, M. E .; Li, Y. X.; Zhong S .; Xempson, A .; Ulas, J .; Varney, M .; Nilson, L .; Rogers, G. (2011). "Kuchli ijobiy allosterik AMPA retseptorlari modulyatorlari sifatida almashtirilgan benzoksazinonlar: II qism". Bioorganik va tibbiy kimyo xatlari. 21 (13): 3927–3930. doi:10.1016 / j.bmcl.2011.05.024. PMID  21636273.
  16. ^ Myuller, R .; Raxval, S .; Li, S .; Zhong S .; Li, Y. X.; Xaroldsen, P .; Xerbst, T .; Tanimura, S .; Varney, M .; Jonson, S .; Rojers, G.; Ko'cha, L. J. (2011). "Benzotriazinon va benzopirimidinon hosilalari kuchli ijobiy allosterik AMPA retseptorlari modulatorlari sifatida". Bioorganik va tibbiy kimyo xatlari. 21 (20): 6170–5. doi:10.1016 / j.bmcl.2011.07.098. PMID  21889339.