Alazotsin - Alazocine - Wikipedia

Buni chalkashtirib yubormaslik kerak N-allilnormorfin.
Alazotsin
Alazocine.svg
Klinik ma'lumotlar
Boshqa ismlarSKF-10047; WIN-19631; N-Alilnormetazotsin; NANM; NAN; ANMK; 2'-Gidroksi-5,9-dimetil-2-allil-6,7-benzomorfan
ATC kodi
  • Yo'q
Identifikatorlar
CAS raqami
  • 825594-24-9 ☒N
    34061-23-9 (gidroxlorid )
    14198-28-8 ((-) - izomer)
    58640-82-7 ((+) - izomer)
    74957-58-7 ((-) - izomer HCl)
    133005-41-1 ((+) - izomer HCl)
PubChem CID
ChemSpider
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
ECHA ma'lumot kartasi100.162.264 Buni Vikidatada tahrirlash
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC17H23NO
Molyar massa257.377 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NtekshirishY (bu nima?)  (tasdiqlash)

Alazotsin (rivojlanish kodining nomi SKF-10047), shuningdek, ko'proq tanilgan N-alilnormetazotsin (NANM), a sintetik opioid og'riq qoldiruvchi ning benzomorfan bilan bog'liq oila metazotsin, hech qachon sotilmagan.[1][2][3] Opioid faolligidan tashqari, preparat a sigma retseptorlari agonist va keng qo'llanilgan ilmiy tadqiqotlar ushbu retseptorni o'rganishda.[4][5] Alazotsin a deb ta'riflanadi kuchli og'riq qoldiruvchi, psixomimetik yoki gallyutsinogen va morfin yoki opioid antagonisti.[2] Bundan tashqari, uning biri enantiomerlar topilgan birinchi birikma edi tanlab yorliq The σ1 retseptorlari va retseptorning kashf etilishi va tavsiflanishiga olib keldi.[4][5]

Farmakologiya

Farmakodinamika

Alazotsin ko'rsatmoqda stereoelektivlik unda farmakodinamikasi.[6] (-) - enantiomer tanlanmagan va yuqoriqarindoshlik ligand ning m-, κ- va b-opioid retseptorlari (Kmen = 3,0, 4,7 va 15 nM dengiz cho'chqasi miya membranalar ) sigma σ ga juda yaqinligi bilan1 retseptorlari (Kmen = Dengiz cho'chqasi miya membranalarida 1800-4657 nM).[6][7] U o'rtacha vazifasini bajaradisamaradorlik qisman agonist b-opioid retseptorlari (Kmen = 0,4 nM, EC50 = 24 nM va Emaksimal = Ga qarshi alazosin uchun 66% sichqoncha retseptorlari transfektsiya qilingan yilda HEK293 hujayralar)[8] va sifatida antagonist m-opioid retseptorlari (Kmen = HEK293 hujayralarida transfektsiya qilingan sichqon retseptoriga qarshi (±) -alazosin uchun 1.15 nM).[9] Bu ham agonist kuchi ancha past bo'lgan b-opioid retseptorlari (Kmen = xabar berilmagan, TUSHUNARLI50 = 184 nM va Menmaksimal = HEK293 hujayralarida transfektsiya qilingan sichqon retseptoriga qarshi (±) -alazosin uchun 68%).[10]

Aksincha, (+) -stereoizomer ga unchalik yaqin emas opioid retseptorlari (Kmen 1,900 nM, 1,600 nM va 19,000 nM uchun gvineya cho'chqasining miya membranalarida m-, b-, b-opioid retseptorlari uchun) va buning o'rniga selektiv va yuqori yaqinlik mavjud agonist σ ning1 retseptorlari (Kmen = Gvineya cho'chqasining miya membranalarida 48-66 nM).[6][7] Shu bilan birga, (+) - enantiomer ham uchun o'rtacha darajadagi yaqinlikni ko'rsatadi dizosilpin (MK-801) yoki fentsiklidin (PCP) sayti NMDA retseptorlari (Kmen = 587 nM dyuym kalamush membran uchun 45 nM ga nisbatan miya membranalari1 retseptorlari) va shuning uchun an raqobatdosh emas NMDA retseptorlari antagonisti shuningdek yuqori konsentratsiyalarda.[11] Shunday qilib, (+) - alazotsin faqat σ ligandi sifatida kamdan-kam tanlangan1 retseptorlari.[11]

Alazotsinning ikkala enantiomeri ham sigma uchun juda past darajadagi yaqinlikka ega σ2 retseptorlari (Kmen = (+) - va (-) - enantiomerlari uchun mos ravishda kalamush miya membranalarida yoki kalamushda 13,694 nM va 4,581 nM. PC12 hujayralar).[11][7][5] Shunday qilib, σ ga yuqori yaqinligi tufayli1 retseptorlari, (+) - alazotsin ilmiy tadqiqotlarda ikkita sigma retseptorlari subtiplarini ajratish uchun ishlatilishi mumkin, masalan radioligand majburiy tahlillari.[11][5]

Birgalikda olingan (-) - alazotsin b-opioid retseptorlarining selektiv qisman agonisti, m-opioid retseptorlari antagonisti va b-opioid retseptorlarining ancha past darajada agonistidir.[8][9][10] sigma retseptorlari uchun juda past yaqinlik bilan, (+) - alazotsin esa sigmaning select selektiv agonistidir.1 retseptorlari va NMDA retseptorlarining kamroq (~ 10 barobar) antagonisti, opioid va sigma σ ga yaqinligi past2 retseptorlari.[6][7][11][5]

Tarix

Alazotsin birinchi a'zolaridan biri bo'lgan benzomorfan tekshirilishi kerak bo'lgan opioid analjeziklar oilasi.[1] Bu birinchi marta tasvirlangan ilmiy adabiyotlar 1961 yilda.[12] Uning rivojlanishi natijasi nalorfin (N-allilnormorfin), shunga o'xshash farmakologiyaga ega kuchli analjezik va opioid antagonisti, 1950 yillarning o'rtalarida kiritilgan.[1] Alazotsin odamlarda kuchli psixomimetik ta'sirga ega ekanligi aniqlandi va u keyinchalik klinik foydalanish uchun ishlab chiqilmagan.[13][1] Keyinchalik, boshqa benzomorfanlar, masalan pentazotsin (an N-dimetilalilbenzomorfan), siklazotsin (an N-siklopropilmetilbenzomorfan), va fenazotsin (an N- feniletilbenzomorfan) ishlab chiqilgan va ba'zilari analjezik sifatida foydalanish uchun sotilgan.[1]

Sigma σ1 retseptorlari 1976 yilda nomlangan va (+) - alazotsin prototipik ligand sifatida tavsiflangan.[13][14][15] Dastlab retseptor opioid retseptorlari deb o'yladi va keyin bir muncha vaqt NMDA retseptorlari bilan aralashdi, ammo oxir-oqibat ikkalasidan ajralib turdi.[13][14][5] Alazotsin va boshqa benzomorfanlarning psixomimetik ta'siri dastlab σ agonizmi bilan noto'g'ri bog'landi.1 retseptor; keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ta'sirlar aslida b-opioid retseptorlari agonizmi va / yoki NMDA retseptorlari antagonizmi tufayli yuzaga keladi.[13][5] Sigma σ2 retseptorlari 1990 yilda kashf etilgan va nomlangan va qisman alazotsinning retseptorga nisbatan yaqinligi keskin kamayganligi sababli aniqlangan1 retseptorlari (shunga o'xshash selektiv bo'lmagan ligandlardan farqli o'laroq haloperidol, ditolilguanidin va (+) - 3-PPP, ikkala pastki turga o'xshash o'xshashlikni ko'rsatadigan).[7]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e A.F.Kasy; R.T. Parfitt (2013 yil 29 iyun). Opioid analjezikalari: kimyo va retseptorlari. Springer Science & Business Media. 176–178, 420–421-betlar. ISBN  978-1-4899-0585-7.
  2. ^ a b Kits, Artur S.; Telford, Jeyn (1964). "Narkotik antagonistlar analjezik sifatida". Molekulyar modifikatsiya Giyohvand moddalar Dizayn. Kimyo fanining yutuqlari. 45. 170–176 betlar. doi:10.1021 / ba-1964-0045.ch014. ISBN  0-8412-0046-7. ISSN  0065-2393.
  3. ^ Ivamoto ET (1981 yil fevral). "N-allilnormetazotsinning farmakologik ta'siri (SKF-10047)". NIDA tadqiqotlari monografiyasi. 34: 82–8. PMID  6783955.
  4. ^ a b Narayanan S, Bhat R, Mesangeau C, Poupaert JH, McCurdy CR (yanvar 2011). "Sigma-retseptorlari ligandlarining erta rivojlanishi". Kelajakdagi tibbiy kimyo. 3 (1): 79–94. doi:10.4155 / fmc.10.279. PMID  21428827.
  5. ^ a b v d e f g Xayashi T, Su TP (2004). "Sigma-1 retseptorlari ligandlari: asab-psixiatrik kasalliklarni davolashda potentsial". CNS dorilar. 18 (5): 269–84. doi:10.2165/00023210-200418050-00001. PMID  15089113. S2CID  72726251.
  6. ^ a b v d Tam SW (fevral 1985). "(+) - [3H] SKF 10,047, (+) - [3H] etilketotsiklazosin, mu, kappa, delta va fenitsiklidin bilan bog'lanish joylari dengiz cho'chqasining miya membranalarida". Evropa farmakologiya jurnali. 109 (1): 33–41. doi:10.1016/0014-2999(85)90536-9. PMID  2986989.
  7. ^ a b v d e Hellewell SB, Bowen WD (sentyabr 1990). "Sichqoncha feoxromotsitomasi (PC12) hujayralarida sigmasimon bog'lanish joyi: (+) - benzomorfanlarga yaqinlik pasayishi va past molekulyar og'irlik dengiz cho'chqasi miyasidan farqli sigma retseptorlari shaklini taklif qiladi". Miya tadqiqotlari. 527 (2): 244–53. doi:10.1016/0006-8993(90)91143-5. PMID  2174717. S2CID  24546226.
  8. ^ a b Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J (yanvar 2006). "Kappa opioid retseptorlari tarkibidagi opioid ligandlarning farmakologik profillari". BMC farmakologiyasi. 6: 3. doi:10.1186/1471-2210-6-3. PMC  1403760. PMID  16433932.
  9. ^ a b Garagozlou P, Demirci H, Devid Klark J, Lameh J (yanvar 2003). "Klonlangan mu opioid retseptorlarini ifodalaydigan hujayralardagi opioid ligandlarning faolligi". BMC farmakologiyasi. 3: 1. doi:10.1186/1471-2210-3-1. PMC  140036. PMID  12513698.
  10. ^ a b Garagozlou P, Demirci H, Klark JD, Lameh J (Noyabr 2002). "Delta opioid retseptorlarini ifodalaydigan HEK hujayralaridagi opioid ligandlarning faollashuv rejimlari". BMC nevrologiyasi. 3: 19. doi:10.1186/1471-2202-3-19. PMC  137588. PMID  12437765.
  11. ^ a b v d e Chou YC, Liao JF, Chang VY, Lin MF, Chen CF (1999 yil mart). "Dimemorfanning sigma-1 retseptorlari bilan bog'lanishi va uning sichqonlardagi antikonvulsan va lokomotor ta'sirlari, dekstrometorfan va dekstrorfan bilan taqqoslaganda". Miya tadqiqotlari. 821 (2): 516–9. doi:10.1016 / s0006-8993 (99) 01125-7. PMID  10064839. S2CID  22762264.
  12. ^ Gordon M, Lafferti JJ, Tedeschi DH, Eddi NB, May EL (dekabr 1961). "Yangi kuchli analgetik antagonist". Tabiat. 192 (4807): 1089. doi:10.1038 / 1921089a0. PMID  13900480. S2CID  4212447.
  13. ^ a b v d Osborne Almeyda; Toni S. Shippenberg (2012 yil 6-dekabr). Opioidlarning neyrobiologiyasi. Springer Science & Business Media. 356– betlar. ISBN  978-3-642-46660-1.
  14. ^ a b Yurgen Shuttler; Helmut Shvilden (2008 yil 8-yanvar). Zamonaviy behushlik. Springer Science & Business Media. 97– betlar. ISBN  978-3-540-74806-9.
  15. ^ Martin WR, Eades CG, Tompson JA, Xuppler RE, Gilbert PE (iyun 1976). "Mustaqil bo'lmagan va morfinga bog'liq bo'lgan surunkali o'murtqa itga morfin va nalorfinga o'xshash dorilarning ta'siri". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 197 (3): 517–32. PMID  945347.