Klonik anergiya - Clonal anergy

"Anergiya" bu erga yo'naltiradi. Termodinamikada atamani ishlatish uchun qarang Exergy.

Anergiya atamasi immunobiologiya organizmning begona moddalarga qarshi himoya mexanizmlari tomonidan reaktsiyaning etishmasligini tavsiflovchi va to'g'ridan-to'g'ri periferik induktsiyadan iborat limfotsit bag'rikenglik. Anergiya holatida bo'lgan odam ko'pincha immunitet tizimi o'ziga xos immunitetga qarshi normal javobni o'rnatolmaydi antigen, odatda o'z-o'zidan antigen. Limfotsitlar o'ziga xos antigenga ta'sir o'tkaza olmaganda anergik deyiladi. Anergiya - bu o'z-o'zini yo'q qilishni oldini olish uchun immunitet tizimini o'zgartirib, bag'rikenglikni keltirib chiqaradigan uchta jarayondan biridir (boshqalari ham mavjud) klonal o'chirish va immunoregulyatsiya ).[1]

Mexanizm

Ushbu hodisa birinchi marta B limfotsitlarida tasvirlangan Gustav Nossal va "klonik anergiya" deb nomlangan. B limfotsitlarining klonlari bu holda qon aylanishida tirik holda topilishi mumkin, ammo immunitetni oshirishda samarasiz. Keyinchalik Ronald Shvarts va Mark Jenkins T limfotsitida ishlaydigan shunga o'xshash jarayonni tasvirlab berdi. Ko'pchilik viruslar (OIV eng ekstremal misol bo'lish) immunitet tizimidan qochish uchun immunitet tizimining bag'rikenglik induktsiyasidan foydalanganga o'xshaydi, ammo o'ziga xos antigenlarni bostirish kamroq patogenlar tomonidan amalga oshiriladi (xususan Mycobacterium leprae ).[2]

Hujayra darajasida "anergiya" - bu anning qobiliyatsizligi immunitet hujayrasi uning maqsadiga to'liq javob berish uchun. Immunitet tizimida limfotsitlar deb ataladigan aylanma hujayralar tanani patogen ta'siridan himoya qiluvchi asosiy qo'shinni tashkil qiladi viruslar, bakteriyalar va parazitlar. Limfotsitlarning ikkita asosiy turi mavjud T limfotsit va B limfotsit. Inson tanasidagi millionlab limfotsitlar orasida faqat bir nechtasi har qanday yuqumli kasallik uchun xosdir. INFEKTSION paytida, bu bir nechta hujayralarni jalb qilish va tezda ko'payishiga imkon berish kerak. Ushbu jarayon - "klon kengayish" deb ataladi - zarurat tug'ilganda va tanaga klonlar qo'shinini tezda safarbar qilish imkonini beradi. Bunday immunitet reaktsiyasi oldindan taxmin qilinadi va uning o'ziga xos xususiyati limfotsitlarning oldindan mavjud bo'lgan klonlari bilan ta'minlanadi, ular spetsifikaga javoban kengayadi. antigen ("deb nomlangan jarayon"klonli tanlov "). Ushbu o'ziga xos klonal armiya keyin patogen tanasi infektsiyadan xoli bo'lguncha. INFEKTSION tugagandan so'ng, endi kerak bo'lmagan klonlar tabiiy ravishda yo'q bo'lib ketadi.

Ammo tanadagi oz miqdordagi limfotsitlar armiyasi odatda sog'lom tanada mavjud bo'lgan oqsillar bilan reaksiyaga kirisha oladi. Ushbu hujayralarning klonal kengayishiga olib kelishi mumkin otoimmun kasalliklar, bunda tananing o'zi hujum qiladi. Ushbu jarayonning oldini olish uchun limfotsitlar ichki sifatni nazorat qilish mexanizmiga ega. Ushbu vosita limfotsitlarning kengayish qobiliyatini o'chiradi, agar kengayish qo'zg'atuvchisi organizmning o'z oqsiliga aylansa. T-hujayra anergiyasi, T-hujayra o'ziga xos antigenni tanigan holda tegishli ko-stimulyatsiyani qabul qilmasa paydo bo'lishi mumkin.[2] B-hujayrali anergiya eruvchan aylanadigan antigen ta'sirida paydo bo'lishi mumkin va ko'pincha sirtni regulyatsiyasi bilan ajralib turadi. IgM ifodasi va qisman blokadasi hujayra ichidagi signal berish yo'llar.[2]

T-limfotsitlarda anergiya induktsiyasining molekulyar mexanizmi

Rag'batlantirish T hujayralari retseptorlari (TCR) a-ning kostimulyatorli retseptorlari bilan birga T limfotsit barchasining muvozanatli faollashuviga olib keladi T-hujayra Signalizatsiya yo'llari (T-hujayraning to'liq stimulyatsiyasi). Bunday holda, boshqa yo'llardan tashqari, limfotsit signalizatsiyasining kaltsiyga bog'liq qo'llari faollashadi TCR. Bu hujayra ichidagi ko'tarilishga olib keladi Ca+ II diqqat. Bunday holatda kaltsiyga bog'liq fosfataza kalsineurin olib tashlaydi fosfatlar dan transkripsiya qiluvchi omil NFAT, bu esa o'z navbatida yadroga o'tadi.

Bundan tashqari, to'liq vaqt davomida T-hujayra stimulyatsiya a kostimulyator retseptorlari CD28 faollashtiradi PI3K yoki oxir-oqibat yadro darajasining oshishiga olib keladigan boshqa yo'llar rel, NF-DB va AP-1 (transkripsiya omillari) faqatgina TCRni faollashtirishdan ko'ra ko'proq.[3] AP-1, fos /jun heterodimer, keyinchalik heterodimerizatsiya qiladi NFAT transkripsiyasini ta'minlovchi transkripsiya kompleksini shakllantirish T-hujayra samarali javob bilan bog'liq genlar.[4] Masalan, ular Il-2 va uning retseptorlari.[4]

Aksincha, TCR kostimulyator retseptorlari bo'lmagan signalizatsiya faqat faollashuvga olib boradigan signalning faqat kaltsiy qo'lini etarli darajada faollashtiradi NFAT. Ammo zarur induksiyasiz AP-1 faollashtirilgan boshqa yo'llar orqali NFAT bilan transkripsiya kompleksini tuza olmaydi AP-1, to'liq vaqtda bo'lgani kabi T-hujayra faollashtirish (samarali javob). Ushbu holatda NFAT homodimerizatsiya qiladi (o'zi bilan komplekslar), buning o'rniga limfotsitda anergiya keltirib chiqaradigan transkripsiya qiluvchi omil sifatida ishlaydi.[5]

NFAT homodimerlar ubikuitin ligaz kabi anergiya bilan bog'liq genlarning ekspressioni uchun bevosita javobgardir GRAIL yoki proteaz kaspaz 3.[5] Bundan tashqari, ning ifoda darajalari Il-2, shuningdek, masalan TNFa va IFNγ, samarali reaksiya uchun xos bo'lgan, energetik hujayrada faol ravishda kamayadi.[3] Anergizatsiyalangan hujayralar yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega Il-10 o'rniga.[4] 3 bor NFAT tarkibidagi oqsillar T-hujayra, NFAT1, NFAT2 va NFAT4 va, ehtimol, ma'lum darajada ortiqcha.[5]

Shunday qilib antigen to'g'ri taqdim etilganda T limfotsitlar tomonidan antigen taqdim etuvchi hujayra (APC), unda antigenni aks ettiradi MHC II murakkab va u faollashadi T xujayrasi Kostimulyator retseptorlari, T limfotsitlar samarali javob berish. Biroq, qachon T hujayralari tomonidan taqdim etilmagan antigen bilan o'zaro ta'sir qiladi APClar, bu, ehtimol, immunitetga qarshi ta'sir o'tkazilishi kerak bo'lgan antigen emas T xujayrasi anergiyaga uchraydi. Shuningdek, ba'zi bir antijenler tomonidan to'g'ri taqdim etilganligi ko'rsatilgan APClar undaydi T xujayrasi aktivlashtirish faqat zaif. Biroq, bu zaif stimullar NFATni hali ham etarli darajada faollashtiradi AP-1 emas, shuning uchun anergistik javob hatto kostimulyatsiya bilan ham sodir bo'ladi.[5]Kuchli stimulyatsiya T hujayralari yo tomonidan Il-2 yoki tomonidan TCR / kostimulyator retseptorlari anergiyani buzishi mumkin.[3][4]

Klinik ahamiyati

Anerjiya terapevtik maqsadlarda ishlatilishi mumkin. Transplantatsiya qilingan organlar va to'qimalarni payvand qilishga immunitet ta'sirini butun immunitetni susaytirmasdan kamaytirish mumkin - bu immunosupressiv dorilarning yon ta'siri. siklosporin. Anergiya, shuningdek, faol limfotsitlarni otoimmun kasalliklarga javob bermaslik uchun chaqirish uchun ham ishlatilishi mumkin. qandli diabet, skleroz va romatoid artrit.[1] Shunga o'xshab, o'smaning o'sishiga javoban anergiya oldini olish o'smaga qarshi ta'sirga yordam berishi mumkin.[6] Bundan tashqari, allergiya immunoterapevtik davolash uchun ishlatilishi mumkin.[7]

Dominant bag'rikenglik

Dominant va retsessiv bag'rikenglik a shakllari periferik bag'rikenglik (atrof-muhit yonidagi boshqa tolerantlik - bu a markaziy bag'rikenglik ). Agar retsessiv bag'rikenglik deb ataladigan bo'lsa, yuqorida tavsiflangan anergizatsiyalangan limfotsitlar bilan bog'liq bo'lgan joyda, bag'rikenglikning dominant shaklida ixtisoslashgan T-reg hujayralari immunitet reaktsiyasini faol ravishda susaytiradigan soddalikdan rivojlanadi T limfotsit. Retsessiv bag'rikenglikka o'xshash, qarshilik ko'rsatilmagan NFAT signalizatsiya ham muhimdirT-reg induksiya. Bu holda NFAT yo'l boshqa transkripsiya omilini faollashtiradi - FOXP3[8] bu marker T-reglari va ularning genetik dasturida qatnashadi.[4][9]

Sinov

"Multitest Mérieux" yoki "CMI Multitest" tizimi (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Rim, Italiya) uyali immunitet. Bu intradermal sinov teri reaktivligi (o'xshash tuberkulin testlari ) unda boshqaruv (glitserol ) bakterial yoki zamburug'li ettita antijeni bilan ishlatiladi (temiratki toksoidi, tuberkulin, difteriya, streptokokk, kandida, trikofiton va proteus ). Ushbu testda reaktsiyalar reaktsiyani qo'zg'atadigan antijenler soniga va ettita barcha antijenlarga teri reaktsiyasining yig'indisi bo'yicha tasniflanadi. Bu yerda anergiya 0-1 mm teri reaktivligi mintaqasi sifatida aniqlanadi, gipoergiya uchta antigenga javoban 2-9 mm reaktsiya sifatida, normerjik 10-39 mm yoki uch yoki undan ortiq antijenlarga reaktsiya sifatida va giperergiya 40 mm yoki undan ortiq reaktsiya uchun.[10][11][12]

Anergiyani o'rganish uchun eksperimental yondashuvlar

Anerjiyani o'rganish uchun tavsiflangan T xujayrasi signalizatsiya yo'llarini keltirib chiqaradigan / inhibe qiluvchi turli xil kimyoviy vositalardan foydalanish mumkin. Anergiya T hujayralari tomonidan chaqirilishi mumkin Ionomitsin, ionofora hujayra ichidagi konsentratsiyani oshirishga qodir kaltsiy ionlari sun'iy ravishda.

Aksincha, Ca+ II kabi xelatorlar EGTA sekvestr mumkin Kaltsiy ionlari ularni anergiyaga olib kelmaydigan qilib qo'yish. Anerjiyaga olib boradigan yo'lni to'sib qo'yish ham mumkin siklosporin A, inhibe qilishga qodir kalsineurin - deposforillanish uchun mas'ul bo'lgan fosfataza NFAT uni faollashtirish.

PMA, 12-miristat 13-atsetat bilan birga fotorbol ionomitsin to'liqlikni keltirib chiqarish uchun ishlatiladi T hujayralari tomonidan taqdim etilgan signallarni taqlid qilish orqali faollashtirish TCR / kostimulyator retseptorlarini faollashtirish.[3]

Adabiyotlar

  1. ^ a b Shvarts, Ronald H. (1993). "T Cell Anergy". Ilmiy Amerika. 269 (2): 61–71.
  2. ^ a b v Janeway, Charlz; Travers, Pol; Walport, Mark; Shlomchik, Mark (2001). Immunobiologiya; Beshinchi nashr. Nyu-York va London: Garland fani. ISBN  0-8153-4101-6.
  3. ^ a b v d Macian, Fernando; Garsiya-Kazar, Fransisko; Im, Sin-Xiog.; Xorton, Xeydi F.; Byorn, Maykl S.; Rao, Anjana (2002). "Limfotsitlar bag'rikengligi asosida transkripsiya mexanizmlari". Hujayra. 109 (6): 719–731. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00767-5. PMID  12086671.
  4. ^ a b v d e Rudenskiy, Aleksandr Y.; Geyvin, Mark; Zheng, Ye (2006). "FOXP3 va NFAT: bag'rikenglik bo'yicha sheriklar". Hujayra. 126 (2): 253–256. doi:10.1016 / j.cell.2006.07.005. PMID  16873058.
  5. ^ a b v d Soto-Nieves, Noemi; Puga, Irene; Abe, Brayan T.; Bandyopadhyay, Sanmay; Beyn, Yan; Rao, Anjana; Macian, Fernando (2009). "NFAT dimerlari tomonidan yaratilgan transkripsiya komplekslari T xujayrasi bardoshligini induktsiyasini tartibga soladi". J. Exp. Med. 206 (4): 867–876. doi:10.1084 / jem.20082731. PMC  2715123. PMID  19307325.
  6. ^ Saibil, Samuel D.; Dinik, Elissa K.; Ohashi, Pamela S. (2007). "Sukunat tovushi: T limfotsitlaridagi modulyatsion anergiya". Immunologiyaning hozirgi fikri. 19 (6): 658–664. doi:10.1016 / j.coi.2007.08.005. PMID  17949964.
  7. ^ Rolland, J; O'Hehir, R (dekabr 1998). "Allergiya immunoterapiyasi: anergiya, yo'q qilish va immunitetning og'ishi". Curr Opin Immunol. 10 (6): 640–5. doi:10.1016 / s0952-7915 (98) 80082-4.
  8. ^ Ohang, Yukiko; Furuuchi, Keyji; Kojima, Yoshitsugu; Tykocinski, Mark L.; Grin, Mark I.; Tone, Masahide (2008). "Smad3 va NFAT uning kuchaytirgichi orqali Foxp3 ekspresiyasini keltirib chiqarish uchun hamkorlik qiladi". Tabiat immunologiyasi. 9 (2): 194–202. doi:10.1038 / ni1549. PMID  18157133.
  9. ^ Kleayter N, Hermann; Baier, Gotfrid (2010). "NFAT CD4 + T yordamchi hujayra effektori funktsiyalari paytida iplarni tortadi". Qon. 115 (15): 2989–97. doi:10.1182 / qon-2009-10-233585. PMID  20103781.
  10. ^ Myuller, Nikol; Shnayder, Th; Zayts, M; Marth, Th (2001). "Whipple kasalligi: patogenez va diagnostikadagi yangi jihatlar" (PDF). Acta Endoscopica. 31: 243–253.
  11. ^ Spornraft, P.; Froschl M.; Ring, J .; Meurer, M .; Gobel, F.-D .; Zigler-Xaytbrok, X.L.; Rietmüller, G.; Braun-Falko, O. (1988). "OITSda Kaposi sarkomasining turli klinik bosqichlarida T4 / T8 nisbati va T4 hujayralarining mutloq soni" (PDF). Britaniya dermatologiyasi jurnali. 119: 1–9. doi:10.1111 / j.1365-2133.1988.tb07095.x. Arxivlandi asl nusxasi (PDF) 2011-06-11.
  12. ^ De Flora, S .; Grassi, C .; Carati, L. (1997). "Grippga o'xshash simptomatologiyaning susayishi va uzoq muddatli N-asetilsisteinli davolanish bilan hujayra vositachiligining immunitetini yaxshilash" (PDF). Eur Respir J. 10 (7): 1535–1541. doi:10.1183/09031936.97.10071535. PMID  9230243.

Qo'shimcha o'qish

Tashqi havolalar