Immunitet bag'rikengligi - Immune tolerance

Immunitet bag'rikengligi, yoki immunologik bag'rikenglik, yoki immunotolerans, javob bermaslik holatidir immunitet tizimi ma'lum bir organizmda immunitetni keltirib chiqarish qobiliyatiga ega bo'lgan moddalar yoki to'qimalarga. Bu o'ziga xos antigenga oldindan ta'sir qilish orqali kelib chiqadi[1][2] va xorijiylarni an'anaviy immunitet vositasida yo'q qilish bilan farq qiladi antijenler (qarang Immunitetga qarshi javob ). Bardoshlik tasniflanadi markaziy bag'rikenglik yoki periferik bag'rikenglik davlat dastlab qayerda vujudga kelganiga qarab timus va ilik (markaziy) yoki boshqa to'qimalarda va limfa tugunlari (periferik). Ushbu bag'rikenglik shakllarini o'rnatish mexanizmlari aniq, ammo natijada paydo bo'lgan ta'sir o'xshashdir.

Immunitet bag'rikengligi normal fiziologiya uchun muhimdir. Markaziy bag'rikenglik - bu immunitet tizimining o'zini o'zi emasligidan ajratishni o'rganishning asosiy usuli. Periferik bag'rikenglik immunitet tizimining turli xil atrof-muhit sub'ektlariga haddan tashqari reaktivligini oldini olishning kalitidir (allergiya, ichak mikroblari, va boshqalar.). Markaziy yoki periferik bardoshlikdagi kamchiliklar ham sabab bo'ladi otoimmun kasallik kabi sindromlarni keltirib chiqaradi tizimli eritematoz,[3] romatoid artrit, 1-toifa diabet,[4] otoimmun poliendokrin sindrom 1 tip (APS-1),[5] va immunodizregulyatsiya poliendokrinopatiya enteropatiyasi X bilan bog'liq sindrom (IPEX),[6] va potentsial hissa qo'shadi Astma, allergiya,[7] va yallig'lanishli ichak kasalligi.[4] Va homiladorlikdagi immunitetga chidamlilik ona hayvoniga imkon beradigan narsa gestate genetik jihatdan ajralib turadi nasl bilan alloimmun oldini olish uchun javob etarli darajada o'chirildi tushish.

Biroq, bag'rikenglik o'zining salbiy savdo-sotiqlariga ham ega. Bu ba'zi bir patogen mikroblarni xostga yuqtirishga va yo'q qilinishdan qochishga imkon beradi.[8] Bundan tashqari, mahalliy mikro muhitda periferik bag'rikenglikni keltirib chiqarish, mezbon immunitet tizimi tomonidan yo'q qilinishiga yo'l qo'ymaydigan bir qator o'smalar uchun umumiy yashash strategiyasidir.[9]

Tarixiy ma'lumot

Immunitetga bag'rikenglik fenomeni birinchi bo'lib 1945 yilda Rey D. Ouens tomonidan tavsiflangan bo'lib, u umumiy platsentani birlashtiruvchi dizigotik egizak qoramol, shuningdek, bir-birining qizil qon hujayralarining barqaror aralashmasi bilan bo'lishishini ta'kidladi (50/50 shart emas) va bu aralashmani saqlab qoldi. hayot davomida.[1] Ouens immunitet bag'rikengligi atamasini ishlatmagan bo'lsa-da, uning tadqiqotlari organizmning ushbu begona to'qimalarga bardoshli bo'lishini ko'rsatdi. Ushbu kuzatish 1953 yilda Lesli Brent, Rupert E. Billingem va Piter Medawar tomonidan eksperimental tarzda tasdiqlangan bo'lib, ular begona hujayralarni xomilalik yoki yangi tug'ilgan sichqonlarga yuborish orqali ular kelgusi greftlarni o'sha xorijiy donordan qabul qilishlari mumkinligini ko'rsatdilar. Biroq, ular o'sha paytda o'zlarining ishlarining immunologik oqibatlari haqida o'ylamagan edilar: Medawar tushuntirganidek:

"Biz Ouen ta'riflagan hodisaning immunologik oqibatlarini o'rganish g'oyasini ko'zlamagan edik; aksincha, biz doktor HP Donald tomonidan monozigotni dizigotik egizaklardan farqlashning aqldan ozgan usulini ishlab chiqishga urinib ko'rdik. ... "[1]

Biroq, bu kashfiyotlar va ular tomonidan ilhomlangan egizak kimerizmning allografiya tajribalari va kuzatuvlari ko'plab immunitet bag'rikengligi nazariyalari uchun muhim bo'lgan. Ser Frank McFarlane Burnet va Frank Fenner Tolerantlikni o'rnatish uchun birinchi bo'lib o'z-o'zini reaktiv lenfotsitlarni yo'q qilishni taklif qilgan, endi klonal o'chirish.[10] Burnet va Medawar oxir-oqibat "erishilgan immunitet bag'rikengligini kashf etgani" uchun mukofotlangan va 1960 yilda fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofotini bo'lishgan.[1]

Ta'riflar va ulardan foydalanish

Medawar va Burnet o'zlarining Nobel ma'ruzalarida immunitet bag'rikengligini "odatda immunologik javobni qo'zg'atishi kutilayotgan moddaga nisbatan befarqlik yoki reaktivlik holati" deb ta'riflaydilar.[1] Boshqa so'nggi ta'riflar ozmi-ko'pmi bir xil bo'lib qoldi. Janeway's Immunobiology-ning 8-nashrida bag'rikenglik "immunologik javob bermaydi ... boshqalarning to'qimalariga" deb ta'riflanadi.[2]

Immunitet bag'rikengligi fiziologik mexanizmlarning bir qatorini o'z ichiga oladi, bu orqali organizm ma'lum agentlarga immunitet ta'sirini kamaytiradi yoki yo'q qiladi. Bu o'z-o'zini kamsitadigan, allergik reaktsiyalarni susaytiradigan, rad etish va yo'q qilish o'rniga surunkali infektsiyani yuqtiradigan va onaning immunitet tizimi tomonidan homila hujumining oldini oladigan hodisani tavsiflash uchun ishlatiladi. Odatda, antigen emas, balki uy egasining o'zgarishi nazarda tutiladi.[1] Garchi ba'zi patogenlar rivojlanishi bilan mezbon-patogen koevolyutsiyasida kam virusli bo'lib qoladi,[11] bag'rikenglik patogenning o'zgarishiga ishora qilmaydi, lekin mezbon fiziologiyasidagi o'zgarishlarni tavsiflash uchun ishlatilishi mumkin. Immunitet bag'rikengligi, odatda, sun'iy ravishda qo'zg'atilgan degani emas immunosupressiya kortikosteroidlar, limfotoksik kimyoviy terapiya vositalari, subletal nurlanish va boshqalar. Shuningdek, u immunologik falaj kabi boshqa reaktivlik turlarini nazarda tutmaydi.[12] Keyingi ikki holatda mezbon fiziologiyasi nogiron, ammo tubdan o'zgarmagan.

Immunitet bag'rikengligi rasmiy ravishda markaziy yoki periferikga ajratiladi;[2] ammo "tabiiy" yoki "orttirilgan" bag'rikenglik kabi muqobil atamalar ba'zida fiziologik vositalar yoki sun'iy, eksperimental yoki farmakologik vositalar yordamida bag'rikenglikni o'rnatish uchun ishlatilgan.[13] Ushbu ikkita toifalash usuli ba'zida chalkashib ketadi, ammo ekvivalenti yo'q - markaziy yoki periferik tolerantlik tabiiy ravishda mavjud bo'lishi yoki eksperimental ravishda ta'sir qilishi mumkin. Ushbu farqni yodda tutish muhimdir.

Markaziy bag'rikenglik

Markaziy bag'rikenglik autoreaktiv limfotsitlar klonlarini to'liq immunokompetent hujayralarga aylanishidan oldin ularni yo'q qilish bilan o'rnatiladigan bag'rikenglikni anglatadi. Bu limfotsitlar rivojlanishida timus[14][15] va ilik uchun T va B limfotsitlar navbati bilan. Ushbu to'qimalarda etuk limfotsitlar tomonidan taqdim etilgan o'z-o'zini antigenlari ta'sir ko'rsatadi medullar timik epiteliya hujayralari va timik dendritik hujayralar, yoki suyak iligi hujayralari. O'z-o'zidan antijenler endogen ekspression, periferik joylardan antigenni aylanma qon orqali olib kelish va timik stromal hujayralar holatida transkripsiya faktori ta'sirida boshqa timik bo'lmagan to'qimalarning oqsillarini ekspresiyasi tufayli mavjud. AIRE.

O'z-o'zidan antijenler bilan kuchli bog'langan retseptorlari bo'lgan limfotsitlar avtoreaktiv hujayralar apoptozini yoki induktsiyani olib tashlash orqali olib tashlanadi. anergiya, ishlamaydigan holat.[16] Zaif autoreaktiv B hujayralari immunologik johillik holatida qolishi mumkin, chunki ular B hujayralari retseptorlarini stimulyatsiyasiga javob bermaydilar. O'zini tanib oladigan ba'zi T hujayralari muqobil ravishda tabiiy ravishda farqlanadi tartibga soluvchi T hujayralari (nTreg hujayralari), ular T hujayra autoreaktivligining mumkin bo'lgan holatlarini tinchlantirish uchun atrofdagi qo'riqchilar vazifasini bajaradi (qarang. periferik bag'rikenglik quyida).[2]

O'chirish chegarasi T hujayralari uchun B hujayralariga qaraganda ancha qat'iydir, chunki T hujayralarining o'zi to'g'ridan-to'g'ri to'qimalarga zarar etkazishi mumkin. Bundan tashqari, organizm uchun B hujayralariga antigenning xilma-xilligini tan olishlari foydalidir, shuning uchun u patogenlarning xilma-xilligiga qarshi antitellar hosil qilishi mumkin. B hujayralari faqat bir xil antigenni tanigan o'zlari cheklangan T hujayralari tomonidan tasdiqlangandan keyingina to'liq faollashtirilishi mumkinligi sababli, avtoreaktivlik nazorat ostida bo'ladi.[16]

Ushbu salbiy selektsiya jarayoni begona antigenlarni tanib olish qobiliyatini saqlab, mezbonning o'z to'qimalariga kuchli immun reaktsiyasini boshlashi mumkin bo'lgan T va B hujayralarni yo'q qilinishini ta'minlaydi. Bu immunitetni oldini olish uchun muhim bo'lgan limfotsitlar ta'limi bosqichidir (butun jarayon batafsil bayon etilgan) Bu yerga ). Limfotsitlarning rivojlanishi va tarbiyasi homila rivojlanishida eng faoldir, ammo kattalar hayotida timus degeneratsiyasi va suyak iligi qisqarishi bilan sekinlashib, pishmagan limfotsitlar paydo bo'lishi bilan butun hayot davomida davom etadi.

Periferik bag'rikenglik

Periferik bag'rikenglik T va B hujayralari pishib, periferik to'qimalar va limfa tugunlariga kirgandan keyin rivojlanadi.[2] U asosan T hujayralari darajasida nazoratni o'z ichiga olgan bir qator o'zaro faoliyat mexanizmlar tomonidan o'rnatiladi, ayniqsa immunitetni tartibga soluvchi va B hujayralarga antitelalarni ishlab chiqarish uchun kerakli tasdiqlovchi signallarni beradigan CD4 + yordamchi T hujayralari. timusda yo'q qilinmagan o'z-o'zidan antigen paydo bo'lishi mumkin, chunki timusdan chiqadigan T hujayralari nisbatan xavfsiz, ammo to'liq xavfsiz emas. Ba'zilarida retseptorlari bo'ladi (TKRlar ) o'z-o'zidan antigenlarga javob berishi mumkin:

  • timus tashqarisida shunchalik yuqori konsentratsiyada mavjudki, ular "zaif" retseptorlari bilan bog'lanishlari mumkin.
  • timusda T xujayrasi uchramagan (masalan, ular tarkibidagi to'qimalarga xos molekulalar) Langerhans orollari, miya yoki orqa miya bilan ifodalanmagan AIRE timus to'qimalarida).

Timus ichidagi intratimik salbiy tanlovdan qochib ketadigan o'z-o'zini reaktiv T hujayralari, asosan, nTreg hujayralari tomonidan periferik to'qimalarda o'chirilmasa yoki samarali ravishda yopilmasa, hujayra shikastlanishiga olib kelishi mumkin. markaziy bag'rikenglik yuqorida).

Ayrim antijenlere nisbatan tegishli reaktivlik, shuningdek, takroriy ta'sir qilishdan keyin yoki ma'lum bir kontekstda ta'sir qilishdan keyin bardoshlik induktsiyasi bilan susayishi mumkin. Bunday hollarda sodda CD4 + yordamchi T hujayralarini induktsiyaga ajratish mavjud Treg hujayralari (iTreg hujayralari) periferik to'qimalarda yoki yaqin atrofda limfoid to'qima (limfa tugunlari, shilliq qavat bilan bog'langan limfoid to'qima va boshqalar). Ushbu farqlash vositachilik qiladi Il-2 T hujayralari faollashishi natijasida hosil bo'ladi va TGF-β har xil manbalardan, shu jumladan toqat qilishdan dendritik hujayralar (DC), boshqalar antigen taqdim etuvchi hujayralar yoki to'qima atrofidagi muayyan sharoitlarda.[8]

Treg hujayralari periferik bag'rikenglikka vositachilik qiladigan yagona hujayralar emas. Boshqa tartibga soluvchi immun hujayralar tarkibiga Treg hujayralariga o'xshash, ammo fenotipik jihatdan ajralib turadigan T hujayralari quyi to'plamlari kiradi TR1 hujayralari Il-10 ni ishlab chiqaradi, ammo ifoda etmaydi Foxp3, TGF-β - maxfiylik TH3 hujayralar, shuningdek, mahalliy tolerogen muhitni yaratishga yordam beradigan kamroq aniqlangan boshqa hujayralar.[17] B hujayralari ham ekspression CD22, B hujayra retseptorlari faolligini susaytiradigan o'ziga xos bo'lmagan inhibitor retseptorlari. B ni tashkil etuvchi tartibga soluvchi hujayralar to'plami Il-10 va TGF-β ham mavjud.[18] Ba'zi DClar yaratishi mumkin Indoleamin 2,3-dioksigenaza (IDO) aminokislotani susaytiradi triptofan ko'payishi va shu bilan ta'sirchanligini kamaytirish uchun T hujayralariga kerak. Shaharlarning to'g'ridan-to'g'ri qo'zg'atish qobiliyati ham mavjud anergiya antigenni yuqori darajada ifoda etadigan va shu bilan doimiy holatdagi doimiy ravishda taqdim etiladigan T hujayralarida.[19] Bunga qo'chimcha, FasL ifoda tomonidan immunitet imtiyozi natijada to'qimalar paydo bo'lishi mumkin aktivatsiyadan kelib chiqqan hujayralar o'limi T hujayralarining[20]

nTreg va iTreg hujayralari

Keyinchalik tasniflangan T hujayralarining ishtiroki Treg hujayralari immunitet bag'rikengligi 1995 yilda hayvonot modellari sichqonlar va kalamushlarda autoimmunitetni oldini olish uchun CD4 + CD25 + T hujayralari zarur va etarli ekanligini ko'rsatganda tan olingan.[17] Dastlabki kuzatuvlar yangi tug'ilgan sichqonchaning timusini olib tashlaganligini ko'rsatdi, natijada CD4 + T hujayralarini transplantatsiyasi orqali qutulish mumkin bo'lgan otoimmunitet paydo bo'ldi. Tushkunlik va qayta tiklash tajribasi ushbu hujayralarning fenotipini CD4 + va CD25 + sifatida aniqladi. Keyinchalik 2003 yilda tajribalar shuni ko'rsatdiki, Treg xujayralari Foxp3 transkripsiya faktori, bu hujayralarning supressiv fenotipi uchun javobgardir.[17]

Dastlab xarakterlangan Treg hujayralarining mavjudligi neonatal timusga bog'liq bo'lganligi sababli, bu hujayralar timatik tarzda olingan deb taxmin qilingan. Ammo 2000-yillarning o'rtalariga kelib, sodda CD4 + T hujayralarining timusdan tashqaridagi Treg hujayralariga aylanishini isbotlovchi dalillar mavjud edi.[8] Keyinchalik ular timusdan kelib chiqqan nTreg hujayralari bilan taqqoslash uchun induktsiya qilingan yoki iTreg hujayralari sifatida aniqlandi. Treg hujayralarining ikkala turi hujayraning kontaktga bog'liq va mustaqil mexanizmlari orqali autoreaktiv T hujayralari signalizatsiyasi va tarqalishini susaytiradi:[21]

  • Kontaktga bog'liq:
  • Kontaktdan mustaqil
  • Sekretsiyasi TGF-β, bu hujayralarni bostirishga sezgir qiladi va Tregga o'xshash hujayralar differentsiatsiyasini rag'batlantiradi
  • Sekretsiyasi Il-10
  • Sitokinni yutish, sitokinni mahrum qilish vositasi bo'lgan apoptozga olib keladi

nTreg xujayralari va iTreg xujayralari bir-biridan farq qiluvchi xususiyatlarga ega bo'lib, ularning fiziologik rollari turlicha ekanligini ko'rsatib beradi:[8]

  • nTreg hujayralari timusda rivojlanadi; iTreg hujayralari timus tashqarisida surunkali yallig'langan to'qimalarda rivojlanadi, limfa tugunlari, taloq va ichak bilan bog'langan limfoid to'qima (GALT).
  • nTreg hujayralari Foxp3- CD25 + CD4 + hujayralaridan, iTreg hujayralari esa Foxp3 + CD25- CD4 hujayralaridan rivojlanadi (ikkalasi ham Foxp3 + CD25 + CD4 +).
  • nTreg hujayralari, faollashtirilganda, talab qilinadi CD28 kostimulyatsiya, iTreg hujayralari talab qiladi CTLA-4 kostimulyatsiya.
  • nTreg hujayralari o'ziga xos antigen uchun o'ziga xosdir, iTreg hujayralari yallig'langan to'qimalarda allergenlarni, komensal bakteriyalarni, o'sma antigenlarini, alloantigenlarni va o'z-o'zini antijenlarni taniydi.

Fiziologiya va tibbiyotdagi bag'rikenglik

Allograft bardoshlik

O'z-o'zidan antigenlarni immunologik tanib olish, odatda bir xil turdagi organizmdan begona to'qimalarni transplantatsiya qilish va payvand qilishni murakkablashtiradi (allograflar ), natijada greft reaktsiyasi paydo bo'ladi. Biroq, allograftni qabul qilish mumkin bo'lgan ikkita umumiy holat mavjud. Ulardan biri hujayralar yoki to'qimalar immunitetni kuzatishdan ajratilgan (ko'z yoki moyaklar singari) yoki xavfli yallig'lanishni oldini olish uchun kuchli molekulyar signallarga ega bo'lgan (miyadagi kabi) immunitetga ega bo'lgan joyga payvand qilinishidir. Ikkinchisi, qabul qiluvchida sensitizatsiyani emas, balki immunitet bag'rikengligini keltirib chiqaradigan tarzda donor antigeniga avvalgi ta'sirida yoki surunkali rad etilgandan so'ng, bag'rikenglik holatini keltirib chiqarganda. Xomilaning rivojlanishi yoki tug'ilishidan chet el antigeniga uzoq muddat ta'sir qilish, Medawarning sichqoncha-allografiya tajribalarida kuzatilganidek, markaziy bag'rikenglikni keltirib chiqarishi mumkin.[1] Ammo odatdagi transplantatsiya holatlarida bunday erta ta'sir qilish mumkin emas. Shunga qaramay, bir nechta bemorlar barcha ekzogen immunosupressiv terapiyani to'xtatgandan so'ng, operatsion bag'rikenglik deb ataladigan allograft bardoshligini rivojlantirishi mumkin.[22][23] CD4 + Foxp3 + Treg hujayralari, shuningdek CD8 + CD28- payvandlangan organlarga sitotoksik ta'sirni susaytiradigan tartibga soluvchi T hujayralari muhim rol o'ynaydi.[16] Bundan tashqari, ishtirok etgan genlar NK xujayrasi va cellT hujayra jigar transplantatsiyasi bilan og'rigan bemorlarga bag'rikenglik bilan bog'liq funktsiya ta'sir ko'rsatdi.[23] Noyob gen imzolari Ushbu bemorlarning fiziologiyasi immunitet bag'rikengligiga moyil bo'lishi mumkinligini anglatadi.

Xomilalik rivojlanish

Xomilaning onadan farqli genetik tarkibi bor, chunki u otasining genlarini tarjima qiladi va shu sababli onaning immuniteti tomonidan begona deb qabul qilinadi. Bitta otadan bir nechta farzand ko'rgan ayollarda odatda otaning qizil qon hujayralariga qarshi antikorlar mavjud asosiy gistosayish kompleksi (MHC) oqsillari.[2] Biroq, homila odatda ona tomonidan rad etilmaydi, bu asosan fiziologik jihatdan toqatli allograftga aylanadi. Onalar to'qimalari bilan to'qnashgan platsenta to'qimalari nafaqat MHC oqsillarini aniqlashni kamaytirish orqali immunologik tan olinishdan qochibgina qolmay, balki periferik tolerantlikni faol ravishda keltirib chiqaradi deb o'ylashadi. Plasental trofoblast hujayralar noyob xususiyatni ifodalaydi Inson leykotsitlari antigeni Onaning hujumini inhibe qiluvchi (HLA-G) NK hujayralari. Ushbu hujayralar ham ekspression IDO, bu aminokislota ochligidan onaning T hujayralarining reaktsiyalarini bostiradi. Otalik antigenlariga xos bo'lgan ona T hujayralari ham tolerogen ta'sirida bostiriladi DC va faollashtirilgan iTregs yoki o'zaro ta'sir qiluvchi nTregs.[24] Ba'zi onalik Treg hujayralari ham eriydi fibrinogenga o'xshash oqsillar 2 (sFGL2), bu doimiy va doimiy funktsiyalarni bostiradi makrofaglar yallig'lanish bilan bog'liq va antigen taqdimoti reaktiv T hujayralariga[24] Ushbu mexanizmlar umuman homilani himoya qiladigan platsentada immunitetga ega bo'lgan holatni o'rnatadi. Ushbu periferik bag'rikenglikning uzilishi homila tushishiga va homilaning yo'qolishiga olib keladi.[25] (qo'shimcha ma'lumot olish uchun qarang Homiladorlikdagi immunitet bag'rikengligi ).

Mikrobiom

Odamlarning terisi va ovqat hazm qilish trakti va boshqa ko'plab organizmlar mikroorganizmlarning ekotizimi bilan mustamlaka bo'lib, u mikrobiom. Garchi sutemizuvchilardan mikrobiyotani xavfsiz masofada saqlash uchun bir qator himoya vositalari, shu jumladan doimiy namuna olish va mahalliy DClar tomonidan mikrobial antijenlarni taqdim etish mavjud bo'lsa-da, aksariyat organizmlar komensal mikroorganizmlarga reaktsiya bermaydilar va ularning mavjudligiga toqat qiladilar. Ammo reaktsiyalar fiziologik to'siqlarni buzadigan patogen mikroblarga va mikroblarga o'rnatiladi. Periferik mukozal immunitetga chidamlilik, xususan iTreg hujayralari va tolerogen antigenni taqdim etuvchi hujayralar vositachiligi ushbu hodisa uchun javobgar deb hisoblanadi. Xususan, ikkalasini ham ishlab chiqaradigan ixtisoslashgan ichak CD103 + DC TGF-β va retinoik kislota ichak limfoid to'qimalarida iTreg hujayralarining farqlanishiga samarali yordam beradi.[8] Foxp3- IL-10 hosil qiluvchi TR1 hujayralari ham ichak qavatida boyitilgan.[2] Ushbu bag'rikenglikning buzilishi patogenezida yotadi deb o'ylashadi yallig'lanishli ichak kasalliklari kabi Crohn kasalligi va ülseratif kolit.[4]

Og'zaki bag'rikenglik va yuqori sezuvchanlik

Shuningdek qarang: Kubok xujayrasi § Og'zaki bag'rikenglikdagi roli

Og'zaki bag'rikenglik og'iz orqali yuborilgan va ichakka ta'sir qiluvchi antigenlar tomonidan chaqirilgan periferik tolerantlikning o'ziga xos turini anglatadi. shilliq qavat va unga bog'langan limfoid to'qimalar.[13] Og'iz orqali ta'sir qilish natijasida kelib chiqadigan gipo-sezgirlik tizimli bo'lib, kamayishi mumkin yuqori sezuvchanlik ba'zi holatlarda reaktsiyalar. 1829 yilgi yozuvlar shuni ko'rsatadiki, amerikalik hindular Rhus turlarining barglarini iste'mol qilish orqali zaharli shoxchadan kontaktga yuqori sezuvchanlikni kamaytiradi; ammo romatoid artrit va boshqa yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari kabi otoimmun kasalliklarni yaxshilash uchun og'zaki bag'rikenglikni qo'llashga qaratilgan zamonaviy urinishlar aralashgan.[13] Og'iz orqali bag'rikenglikning tizimli ta'sirini shilliq qavat immunitetini kengaytirishga imkon beradigan boshqa shilliq qavatdagi shilliq qavatdagi primerlangan immun hujayralarining keng aylanishi bilan izohlash mumkin.[26] Xuddi shu narsa shilliq qavatning immunitet bardoshliligiga vositachilik qiladigan hujayralar uchun ham yuz beradi.

Og'zaki bag'rikenglik yallig'lanishni mikrobiomadagi bakterial antijenler bilan cheklaydigan periferik tolerantlikning bir xil mexanizmlariga bog'liq bo'lishi mumkin, chunki ikkalasi ham ichak bilan bog'langan limfoid to'qimalarni o'z ichiga oladi. Shuningdek, u oziq-ovqat oqsillariga yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarining oldini olish uchun rivojlangan bo'lishi mumkin.[27] Bu juda katta immunologik ahamiyatga ega, chunki bu ekzogen antigen tomonidan qo'zg'atiladigan doimiy tabiiy immunologik hodisa.

Allergiya va yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari umuman olganda an'anaviy ravishda immun tizimining noto'g'ri yoki haddan tashqari reaktsiyalari deb o'ylashadi, ehtimol periferik bag'rikenglikning buzilgan yoki rivojlanmagan mexanizmlari tufayli. Odatda, Treg hujayralari, TR1 va Th3 hujayralar shilliq qavatida bostirish 2-turdagi CD4 yordamchi hujayralari, mast hujayralari va eozinofillar, allergik reaktsiyaga vositachilik qiladi. Treg hujayralarida etishmovchilik yoki ularning shilliq qavatiga joylashishi bilan bog'liq Astma va atopik dermatit.[28] Og'zaki bag'rikenglik va takroriy ta'sir qilishning boshqa usullari bilan yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarini kamaytirishga urinishlar qilingan. Allergenni sekin-asta ko'payib boruvchi, teri osti yoki til osti dozalarida takroriy buyurish allergiya uchun samarali bo'lib ko'rinadi rinit.[29] Shakllanishi mumkin bo'lgan antibiotiklarni takroriy yuborish haptenlar allergik reaktsiyalarni keltirib chiqarish uchun, shuningdek, bolalarda antibiotik allergiyasini kamaytirishi mumkin.[30]

Shishning mikro muhiti

Immunitet bag'rikengligi o'sishning muhim vositasidir o'smalar mutatsiyaga uchragan oqsillar va antigen ekspressioni o'zgargan, xujayraning immun tizimi tomonidan yo'q qilinishini oldini oladi. Shishlar yaxshi o'zgargan hujayralardan tashkil topgan hujayralarning murakkab va dinamik populyatsiyasi ekanligi yaxshi tan olingan stromal hujayralar, qon tomirlari, to'qima makrofaglari va boshqa immun infiltratlar.[9][31] Ushbu hujayralar va ularning o'zaro ta'siri o'zgarishga yordam beradi o'simta mikromuhiti, bu o'smaning yo'q bo'lishiga yo'l qo'ymaslik uchun uni asosan immunotolerant sifatida boshqaradi. T hujayralarining ko'payishi va faollashishini bostiradigan metabolik fermentlarning to'planishi mavjud, shu jumladan IDO va arginaza kabi tolerantlikni keltirib chiqaruvchi ligandlarning yuqori ifodasi FasL, PD-1, CTLA-4 va B7.[9][20] Ushbu ligandlarning bir qismiga qaratilgan farmakologik monoklonal antikorlar saraton kasalligini davolashda samarali bo'ldi.[32] Shishadan kelib chiqqan pufakchalar sifatida tanilgan ekzosomalar shuningdek, iTreg katakchalari va differentsiatsiyasini targ'ib qilishda ishtirok etgan miyeloid olingan supressor hujayralar (MDSC), ular periferik tolerantlikni keltirib chiqaradi.[9][33] Immunitetga chidamliligini oshirishdan tashqari, mikro muhitning boshqa jihatlari immunitetni chetlab o'tishda va shish paydo bo'lishiga yordam beruvchi yallig'lanishni keltirib chiqarishda yordam beradi.

Evolyutsiya

Immunologik bag'rikenglikni rivojlantirishning aniq evolyutsion asoslari to'liq ma'lum bo'lmasa-da, organizmlarga antigenik ogohlantirishlarga moslashishga imkon beradi, deb o'ylashadi, ular unga qarshi kurashish uchun ko'p mablag 'sarflash o'rniga doimiy ravishda mavjud bo'lishadi. Umuman olganda, bag'rikenglikni bosqinchini yo'q qilish va yo'q qilish o'rniga, bosqinchining mezbonlarning fitnesiga ta'sirini minimallashtirishga qaratilgan muqobil mudofaa strategiyasi deb hisoblash mumkin.[34] Bunday harakatlar mezbonlarning fitnesiga to'sqinlik qiladigan xarajatlarga olib kelishi mumkin. Kontseptsiya dastlab ishlatilgan o'simliklarda bag'rikenglik a deb belgilanadi reaktsiya normasi parazit yuklarining bir qatori bo'yicha uy egasining fitnesini va ushbu ma'lumotlarga mos keladigan chiziqning burchagidan o'lchash mumkin.[35] Immunitet bag'rikengligi ushbu mudofaa strategiyasining bir jihati bo'lishi mumkin, ammo boshqa to'qimalarga bardoshlik turlari tavsiflangan.[34]

Tolerantlikning reaktsiya normasining sxemasi (keyin[35]). Genotip 2 organizmlari, genotip 1 organizmlariga qaraganda qo'zg'atuvchiga nisbatan ko'proq bardoshli hisoblanadi.

Immunitetga chidamlilikning afzalliklari, xususan, bezgak bilan kasallangan sichqonlar bilan o'tkazilgan tajribalarda ko'rish mumkin, bunda toqatli sichqonlar ko'proq patogen yukini ko'tarish qobiliyatiga ega. Bundan tashqari, immunitetga chidamlilikning rivojlanishi organizmlarga mustahkam komensal mikrobiomga ega bo'lishning afzalliklarini, masalan, ozuqa moddalarining so'rilishini ko'paytirish va patogen bakteriyalar tomonidan kolonizatsiyani kamaytirish imkoniyatini beradi.

Bag'rikenglikning mavjudligi asosan moslashuvchan bo'lib, immunitet reaktsiyasini ushbu stress omiliga mos keladigan darajaga moslashtirishga imkon beradi, ammo evolyutsiyaning muhim kamchiliklari mavjud. Ba'zi yuqumli mikroblar mezbon immunitet tizimi tomonidan aniqlanmasligi va / yoki yo'q qilinishining oldini olish uchun mavjud bo'lgan tolerantlik mexanizmlaridan foydalanadi. Induktsiya tartibga soluvchi T hujayralari Masalan, yuqumli kasalliklarda qayd etilgan Helicobacter pylori, Listeriya monotsitogenlari, Brugia malayi va boshqa qurtlar va parazitlar.[8] Tolerantlik mavjudligining yana bir muhim kamchiligi saraton rivojlanishiga moyillik bo'lishi mumkin. Treg hujayralari o'smalarga qarshi vositalarni inhibe qiladi NK hujayralari.[36] Shish antigeniga xos bo'lgan Treg hujayralarining in'ektsiyasi, xuddi shu antigen asosida eksperimental vositachilik bilan shish paydo bo'lishini rad etishi mumkin.[37] Immunitetga nisbatan tanlanganligi tufayli immunitetga chidamlilik mexanizmlarining mavjudligi, uning afzalliklari, o'smaning o'sishida foydalanishni osonlashtiradi.

Immunitetga chidamlilik va qarshilik o'rtasidagi kelishmovchiliklar

Immunitet bardoshliligi qarshilikka qarama-qarshi. Chet el antigeniga duch kelganida, antigen standart immunitet reaktsiyasi (qarshilik) bilan yo'q qilinadi yoki immunitet tizimi qo'zg'atuvchiga moslashib, uning o'rniga immunitetga chidamliligini oshiradi.

Qarshilik odatda parazit hisobiga uy egasini himoya qiladi, bardoshlik parazitga to'g'ridan-to'g'ri salbiy ta'sir ko'rsatmasdan xostga zararni kamaytiradi.[35] Har bir strategiya uy egalarining fitnes uchun o'ziga xos xarajatlari va foydalariga ega:[34]

XarajatlarFoyda
Yo'q qilish (qarshilik)
  • Og'riq, shishish va yallig'lanish orqali to'qimalarning ishlashini buzish.
  • Yallig'lanish vositachilari tomonidan to'qimalarning shikastlanishi (immunopatologiya)
  • Yuqori energiya narxi
  • Otoimmunitet, yuqori sezuvchanlik, allergiya xavfi
  • Patogen yukini kamaytiradi
  • Toksinlarni zararsizlantiradi va xavfli organizmlarni yo'q qiladi
  • Parazitizmning oldini oladi
Bag'rikenglik
  • Patogen tomonidan to'g'ridan-to'g'ri zarar (toksinlar, ovqat hazm qilish va boshqalar).
  • Patogen ta'sirida yo'qolgan energiya va resurslar
  • Immunitet ta'sirida to'qimalarning shikastlanishi kamayadi
  • Qarshilik uchun patogenlarga nisbatan kamroq tanlov bosimi
  • Kommensalizmni targ'ib qiladi
  • Energiya narxining pastligi

Evolyutsiya uy egalarining jismoniy holatini optimallashtirish uchun ishlaydi, shuning uchun yo'q qilish yoki bag'rikenglik yuzaga kelishi ushbu stsenariyda organizmga ko'proq foyda keltiradigan narsaga bog'liq. Agar antigen kamdan-kam uchraydigan xavfli bosqinchidan bo'lsa, uning mavjudligiga toqat qilish xarajatlari katta va uni yo'q qilish xost uchun ko'proq foydalidir. Aksincha, agar (organizm yoki uning ajdodlari) tajribasi antigen zararsiz ekanligini ko'rsatgan bo'lsa, unda yallig'lanish xarajatlarini to'lashdan ko'ra, antigen mavjudligiga toqat qilish foydaliroq bo'ladi.

Ham immunitetga chidamlilik, ham bag'rikenglik mexanizmlariga ega bo'lishiga qaramay, har qanday organizm genetik va atrof-muhit omillari tufayli har ikkala belgining individual o'zgarishiga qarab bardoshli yoki chidamli fenotipga nisbatan ko'proq moyil bo'lishi mumkin.[35] Bezgak bilan kasallangan sichqonlarda turli xil genetik sichqonlar shtammlari ko'proq bardoshli, ammo kamroq chidamli yoki chidamli, ammo kamroq bardoshli bo'lish spektri bo'ylab to'g'ri tushadi.[38] Otoimmun kasalliklarga chalingan bemorlar ko'pincha o'ziga xos gen imzosiga va kasallikka moyil bo'lgan ba'zi ekologik xavf omillariga ega.[2] Buning sababi, ayrim shaxslarni nima uchun tasarruf etish yoki undan himoya qilish mumkinligini aniqlash bo'yicha joriy harakatlar uchun ta'sir ko'rsatishi mumkin otoimmunitet, allergiya, yallig'lanishli ichak kasalligi va boshqa shu kabi kasalliklar.

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f g Medavar, Piter (1960 yil 12-dekabr). "Nobel ma'ruzasi: immunologik bag'rikenglik". Nobel mukofoti. Olingan 24 iyul 2020.
  2. ^ a b v d e f g h Merfi, Kennet (2012). Janewayning immunobiologiyasi: 8-nashr. 15-bob: Garland fani. pp.611 –668. ISBN  0815342438.CS1 tarmog'i: joylashuvi (havola)
  3. ^ Choi, J; Kim ST; Craft J (dekabr 2012). "Tizimli qizil yuguruk patogenezi - yangilanish". Curr Opin Immunol. 24 (6): 651–657. doi:10.1016 / j.coi.2012.10.004. PMC  3508331. PMID  23131610.
  4. ^ a b v Dumaloq, JL; O'Connell RM; Mazmanian SK (2010 yil may). "Komensal mikrobiota bilan tolerogen immunitet reaktsiyalarini muvofiqlashtirish". J Autoimmun. 34 (3): J220-J225. doi:10.1016 / j.jaut.2009.11.007. PMC  3155383. PMID  19963349.
  5. ^ Perniola, R (2012). "Otoimmun regulyator genining ifodasi va uning markaziy va periferik bardoshlik mexanizmlariga mosligi". Klinik Dev Immunol. 2012: 207403. doi:10.1155/2012/207403. PMC  3485510. PMID  23125865.
  6. ^ Verbskiy, JW; Chatila TA. (2013 yil dekabr). "Immunitet regulyatsiyasi, poliendokrinopatiya, enteropatiya X bilan bog'liq (IPEX) va IPEX bilan bog'liq kasalliklar: rivojlanayotgan irsiy otoimmun kasalliklar". Curr Opin Pediatr. 25 (6): 708–714. doi:10.1097 / mop.0000000000000029. PMC  4047515. PMID  24240290.
  7. ^ Maazi, H; Lam J; Lombardi V; Akbari O (iyun 2013). "Allergik astmada plazmatsitoid dendritik hujayra quyi qismlarining roli". Allergiya. 68 (6): 695–701. doi:10.1111 / all.12166. PMC  3693732. PMID  23662841.
  8. ^ a b v d e f Curotto de Lafaille, MA; Lafaillle JJ (2009). "Tabiiy va Adaptiv Foxp3 + Tartibga soluvchi hujayralar: bir xil narsami yoki mehnat taqsimoti?". Immunitet. 30 (6): 626–635. doi:10.1016 / j.immuni.2009.05.002.
  9. ^ a b v d Beker, JK; Andersen MH; Schrama D; Straten P (iyul 2013). "O'simta mikro muhitining immun-supressiv xususiyatlari". Saraton kasalligiga qarshi immunitet. 62 (7): 1137–1148. doi:10.1007 / s00262-013-1434-6.
  10. ^ Merfi, Kennet (2012). Janewayning immunobiologiyasi: 8-nashr. 1-bob: Garland fani. pp.13 –15.CS1 tarmog'i: joylashuvi (havola)
  11. ^ Fenner, F (1983). "Florey ma'ruzasi". Proc R Soc Lond B Biol Sci.
  12. ^ Felton, LD; Kauffmann G; Preskott B; Ottinger B (Yanvar 1955). "Sichqonlarda pnevmokokk polisakkaridlar tomonidan kelib chiqadigan immunologik falaj mexanizmi bo'yicha tadqiqotlar". J Immunol. 74 (1): 17–26.
  13. ^ a b v O'tish, RL; Levine AD (iyul 2004). "Ichakdagi tabiiy bag'rikenglik mexanizmlari - ichakning yallig'lanish kasalligiga ta'siri". Yallig'langan ichak dis. 10 (4): 462–478. doi:10.1097/00054725-200407000-00023.
  14. ^ Sprent, J; Kishimoto H (2001). "Timus va markaziy bag'rikenglik". Philos Trans R Soc Lond B Biol ilmiy ishi. 356 (1409): 609–616. doi:10.1098 / rstb.2001.0846. PMC  1088448. PMID  11375064.
  15. ^ Xogkist, K; Bolduin T; Jeymson S (2005). "Markaziy bag'rikenglik: timusda o'z-o'zini boshqarishni o'rganish". Nat Rev Immunol. 5 (10): 772–782. doi:10.1038 / nri1707. PMID  16200080.
  16. ^ a b v Merfi, Kennet (2012). Janewayning immunobiologiyasi: 8-nashr. 8-bob: Garland fani. pp.275 –334.CS1 tarmog'i: joylashuvi (havola)
  17. ^ a b v Sakaguchi, S; Miyara M; Kostantino S; Hafler DA (2010). "Foxp3 + inson immunitet tizimidagi tartibga soluvchi T hujayralari". Nat Rev Immunol. 10: 490–500. doi:10.1038 / nri2785.
  18. ^ Vadasz, Z; Haj T; Kessel A; Toubi E. (iyun 2013). "Otoimmunitet va immunitet vositachiligidagi yallig'lanishdagi B-tartibga soluvchi hujayralar". FEBS Lett. 587 (13): 2074–2078. doi:10.1016 / j.febslet.2013.05.023. PMID  23707422.
  19. ^ Ganguli, D; Haak S; Sisirak V; Reizis B (2013). "Dendritik hujayralarning autoimmunitetdagi o'rni". Nat Rev Immunol. 13: 566–577. doi:10.1038 / nri3477. PMC  4160805. PMID  23827956.
  20. ^ a b Maher, S; Tumi D; Kondron C; Bouchier-Hayes D (2002 yil aprel). "Aktivatsiyadan kelib chiqqan hujayralar o'limi: Fas va Fas ligandlarining immunitet imtiyozidagi va o'smaning qarshi hujumidagi munozarali roli". Immunol hujayra biol. 80 (2): 131–137. doi:10.1046 / j.1440-1711.2002.01068.x.
  21. ^ Sakaguchi, S; Qanot K; Onishi Y; Prieto-Martin P; Yamaguchi T. (2009). "Tartibga soluvchi T hujayralari: ular immunitet ta'sirini qanday bostiradi?". Int. Immunol. 21 (10): 1105–1111. doi:10.1093 / intimm / dxp095.
  22. ^ Braza, F; Soulillou JP; Brouard S. (2012 yil sentyabr). "Transplantatsiya tolerantligida gen ekspresiyasi imzosi". Chim Acta klinikasi. 413 (17–18): 1414–1418. doi:10.1016 / j.cca.2012.04.024.
  23. ^ a b Gokmen, R; Hernandez-Fuentes MP (2013 yil avgust). "Bag'rikenglikning biomarkerlari". Curr Opin Organ Transplantatsiyasi. 18 (4): 416–420.
  24. ^ a b Klark, DA; Chaouat G (2012). "Regulyativ T hujayralari va ko'payish: ular buni qanday qilishadi?". Immunol J Reprod. 96 (1–2): 1–7. doi:10.1016 / j.jri.2012.07.007.
  25. ^ Christianen, OB (2013). "Reproduktiv immunologiya". Mol Immunol. 55 (1): 8–16. doi:10.1016 / j.molimm.2012.08.025. PMC  1383872.
  26. ^ Merfi, K (2012). Janewayning immunobiologiyasi: 8-nashr. 12-bob: Garland fani. pp.465 –502.CS1 tarmog'i: joylashuvi (havola)
  27. ^ Wiener, HL (2000). "Og'zaki bag'rikenglik, ko'plab mexanizmlar vositachiligidagi faol immunologik jarayon". J Clin Invest. 106 (8): 935–937. doi:10.1172 / jci11348. PMC  314352. PMID  11032852.
  28. ^ Soyer, OU; Akdis M; Halqa J; Berendt H; Krameri R; Lauener R; Akdis CA (2012). "Allergenlarga periferik bardoshlik mexanizmlari". Allergiya. 68 (2): 161–170. doi:10.1111 / all.12085.
  29. ^ Petalas, K; Durham SR (2013). "Allergik rinit uchun allergik immunoterapiya". Rinologiya. 51 (2): 99–110.
  30. ^ Cernadas, JR (fevral, 2013). "Bolalarda antibiotiklarga sezgirlik". Pediatr Allergiya Immunol. 24 (1): 3–9. doi:10.1111 / pai.12001.
  31. ^ Aktipis, Kaliforniya; Boddi AM; Getnby RA; Jigarrang JS; Maley CC (2013). "Hayot tarixi saraton evolyutsiyasida kelishmovchiliklar". Nat Rev saraton kasalligi. 13 (12): 883–892. doi:10.1038 / nrc3606. PMC  4010142. PMID  24213474.
  32. ^ Ramsay, AG (2013). ". Shishlarga qarshi T-hujayra immunitetini faollashtirish uchun immunitetni blokirovka qiluvchi immunoterapiya". Br J Haematol. 162 (3): 313–325. doi:10.1111 / bjh.12380.
  33. ^ Lindau, D; Gielen P; Krouzen M; Wesseling P; Adema GJ (2013). "Immunosupressiv o'sma tarmog'i: miyeloiddan kelib chiqqan supressor hujayralar, tartibga soluvchi T hujayralari va tabiiy killer T hujayralari". Immunologiya. 138 (2): 105–115. doi:10.1111 / imm.12036. PMC  3575763. PMID  23216602.
  34. ^ a b v Medjitov, R; Schneider DS; Soares MP (2012 yil 24-fevral). "Kasalliklarga chidamlilik mudofaa strategiyasi sifatida". Ilm-fan. 335 (6071): 936–941. doi:10.1126 / science.1214935. PMC  3564547. PMID  22363001.
  35. ^ a b v d Raberg, L; Grem AL; AFni o'qing (2009 yil 12-yanvar). "Salomatlikni buzish: hayvonlardagi parazitlarga chidamlilik va qarshilik". Philos Trans R Soc Lond B Biol ilmiy ishi. 364 (1513): 37–49. doi:10.1098 / rstb.2008.0184. PMC  2666700. PMID  18926971.
  36. ^ Ghiringhelli, F; Ménard C; Martin F; Zitvogel L (2006 yil dekabr). "Tabiiy qotil hujayralarni boshqarishda tartibga soluvchi T hujayralarining roli: o'smaning rivojlanishi jarayonida dolzarbligi". Immunol rev. 214: 229–238. doi:10.1111 / j.1600-065x.2006.00445.x.
  37. ^ Kretschmer, K; Apostolou I; Jekkel E; Xazai K; fon Boehmer H (2006 yil avgust). "Belgilangan antigen o'ziga xosligi bilan tartibga soluvchi T hujayralarini yaratish: otoimmunitet va saratondagi roli". Immunol rev. 212: 163–169. doi:10.1111 / j.0105-2896.2006.00411.x.
  38. ^ Raberg, L; Sim D; AF (2007) ni o'qing. "Hayvonlarda yuqumli kasalliklarga chidamlilik va bag'rikenglik uchun genetik o'zgarishni ajratish". Ilm-fan. 318: 812–814. doi:10.1126 / science.1148526. hdl:1842/2140. PMID  17975068.

Tashqi havolalar