EPI-001 - EPI-001

EPI-001
EPI-001.svg
Klinik ma'lumotlar
Giyohvand moddalar sinfiNonsteroid antiandrogen
ATC kodi
  • Yo'q
Identifikatorlar
PubChem CID
ChemSpider
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC21H27ClO5
Molyar massa394.89 g · mol−1
3D model (JSmol )

EPI-001 androgen retseptorlari amino-terminal domenining birinchi inhibitori. EPI-001, EPI-002 ning yagona stereoizomeri - bu birinchi darajadagi dori, USAN kengashi unga yangi "-aniten" sinf sinfi va "ralaniten" umumiy nomini bergan. Bu anitenlarning yangi molekulyar mexanizmini C-terminal ligand bilan bog'lovchi domeni bog'laydigan va "lutamid" ("flutamid", "nilutamid", "bikalutamid", "enzalutamid" va boshqalar) sinfini bog'laydigan anti-androgenlardan ajratib turadi. EPI-001 va uning stereoizomerlari va analoglarini davolash uchun antitenlarning klinik rivojlanishi uchun ESSA Pharma Inc (Vankuver, Kanada) farmatsevtika kompaniyasiga asos solgan doktor Marianne Sadar va doktor Raymond Andersen tomonidan kashf etilgan. kastratsiyaga chidamli prostata saratoni (CRPC).

EPI-001 an antagonist ning androgen retseptorlari (AR) ga kovalent ravishda bog'lash orqali harakat qiladi N-terminal domeni AR (NTD) va blokirovka qilish oqsil va oqsillarning o'zaro ta'siri uchun talab qilinadi transkripsiya faoliyati AR va uning qo'shilish variantlari (TUSHUNARLI50 AR NTD transaktivatsiyasini inhibe qilish uchun ≈ 6 mM).[1][2] Bu hozirda qo'llanilayotgan barcha antiandrogenlardan farq qiladi, aksincha ular bilan bog'lanadi C-terminali ligandni bog'laydigan domen (LBD) AR va retseptorlarning bog'lanishini va faollashishini raqobatbardosh ravishda bloklaydi androgenlar.[1] Uning noyobligi tufayli ta'sir mexanizmi, EPI-001 tipidagi birikmalar an'anaviy antiandrogenlarga chidamli rivojlangan prostata saratoni davolashda samarali bo'lishi mumkin. enzalutamid.[1]

EPI-001 vorisi, ralaniten asetat (EPI-506), a oldingi dori ning ralaniten (EPI-002), to'rttadan biri stereoizomerlar EPI-001 ning I bosqichida klinik tekshiruv o'tkazildi.[3] EPI-506 ichki tartibsiz hudud bilan bevosita bog'lanib, odamlarda sinab ko'rilgan va giyohvand moddalarning katlanmış maqsadlaridan dori rivojlanishida sakrashni ko'rsatadigan birinchi dori edi.

Farmakologiya

Farmakodinamika

EPI-001 - bu to'rttaning aralashmasi stereoizomerlar. EPI-001, boshqa AR antagonistlaridan farqli o'laroq, AR-ning NTD-dagi aktivizatsiya funktsiyasi-1 (AF-1) mintaqasi bilan bog'lanib, LBD C-terminaliga bog'lanadi.[4] AR-ning transkripsiyaviy faolligi uchun funktsional AF-1 juda muhimdir. Agar AF-1 o'chirilsa yoki mutatsiyaga uchragan bo'lsa, AR hali ham androgenlarni bog'laydi, ammo transkripsiya faolligiga ega bo'lmaydi.[5] Muhimi, agar ARda LBD etishmasa, retseptor yadroli va konstitutsiyaviy-faol bo'ladi.[5] C-terminalli LBDga ega bo'lmagan ARning konstruktiv faol qo'shilish variantlari CRPC va yomon omon qolish bilan bog'liq.[6][7][8][9][10][11] EPI-001 - bu LBD C-terminalidan mahrum bo'lgan ARlarning konstruktiv faol qo'shilish variantining inhibitori.[2] An'anaviy antiandrogenlar kesilgan yoki o'chirilgan C-terminal LBDga ega bo'lgan AR ning konstruktiv-faol variantlarini inhibe qilmaydi.

Androgen bo'lmasa, barcha ma'lum antiandrogenlar sitoplazmadan yadroga AR translokatsiyasini keltirib chiqaradi,[4][12][13] EPI-001 esa ARni yadro bo'lishiga olib kelmaydi.[2] EPI-001 ning AR NTD bilan bog'lanishi uning transkripsiyaviy faolligi uchun zarur bo'lgan oqsil-oqsil o'zaro ta'sirini bloklaydi. Xususan, EPI-001 AR-ning o'zaro ta'sirini bloklaydi CREB bilan bog'langan oqsil, RAP74 va AR ning antiparallel dimer shakllanishi uchun zarur bo'lgan NTD va C-terminal domeni o'rtasida (N / C shovqin deb ataladi).[2] Bikalutamid kabi antiandrogenlardan farqli o'laroq,[12][14] EPI-001 ARni bog'lashiga olib kelmaydi androgenga javob beradigan elementlar maqsadli genlarning DNKida.[2]

50 dan 200 uM gacha bo'lgan juda yuqori konsentratsiyalardagi EPI-001 ham a funktsiyasini bajarishi aniqlandi tanlangan PPARγ modulyatori (SPPARM), agonistik va antagonistik harakatlar bilan PPARγ.[15] PPARI faollashuvi orqali EPI-001 prostata saratoni hujayralarida AR ekspressioni va faolligini inhibe qilishi aniqlandi, bu EPI-001 prostata ichidagi antiandrogen xususiyatlarini namoyish etadigan kamida bitta AR-ga bog'liq bo'lmagan harakatni ko'rsatadi.[15]

EPI-001 inson prostata saratoni hujayralarining AR ga bog'liq ko'payishini inhibe qiladi, shu bilan birga o'sish va omon qolish uchun AR ni talab qilmaydigan hujayralarga ta'sir ko'rsatmaydi.[2] EPI-001 AR ga xos xususiyatga ega (PPARγ dan tashqari) va o'smalarga qarshi mukammal ta'sirga ega jonli ravishda bilan ksenograflar CRPC.[2]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v Agarval, N .; Di Lorenzo, G.; Sonpavde, G.; Bellmunt, J. (2014). "Prostata saratoni uchun yangi vositalar". Onkologiya yilnomalari. 25 (9): 1700–1709. doi:10.1093 / annonc / mdu038. ISSN  0923-7534. PMID  24658665.
  2. ^ a b v d e f g Andersen RJ, Mavji NR, Vang J, Vang G, Xayl S, Myung JK, Vatt K, Tam T, Yang YC va boshq. (2010). "Kastrat-takrorlanadigan prostata saratonini androgen retseptorlari aminok terminali sohasidagi kichik molekula inhibitori tomonidan regressiyasi". Saraton xujayrasi. 17 (6): 535–46. doi:10.1016 / j.ccr.2010.04.027. PMID  20541699.
  3. ^ "Metastatik kastratsiyaga chidamli prostata saratoni bilan og'rigan bemorlar uchun EPI-506 og'zaki xavfsizligini va o'smaga qarshi o'rganish - to'liq matn ko'rinishi - ClinicalTrials.gov". kliniktrials.gov. Olingan 2016-02-27.
  4. ^ a b Sadar MD (2011). "Androgen retseptorlari faoliyatining" Axilles "tovoniga yo'naltirilgan kichik molekulalar". Saraton kasalligini o'rganish. 71 (4): 1208–13. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN_10-3398. PMC  3132148. PMID  21285252.
  5. ^ a b Jenster, Gvido (1991). "Ukolni bog'lash, transkripsiyasini faollashtirish va subcellular lokalizatsiya bilan shug'ullanadigan odam androgen retseptorlari domenlari". Molekulyar endokrinologiya. 5 (10): 1396–404. doi:10.1210 / mend-5-10-1396. PMID  1775129.
  6. ^ Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen X, Chen X, Kong X, Melamed J va boshq. (2009). "Androgen retseptorlari qo'shilishining yangi varianti prostata saratoni rivojlanishida yuqori darajada tartibga solinadi va androgenning susayishiga chidamli o'sishni ta'minlaydi". Saraton kasalligi. 69 (6): 2305–13. doi:10.1158 / 0008-5472. mumkin-08-3795. PMC  2672822. PMID  19244107.
  7. ^ Xu R, Dann TA, Vey S, Isharval S, Veltri RW, Humphreys E, Xan M, Partin AW, Vessella RL va boshq. (2009). "Ligandga bog'liq bo'lmagan androgen retseptorlari sirli ekzonlar qo'shilishidan kelib chiqqan holda, prostata bezi gormonlariga chidamli saratonni anglatadi". Saraton kasalligi. 69 (1): 16–22. doi:10.1158 / 0008-5472. mumkin-08-2764. PMC  2614301. PMID  19117982.
  8. ^ Sun S, Sprenger CC, Vessella RL, Haugk K, Soriano K, Mostaghel EA, Page ST, Coleman IM, Nguyen HM va boshq. (2010). "Odamning prostata saratonida kastratsiyaga chidamliligini tez-tez uchraydigan androgen retseptorlari qo'shilish varianti beradi". J Clin Invest. 120 (8): 2715–30. doi:10.1172 / jci41824. PMC  2912187. PMID  20644256.
  9. ^ Haile S, Sadar MD (2011). "Prostata saratoni tarkibidagi androgen retseptorlari va uning qo'shilish variantlari". Cell Mol Life Sci. 68 (24): 3971–81. doi:10.1007 / s00018-011-0766-7. PMC  3729216. PMID  21748469.
  10. ^ Hörnberg E, Ylitalo EB, Crnalic S, Antti H, Stattin P, Widmark A, Bergh A, Wikström P (2011). "Prostata saratoni suyagi metastazlaridagi androgen retseptorlari qo'shilish variantlarining ifodasi kastratsiyaga chidamliligi va qisqa muddatli omon qolish bilan bog'liq". PLOS ONE. 6 (4): e19059. doi:10.1371 / journal.pone.0019059. PMC  3084247. PMID  21552559.
  11. ^ Zhang X, Morrissey C, Sun S, Ketchandji M, Nelson PS, True LD, Vakar-Lopez F, Vessella RL, Plymate SR (2011). "Kastratsiyaga chidamli prostata saratoni metastazlarida androgen retseptorlari variantlari tez-tez uchraydi". PLOS ONE. 6 (11): e27970. doi:10.1371 / journal.pone.0027970. PMC  3219707. PMID  22114732.
  12. ^ a b Clegg NJ, Wongvipat J, Jozef JD, Tran C, Ouk S, Dilxas A, Chen Y, Grillot K, Bishoff ED, Cai L, Aparicio A, Dorow S, Arora V, Shao G, Qian J, Zhao H, Yang G , Cao C, Sensintaffar J, Wasielewska T, Herbert MR, Bonnefous C, Darimont B, Scher HI, Smith-Jones P, Klang M, Smith ND, De Stanchina E, Wu N, Ouerfelli O, Rix PJ, Heyman RA, Jung ME, Sawyers CL, Hager JH (2012 yil mart). "ARN-509: prostata saratonini davolash uchun yangi antiandrogen". Saraton kasalligi. 72 (6): 1494–503. doi:10.1158 / 0008-5472. CAN-11-3948. PMC  3306502. PMID  22266222.
  13. ^ Sadar MD (iyun 2012). "Prostatitning rivojlangan saraton kasalligini davolash uchun androgen retseptorlari kichik molekula inhibitörlerinin yutuqlari". Jahon J Urol. 30 (3): 311–8. doi:10.1007 / s00345-011-0745-5. PMID  21833557. S2CID  11956563.
  14. ^ Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP (Iyul 2002). "Bikalutamid transkripsiyada faol bo'lmagan retseptorlarni yig'ish orqali androgen retseptorlari antagonisti sifatida ishlaydi". J Biol Chem. 277 (29): 26321–6. doi:10.1074 / jbc.M203310200. PMID  12015321.
  15. ^ a b Tovar LJ, Olson ME, Ravindranatan P, Guo H, Kempema AM, Endryus TE, Chen X, Raj GV, Harki DA, Dehm SM (2015). "EPI-001 - bu tanlab peroksizomli proliferator bilan faollashtirilgan retseptor-gamma modulyatori, androgen retseptorlari ekspressioni va prostata saratoni faolligiga inhibitiv ta'sir ko'rsatadi". Onkotarget. 6 (6): 3811–24. doi:10.18632 / oncotarget.2924. PMC  4414155. PMID  25669987.