Troglitazon - Troglitazone

Troglitazon
Troglitazone.svg
Klinik ma'lumotlar
Savdo nomlariRezulin, Resulin, Romozin, Noscal
Homiladorlik
toifasi
  • BIZ: B (Insoniy bo'lmagan tadqiqotlarda xavf yo'q)
Marshrutlari
ma'muriyat		Og'iz orqali (planshetlar )
ATC kodi
Huquqiy holat
Huquqiy holat
  • Ishlab chiqarish va reklama to'xtatildi
Farmakokinetik ma'lumotlar
Yo'q qilish yarim hayot16-34 soat
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC24H27NO5S
Molyar massa441.54 g · mol−1
3D model (JSmol )
Erish nuqtasi184 dan 186 ° C gacha (363 dan 367 ° F)
 ☒NtekshirishY (bu nima?)  (tasdiqlash)

Troglitazon bu diabetga qarshi va yallig'lanishga qarshi giyohvand moddalar va dori sinf tiazolidinediones. Bu odamlar uchun buyurilgan edi diabetes mellitus 2 turi.[1]

U 1983 yilda patentlangan va 1997 yilda tibbiy maqsadlarda foydalanish uchun tasdiqlangan.[2] Keyinchalik u qaytarib olindi.

Ta'sir mexanizmi

Troglitazon, boshqalari kabi tiazolidinediones (pioglitazon va rosiglitazon ), faollashtirish orqali ishlaydi peroksizom proliferatori bilan faollashtirilgan retseptorlari (PPAR).

Troglitazon ikkala PPARa uchun ligand bo'lib, kuchliroq - PPARγ. Troglitazon tarkibida a-tokoferil qismi ham mavjud bo'lib, uni potentsial beradi E vitamini - PPAR aktivatsiyasidan tashqari, xuddi shunday faoliyat. Uning kamayishi ko'rsatilgan yallig'lanish:[3] troglitazondan foydalanish kamayishi bilan bog'liq edi yadroviy omil kappa-B (NF-kB) va uning inhibitori (IBB) bilan birgalikda o'sish. NFBB immunitetga javob berish uchun muhim hujayra transkripsiyasi regulyatoridir.

Tarix

Parke-Devisdan 30 tabletkali dorixona zaxirasi bo'lgan Rezulin (troglitazon) (400 mg). Ishlab chiqarilgan 1997 yil. Shuningdek, bitta singan planshet ham ko'rsatilgan. Tabletkalar markasi PD353.

U tomonidan ishlab chiqilgan Daiichi Sankyo (Yaponiya). Qo'shma Shtatlarda u tomonidan ishlab chiqarilgan va ishlab chiqarilgan Park-Devis 1990-yillarning oxirlarida, lekin bilan bog'liq bo'lib chiqdi o'ziga xos reaktsiya giyohvandlikka olib keladigan gepatit. F.D.A. troglitazonni baholash uchun tayinlangan tibbiyot xodimi Jon Geriguian, jigarning yuqori toksikligi tufayli uni tasdiqlashni tavsiya qilmagan; Parke-Devis FDAga shikoyat qildi va keyinchalik Geriguian o'z lavozimidan chetlashtirildi.[4] Mutaxassislar guruhi 1997 yil yanvar oyida buni ma'qulladi.[5] Jigarning nojo'ya ta'sirining tarqalishi ma'lum bo'lgandan so'ng, troglitazon tarkibidan chiqarildi Inglizlar 1997 yil dekabr oyida bozor Qo'shma Shtatlar 2000 yilda bozor, va Yapon ko'p o'tmay bozor. Bu Evropaning qolgan qismida ma'qullanmadi.

Troglitazon insulinga sezgirlikni oshirishni o'z ichiga olgan ta'sir mexanizmiga ega bo'lgan diabetga qarshi birinchi dori sifatida ishlab chiqilgan. O'sha paytda, bunday dorilar, 2-toifa diabet bilan bog'liq bo'lgan asosiy metabolik nuqsonni bartaraf etish orqali ko'plab afzalliklarga ega, shu jumladan insulin va ilgari og'izdan qabul qilingan antidiyabetik dorilar bilan bog'liq gipoglikemiya xavfidan saqlanishadi. Bundan tashqari, insulin qarshiligini kamaytirish diabet bilan bog'liq bo'lgan yurak-qon tomir kasalliklarining yuqori darajasini pasaytiradi deb ishonilgan.[6][7]

Park-Devis / Warner Lambert uchun diabet preparati Rezulin yuborilgan AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tekshiruvi 1996 yil 31 iyuldagi tekshiruvga tayinlangan tibbiyot xodimi, doktor Jon L. Geriguian, Rezulinning jigar va yurakka zarar etkazish imkoniyatlarini keltirib chiqardi va u kattalar boshlangan bemorlar uchun qon shakarini kamaytirishda uning hayotiyligini shubha ostiga qo'ydi. diabet, dori-darmonlarni qabul qilishni rad etish. Dori-darmon ishlab chiqaruvchisining shikoyatlaridan so'ng, Geriguian 1996 yil 4-noyabrda olib tashlandi va uning tekshiruvi F.D.A.[8][9] Gueriguian va kompaniya bitta uchrashuv o'tkazdilar, unda Gueriguian "bema'ni" so'zlarni ishlatdi; kompaniyaning ta'kidlashicha, uning e'tirozlari Geriguian tomonidan berilgan noo'rin so'zlarga asoslangan.[10] Parke-Devis maslahat qo'mitasida jigar toksikligi xavfi platsebo bilan taqqoslanganligini va boshqa tadqiqotlarning qo'shimcha ma'lumotlari buni tasdiqlaganini aytdi.[11] Piter Gotszening so'zlariga ko'ra, kompaniya tasdiqlanganidan bir hafta o'tgach, ushbu qo'shimcha ma'lumotlarni taqdim etganida, ular jigar toksikligi uchun sezilarli darajada katta xavfni ko'rsatdilar.[12]

F.D.A. dorini 1997 yil 29 yanvarda tasdiqladi va u dorixonalarda mart oyining oxirida paydo bo'ldi. O'sha paytda diabetga qarshi dori-darmonlarni nazorat qiluvchi F.D.A.ning direktori doktor Solomon Sobel a Nyu-York Tayms troglitazonning nojo'ya ta'siri kamdan-kam uchraydigan va nisbatan yumshoq bo'lganligi haqida intervyu.[13]

Glaxo Wellcome P.L.C. tomonidan tasdiqlangan Britaniya dori-darmonlarni nazorat qilish agentligi (MCA) troglitazonni Romozin singari 1997 yil iyul oyida sotish uchun.[14] Preparatni qabul qilgan bemorlarda to'satdan jigar etishmovchiligi haqida xabar berilganidan so'ng, Parke-Devis va FDA preparat yorlig'iga jigar fermentlari darajasini oylik nazorat qilishni talab qiladigan ogohlantirishlarni qo'shdilar.[15] Glaxo Britaniyada 1997 yil 1 dekabrda troglitazonni bozordan olib tashladi.[8] Glaxo ushbu preparatni Yaponiyaning Sankyo kompaniyasidan litsenziyalashgan va 1997 yil 1 oktyabrdan Britaniyada sotgan.[16][17]

1998 yil 17 mayda Audrey LaRue Jons ismli 55 yoshli bemor vafot etdi o'tkir jigar etishmovchiligi troglitazonni qabul qilgandan keyin. Muhimi, uni shifokorlar diqqat bilan kuzatib borishgan Milliy sog'liqni saqlash institutlari ning ishtirokchisi sifatida Diabet va oshqozon-ichak va buyrak kasalliklari milliy instituti (NIDDK) diabetning oldini olish bo'yicha tadqiqot.[18][19] Bu monitoring strategiyasining samaradorligini shubha ostiga qo'ydi. N.I.H. 4 iyunda tadqiqotdan troglitazonni tashlab javob berdi.[9][20] Doktor Devid J. Grem, tibbiyot fanlari doktori. epidemiolog preparatni baholashda ayblanib, 1999 yil 26 martda uni ishlatish xavfi to'g'risida ogohlantirdi va bemorni nazorat qilish jigar etishmovchiligidan himoya qilishda samarali emas degan xulosaga keldi. Uning ta'kidlashicha, ushbu preparat 430 dan ortiq jigar etishmovchiligiga bog'liq bo'lishi mumkin va bemorlarda Rezulinni qabul qilishda jigar etishmovchiligining 1200 barobar katta xavfi mavjud.[9][21] Warner-Lambertning Rezulinning dastlabki klinik sinovlarida yordam bergan endokrinolog, doktor Janet B. Makgill 2000 yil 1 martda Senga yozgan xatida shunday deb yozgan edi. Edvard M. Kennedi (D-Mass.): "Menimcha, kompaniya ... ataylab jigar toksikligi haqidagi xabarlarni chiqarib tashlagan va bemorlarning klinik tadkikotlarida uchragan jiddiy noxush hodisalarni noto'g'ri ko'rsatgan."[22]

2000 yil 21 martda F.D.A. dori vositasini bozordan olib chiqib ketgan.[23] Doktor Robert I. Misbin, tibbiyot fanlari doktori. tibbiyot xodimi, 2000 yil 3 martda senator Jon Ashkroftga xatida Rezulindan xavfsiz foydalanish mumkin emasligi to'g'risida kuchli dalillarni yozgan. Keyinchalik u FDA tomonidan ishdan bo'shatish bilan tahdid qilingan. [8][24] O'sha paytgacha preparat jigar etishmovchiligining 63 ta o'limi bilan bog'liq edi va Warner-Lambert uchun 2,1 milliard dollardan ko'proq sotuvga chiqarildi.[21] Preparat 1998 yilda bir bemor uchun yiliga 1400 dollarni tashkil qilgan.[17] 2000 yil fevralida Warner-Lambertni sotib olgan Pfizer, Rezulinning olib qo'yilishi 136 million dollarga tushganini xabar qildi.[25]

Gepatotoksiklik mexanizmlari

2000 yilda olib tashlanganidan beri troglitazon gepatotoksikligi mexanizmlari turli xil in vivo jonli yordamida keng o'rganildi,[26] in vitro[27] va hisoblash usullari.[28] Ushbu tadqiqotlar troglitazonning gepatotoksikligi metabolik bo'lmagan va metabolik omillarning kombinatsiyasidan kelib chiqadi deb taxmin qilmoqda.[29] Metabolik bo'lmagan toksiklik - bu jigar va safro tizimidagi dori-oqsillarning o'zaro ta'sirining murakkab funktsiyasi. Dastlab metabolik toksiklik asosan tiazolidinedion va troglitazonning xroman halqalaridan reaktiv metabolit hosil bo'lishi bilan bog'liq edi. Bundan tashqari, xinon va o-kinon metidli reaktiv metabolitlarning hosil bo'lishi xroman halqasining OH guruhining metabolik oksidlanishidan hosil bo'lishi taklif qilingan.[26] Troglitazon uchun metabolik yo'llarning batafsil kvant kimyoviy tahlili shuni ko'rsatdiki, xinon reaktiv metaboliti OH guruhining oksidlanishi natijasida hosil bo'ladi, ammo metil (CH) oksidlanishi natijasida o-xinon metid reaktiv metaboliti hosil bo'ladi.3) ortho guruhlarini xroman halqasining OH guruhiga.[28] Ushbu tushuncha yaqinda ko'krak bezi saratoni hujayralarida antiproliferativ faollikka ega bo'lgan yangi troglitazon hosilalarini ishlab chiqishda qo'llanilgan.[30]

Sud ishlari

2009 yilda "Pfizer Inc" o'zining olib tashlangan "Rezulin" diabet dori-darmonlari bo'yicha 35000 ta da'volardan uchtasidan boshqasini, hammasi bo'lib 750 million dollarni hal qildi. Raqibi Uaytni deyarli 64 milliard dollarga sotib olgan Pfizer, Nyu-Yorkdagi federal sudda to'plangan Rezulin ishlarini hal qilish uchun 500 million dollar to'lagan. Shuningdek, kompaniya shtat sudlarining da'volarini hal qilish uchun 250 million dollar to'lagan. 2004 yilda Rezulin holatlarini tugatish uchun 955 million dollar ajratdi.[31]

Adabiyotlar

  1. ^ Fisher, Lourens (1997 yil 4-noyabr). "Diabetga qarshi noxush yangiliklar Warner-Lambertni pastga tushirdi". The New York Times. Olingan 12 dekabr 2012.
  2. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analog asosida giyohvand moddalarni kashf etish. John Wiley & Sons. p. 450. ISBN  9783527607495.
  3. ^ Aljada A, Garg R, Ghanim H va boshq. (2001). "2-toifa diabetli semiz bemorlarda troglitazonning yadro omil-kappaB bostiruvchi va inhibitor-kappaB stimulyator ta'sirlari: yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatadimi?". J. klinikasi. Endokrinol. Metab. 86 (7): 3250–6. doi:10.1210 / jc.86.7.3250. PMID  11443197.
  4. ^ Iste'fodagi giyohvand moddalar: muvaffaqiyatsiz to'siqlar, qotillikni buzish, o'limga olib keladigan nazorat, simli.com
  5. ^ Cohen, J. S. (2006). "Troglitazon xavfi AQShda tasdiqlangunga qadar aniq". Diabetologiya. 49 (6): 1454–5. doi:10.1007 / s00125-006-0245-0. PMID  16601971.
  6. ^ Genri RR (1996 yil sentyabr). "Troglitazonning insulin sezgirligiga ta'siri". Qandli diabet. Med. 13 (9 ta qo'shimcha 6): S148-50. doi:10.1002 / dme.1996.13.s6.148. PMID  8894499.
  7. ^ Kin H (1994 yil noyabr). "Insulinga qarshilik va qandli diabetning oldini olish". N. Engl. J. Med. 331 (18): 1226–7. doi:10.1056 / NEJM199411033311812. PMID  7935664.
  8. ^ a b v Willman, David (20 dekabr 2000). "YANGI FDA: Rezulinni tezkor tasdiqlash va sekin olib chiqish". Los-Anjeles Tayms. Olingan 12 dekabr 2012.
  9. ^ a b v Willman, David (4 iyun 2000). "Qotil giyohvandlik vositasi Rezulinning ko'tarilishi va qulashi". Los-Anjeles Tayms. Olingan 12 dekabr 2012.
  10. ^ "Hisobot: FDA tibbiyot xodimini ishdan bo'shatdi".
  11. ^ Avorn, J (2005). Kuchli dorilar. Nyu-York: Amp kitoblar.
  12. ^ Gotzhe, Piter (2013). O'limga olib keladigan dorilar va uyushgan jinoyatchilik: farmatsevtika sog'liqni saqlashni qanchalik buzgan. London [u.a.]: Radcliffe Publ. p. 185. ISBN  9781846198847.
  13. ^ Leary, Uorren (1997 yil 31 yanvar). "Diabetga qarshi dori-darmonlarning yangi klassi tasdiqlandi". The New York Times. Olingan 12 dekabr 2012.
  14. ^ Sinkler, Nil (1997 yil 31-iyul). "Glaxo Wellcome Romozinning roziligini oldi". ICIS yangiliklari. Olingan 12 dekabr 2012.
  15. ^ "www.accessdata.fda.gov" (PDF).
  16. ^ British Broadcasting Corporation (1997 yil 1-dekabr). "Diabetga qarshi dori sotuvdan olib tashlandi". BBC. Olingan 12 dekabr 2012.
  17. ^ a b Fisher, Lourens (1998 yil 17-yanvar). "Dori ishlab chiqaruvchilar yangi terapiya ostonasida; biotexnologiya dozasi bilan diabetni davolashda katta o'zgarish kutmoqda". The New York Times. Olingan 12 dekabr 2012.
  18. ^ Qandli diabetning oldini olish bo'yicha tadqiqot guruhi (1999 yil aprel). "2-toifa diabetning oldini olish bo'yicha klinik sinovni o'tkazish uslubi va uslublari". Qandli diabetga yordam. 22 (4): 623–634. doi:10.2337 / diacare.22.4.623. PMC  1351026. PMID  10189543.
  19. ^ Qandli diabetning oldini olish bo'yicha dastur tadqiqot guruhi (2002 yil 7 fevral). "Hayot tarzi aralashuvi yoki Metformin bilan 2-toifa diabet kasalligini kamaytirish". Nyu-England tibbiyot jurnali. 346 (6): 393–403. doi:10.1056 / NEJMoa012512. PMC  1370926. PMID  11832527.
  20. ^ Geyl, Edvin (2006 yil yanvar). "Troglitazon: hech kim o'rganmagan darsmi?". Diabetologiya. 49 (1): 1–6. doi:10.1007 / s00125-005-0074-6. PMID  16362281.
  21. ^ a b Willman, David (16 avgust 2000). "FDA tomonidan tasdiqlangan rezulinni olib qo'yishni kechiktirish". Los-Anjeles Tayms. Olingan 12 dekabr 2012.
  22. ^ Willman, David (10 mart 2000). "Rezulinni olib tashlashning kechikishi sababli qo'rquv kuchaymoqda". Los-Anjeles Tayms. Olingan 12 dekabr 2012.
  23. ^ AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi. "Inson tibbiy mahsulotlariga oid 2000 ta ogohlantirish". AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi. Olingan 12 dekabr 2012.
  24. ^ Willman, David (17.03.2000). "Rezulinga qarshi bo'lgan shifokorni ishdan bo'shatish bilan FDA tahdid qilmoqda". Los Anjeles Tayms.
  25. ^ Pfizer. "Pfizer yillik hisoboti 2001" (PDF). Pfizer. Olingan 12 dekabr 2012.
  26. ^ a b Kassaxun, Kelem; Pearson, Pol G.; Tang, Vey; Makintosh, Yan; Leung, Kvan; Elmore, Charlz; Din, Denis; Vang, Regina; Doss, Jorj (2001-01-01). "Troglitazonni Vitro va Vivo jonli reaktiv vositalarga metabolizmi bo'yicha tadqiqotlar. Kinon metid hosil bo'lishi va Tiazolidinedion halqa sintezini o'z ichiga olgan yangi biotransformatsiya yo'llari". Toksikologiyada kimyoviy tadqiqotlar. 14 (1): 62–70. doi:10.1021 / tx000180q. ISSN  0893-228X. PMID  11170509.
  27. ^ Fank, Kristof; Ponelle, Kristiane; Scheermann, Gerd; Pantze, Maykl (2001-03-01). "Troglitazonning xolestatik potentsiali, Troglitazonni keltirib chiqaradigan gepatotoksiklikka yordam beradigan mumkin bo'lgan omil: Vivo jonli va kalamushdagi kanalikulyar safro tuzi eksport qiluvchi nasos (Bsep) da in vitro o'zaro ta'sir". Molekulyar farmakologiya. 59 (3): 627–635. doi:10.1124 / mol.59.3.627. ISSN  1521-0111. PMID  11179459.
  28. ^ a b Diksit, Vaibxav A.; Bharatam, Prasad V. (2011-07-18). "Troglitazon (TGZ) dan toksik metabolit hosil bo'lishi: DFT tadqiqotidan yangi tushunchalar". Toksikologiyada kimyoviy tadqiqotlar. 24 (7): 1113–1122. doi:10.1021 / tx200110 soat. ISSN  0893-228X. PMID  21657230.
  29. ^ Masubuchi, Yasuxiro (2006-10-01). "Troglitazonning gepatotoksikligini aniqlaydigan metabolik va metabolik bo'lmagan omillar: sharh". Dori almashinuvi va farmakokinetikasi. 21 (5): 347–356. doi:10.2133 / dmpk.21.347. ISSN  1347-4367. PMID  17072088.
  30. ^ Salamone, Stefan; Kolin, Kristel; Grillier-Vuissoz, Izabel; Kuntz, Sandra; Mazerburg, Sabin; Flament, Stefan; Martin, Xelen; Richert, Lysiane; Shapler, Iv (2012-05-01). "Yangi troglitazon hosilalarini sintezi: Ko'krak bezi saraton hujayralari qatoridagi anti-proliferativ faollik va dastlabki toksikologik tadqiqotlar". Evropa tibbiy kimyo jurnali. 51: 206–215. doi:10.1016 / j.ejmech.2012.02.044. PMID  22409968.
  31. ^ Feli, Jef (2009 yil 31 mart). "Pfizer 205 million dollarlik rezulin holatini zaxira qilish uchun tugatdi". Bloomberg. Olingan 6 aprel 2014.

Tashqi havolalar